Câncer Colorretal

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Stephanie Pereira Leal
Módulo 204
Tutorial IV
CÂNCER COLORRETAL
Epidemiologia:
2º câncer mais comum em mulheres
3º câncer mais comum em homens
3º mais comum entre homens e mulheres
Mais da metade dos casos ocorrem nas regiões mais desenvolvidas do mundo
A incidência varia geograficamente, com a mais alta incidência na Austrália e Nova Zelândia, enquanto que a África Ocidental tem a menor incidência
4ª causa mais comum de morte relacionada ao câncer no mundo, atrás apenas do câncer de pulmão, fígado e estômago
No mundo, a mortalidade devido ao câncer colorretal aumentou em 57% entre 1990 e 2013. 
Desde os anos 80, em vários países da Europa, América do Norte e Ásia, mortalidade tem tendido a diminuir. Esta diminuição pode ser atribuída à introdução da colonoscopia, que tem melhorado a detecção e tratamento de lesões precoces.
No Brasil, o câncer de cólon e reto é a quarta neoplasia mais incidente, sendo a quinta maior causa de morte entre os homens e a quarta entre mulheres.
Fonte:
Experiência Histórica de Câncer Colorretal de Centro de Referência em Oncologia, 2016. ZANATTA, et al. 
Colorectal Cancer, Nature Reviews - Disease Primers, 2015.  Kuipers, et al.
Fatores de Risco:
Fatores genéticos e ambientais desempenham um importante papel parte na etiologia do câncer colorretal
A maioria dos cânceres colorretais é esporádica; aproximadamente 3/4 dos pacientes têm um histórico familiar negativo
Colite crônica devido à doença inflamatória intestinal
O risco aumenta com o fumo, ingestão de álcool e aumento do peso corporal
Com cada aumento unitário do índice de massa corporal, o risco de câncer colorretal aumenta em 2 a 3% 20. Em estreita conjunção, pacientes com diabetes mellitus tipo 2 também têm aumento do risco de câncer colorretal
Ingestão de carne vermelha e carne processada aumenta o risco de câncer colorretal em cerca de 1,16 vezes por 100 g de aumento de consumo diário
Por contraste, o consumo de leite, cereais integrais, frutas e legumes, bem como uma ingestão de cálcio, fibra, multivitaminas e vitamina D, diminuem o risco de câncer colorretal
Um subgrupo específico da população de pacientes é formado por pessoas afetadas por uma síndrome do câncer colorretal hereditário, respondendo por 5-10% de todos pacientes
A síndrome mais comum nesta categoria é a síndrome de Lynch
Esta síndrome é causada por uma mutação em um dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ou EPCAM
Incompatibilidade na reparação durante a replicação dá origem à acumulação mutações no DNA, que ocorrem, em particular, em fragmentos de DNA microssatélites com sequencias repetidas de nucleotídeo 
Esta instabilidade de microssatélite (MSI) pode ser identificado pelo teste de PCR, que compara DNA normal e tumoral do mