1. Princípios da Oncologia

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Vivian Guedes – Oncologia
PRINCÍPIOS DA ONCOLOGIA
OBS.: nada muito importante nessa aula, mais exposição da oncologia....
· CONCEITOS
· Oncologia - origem grega: “oykos"= volume, tumor 
· Neoplasia: crescimento novo
· Oncogênese: processo multifatorial 
· Perda do controle sobre crescimento celular/mecanismos de regulação (apoptose)
· HISTÓRICO DA ONCOLOGIA – pouco importante
· 2200 aC . Natureza maligna de certos tumores (Papiro Kahun) – provável descrição de tumores ósseos.
· 400 ac. Hipócrates sustenta o termo “câncer”.
· 1757. Le Dran: “conceito de tumores”
· HISTÓRICO CIRÚRGICO
· 1844 . Colectomia
· 1879. Laringectomia
· 1880. Amputação retal
· 1887. Gastrectomia
· 1933. Pneumectomia
· RADIOTERAPIA – pouco importante
· 1885: Roegten raios-X
· 1896: Utilização em neoplasia de estômago
· 1900: Radioterapia de baixa voltagem
· 1950:Disponibilidade de aparelhos baseados em Cobalto
· Anos 1970: Aceleradores lineares disponibilizados 
· Anos 1990: Radioterapia conformacionada = “o direcionamento”
· 2010: Radiocirurgia (SRS), terapias locais: SNC, próstata, pulmão
· QUIMIOTERAPIA – pouco importante
· 1865. Conceito (?)
· 1910. Paul Ehrinch
· 1939. Colchicina 
· 1940. Actinomicina e derivados
· 1943. Linfopenia induzida por corticoesteróides: por que, como?
· 1945-1947. Mostarda Nitrogenada (acidente com exposição de recrutas americanos - Baía de Nápoles, Itália) neutropenia severa
· 1950. Relação definitiva: “cigarro e câncer”
· QUIMIOTERAPIA COMO TRATAMENTO ONCOLÓGICO – pouco importante
· 1957. Pirimidina (5-fluoracil)
· 1965. Cisplatina
· 1971. Relação entre células tumorais angiogênese
· 1972. Tomografia computadorizada começa a ser disponibilizada, estadiamento mais preciso
· 1980. EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) - documentação
· 1985. Estadiamento TNM = uniformização para abordagem
· GENÉTICO X HEREDITÁRIO
· Todo cancer é genético!! ocorre alteração das funções celulares
· Neoplasias esporádicas
· 70-80% dos casos
· Idade avançada (história natural)
· A influência dos fatores ambientais e endógenos
· Neoplasias hereditárias ***
· Li Fraumeli, Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), S. Cowden, Síndrome de Lynch…
· CONCEITOS
· Proto-oncogenes
· Codificam proteínas que promovem crescimento celular
· Genes supressores tumorais
· Inibem crescimento celular
· p53 (controle G1): mutação presente 50% tumores; pRb; p21
· Alterações genéticas
· História natural**
Começa com uma célula alterada hiperplasia mais ou menos homogenia displasia (alteração citoarquitetura da célula) carcinoma in situ (não ultrapassa a MB) desenvolvimento de câncer invasivo (heterogêneo, indiferenciação, células em diferentes momentos de desenvolvimento, neovascularização – possibilidade de disseminação hematogênica)
· Evolução da doença **
- detecção precoce: screening, rastreamento diagnóstico tratamento
- SEMPRE buscar sobrevida 
- Cuidados paliativos: melhora da qualidade de vida do paciente, sobrevida mais confortável
· FATORES DE RISCO **
· Biológicos: HIV(aumentado p linfomas não hodgkin), Hepatite B, Hepatite C, HPV, H. pylori
· Físicos: radiação ionizante (UVA e UVB – ca de pele), raios UV (3 milhões novos casos mundiais – exposição solar)
· Químicos: derivados do tabaco, Arsênico,Cromo, etc...
· Ambientais: fumo*** , nutrição, álcool, radiação , poluição, ocupação, medicações.
Mortes por câncer: EUA/2015 – 589.430 mortes X 171.000 relacionadas!!!!
· CARCINOGÊNESE **
· ANGIOGÊNESE NO DESENVOLVIMENTO TUMORAL **
- significa Ca num estádio mais avançado 
· EPIDEMIOLOGIA DO CÂNCER – o importante ta em negrito 
· Grupo das doenças com morbidade e mortalidade elevadas relacionados com o crescimento e envelhecimento populacional
· EUA/2015 – 78% dos cânceres > 55 anos
· Projeto GLOBOCAN/2012 (IARC – International Agency for Research on Cancer, OMS)
· EUA (2017): 38,4% de todos homens ou mulheres desenvolverão câncer ao longo da vida.
· EUA (2017): 38,4% de todos homens ou mulheres desenvolverão câncer ao longo da vida.
· Problema crescente de Saúde Pública = 12-20% das mortes no mundo.
· 2012. 14 milhões novos casos 8,2 milhões mortes
· 2016. EUA – 15,5 milhões sobreviventes
· 2026. EUA – 20,3 milhões sobreviventes
· 2030. 21,4 milhões novos casos 13,3 milhões mortes
· Custos EUA (2017-2020): US$ 150-500 bilhões Dólares/ ano;
· 60% - países em desenvolvimento
Masculino: pulmão, gástrico, fígado
Feminino: Mama, colo uterino, ulmão 
· Incidência global: ****
· (M) Próstata, pulmão, colorretal
· (F) Mama, colorretal, pulmão
- ca de pâncreas: alta letalidade, apesar de não ser tão frequente
· DIAGNÓSTICO
· Anamnese
· Sintomas, duração, história familiar, fatores risco…
· Exame físico
· Palpação de linfonodos, atenção aos sinais
· Exames complementares
· Estadiamento adequado e detecção de recidivas/ progressão
· Marcadores tumorais – há papel definitivo ???
· CEA, CA 19-9, CA-125, CA-15.3, PSA
· O diagnóstico definitivo é histopatológico! ****
· Anátomo-patológico (necessidade de maior representavidade);
· Imuno-histoquímica;
· Análise genética – molecular (necessidade de material mais expressivo): Oncologia Personalizada – NGS;
· Exames de imagem = essenciais e fundamentais
· Localização e extensão doença impacto na estratégia adotada decisões de tratamento;
· Radiografias, tomografias computadorizadas, ressonâncias nucleares magnéticas, cintilografias ósseas, PET-CT, PET-específicos (novos “trackers”/ marcadores), octreotide-scan, PET-PSMA, PET-Galio DOTA;
· PET-CT
· Neoplasia de pulmão (adenocarcinoma) localizado potencial curativo;
· Neoplasia de vesícula biliar:
· Doença da sétima década;
· Comportamento biológico (bastante) agressivo;
· Armas de tratamento restritas;
· Expectativa de vida < 12 meses;
· ESTADIAMENTO
· Planejamento terapêutico e prognóstico uniformização de estratégia!
· Clínico e Patológico;
· TNM**, Ann Harbor, FIGO;
T umor
N ódulo linfático
M etástase
· TRATAMENTO
· Abordagem terapêutica baseia-se no planejamento oncológico
· Tipo histológico e características bioquímicas e moleculares
· Estadiamento adequado da doença
· Fatores paciente ( idade, comorbidades, reserva fisiológica)
· Objetivos:
· Cura;
· Prolongar sobrevida;
· Melhora da qualidade de vida paliativo;
· 75% SG 5 anos: mama, testículo, melanoma
· <15% SG 5 anos: pâncreas, fígado, estômago, pulmão
· ÍNDICES DE DESEMPENHO – pouco importante
· ECOG
0 Assintomático, sem restrição (KPS 90-100 %) 
1 Sintomas leves (KPS 70-80%) 	
2 Capaz de realizar os auto-cuidados, mas incapaz de realizar qualquer atividade de trabalho; passa em pé 	aproximadamente 50% das horas acordado (KPS 50-60%). 
3 Confinado ao leito ou cadeira > 50% das horas acordado (KPS 30-40%).	
4 Confinado ao leito ou à cadeira (KPS < 30%). 	
· CIRURGIA
· Primeiro tratamento (1809-Mc Dowell);
· Etapas: Diagnóstico (peritoneal, estadiamento - ovário e tratamento;
· Papel na prevenção e reabilitação dos pacientes (multidisciplinar);
· Progressão das técnica, abordagem (e cura) de metástases: resultados obtidos (morbi-mortalidade) são diretamente proporcionais à expertise e experiência dos Serviços;
· mama, pulmão, gástrica, pâncreas 
· RADIOTERAPIA
· Radiação: pacotes de energia em forma de fótons (RX, UV) ou partículas (prótons, nêutrons, elétrons);
· Efeitos diretos: dano DNA; - controlar replicação 
· Efeitos indiretos: produção local de radicais livres;
· Tratamento local: redução de abordagens cirúrgicas, complementação de abordagens cirúrgicas, paliação de sintomas;
· QUIMIOTERAPIA
· Indução da apoptose
· Lesão DNA
· Inibição da proliferação celular
· Inibição da síntese proteica
· Comprometimento divisão celular
· Alteração da sinalização celular
Ciclo Celular
· Mitose (M): divisão celular
· G1: primeiro intervalo pós-mitótico ou, pré-síntese celular
· S: síntese celular
· G2: segundo intervalo (pré-mitótico ou pós-síntese celular) – com síntese de RNA e outras proteínas, no preparo para a fase M
· “Check-Points”- pontos de fronteira – armas de medicações/tto 
· IMUNOTERAPIA
· Novarealidade (2011 além);
· Os tumores têm maior ou menor imunogenicidade; melanoma, alguns tipos de ca de pulmão
· Medicações: 
· Ipililumabe (melanoma) anti-CTL4
· Nivolumabe (pulmão, melanoma) anti-PD1
· Pembrolizumabe anti-PD1
· Atezolizumabe anti-PDL1
· Durvalumabe
· Perspectivas concretas (realidade): melanoma, pulmão (adenocarcinoma e escamoso), bexiga;
· Baixo potencial imunogênico: colorretal (colon, pancreas, gástrico);
· Existem nichos de tratamento: S. de Lynch (instabilidade de microssatélite); - pode utilizar, pacientes jovens, tratamento de manutenção;
· Necessidade de aprendermos a: avaliar toxicidade (nem tão simples e mais tardia: endocrinológicas, hipofisite, hepatica e pulmonar);
· Necessidade de aprendermos a: avaliar as resposta de maneira diferente (novos critérios radiológicos: imunoRECIST;
· Toxicidade = impossibilidade financeira (conta impagável);
· TRATAMENTO – quimioterapia, imunoterapia **
· Tratamento Primário (indução)
· Doença avançada ou sem outras opções de tratamento;
· Curativa: linfoma não-Hodgkin, coriocarcinoma, neoplasia de testículo e células germinativas (extra-gonadal);
· Tratamento Neoadjuvante
· Prévia ao tratamento primário (doença localizada ou mesmo, prévia à abordagem em metástases)
· Nos últimos anos: adicionadas à quimioterapia – imunoterapia e tratamentos biológicos: busca de respostas patológicas maiores, com alvo nas respostas patológicas completas (pCR)
· Testa efeitos in vivo e visa a preservação de órgãos e funções.
· Mama: preservação da mama, com melhor resultado estético
· Reto: reto distal não é sinônimo de amputação = preservação esfincteriana.
· Osteossarcoma: doença de muito jovens = membros
· Metástases hepáticas em cancer colorretal = inclusive, com potencial curativo
· Adjuvante
· Posterior à cirurgia – com fins curativos
· Busca erradicação de micrometástases.
· Reduz recorrência e visa o aumento da sobrevida.
· Exemplos: mama, cólon, pulmão, gástrico, vias biliares, SNC
· Tratamento combinado (QT + RDT)
· Radiossensibilização alvo – potenciação do efeito da radioterapia
· Droga clássica: cisplatina em CEC 
· Exemplos
· Colo uterino
· Neoplasias de cabeça e pescoço
· Pulmão localmente avançado (estadio III)
· TERAPIA BIOLÓGICA
· Imunoterapias “antigas “(IL2, INF)
· BCG (cancer de bexiga localizado)
· Anticorpos monoclonais (rituximabe, trastuzumabe)
· Inibidores de tirosina-quinase 
· (sorafenibe, sunitinibe, imatinibe)
· Inibidores: anti-CTL4, anti-PD1, anti-PDL1).
· Drogas alvo:
· Maior resposta
· Menor toxicidade
· CRITÉRIOS DA RESPOSTA (OMS)
· Resposta completa: clínica/patológica (pR) – esperar a cura 
· Resposta parcial (RP): redução de 50% do tumor 
· Doença estável: redução < 50% ou crescimento < 25% maior estabilidade da doença é muito bom, redução da progressão e melhor sobrevida
· Progressão de doença: crescimento > 25%
· TOXICIDADE AO TRATAMENTO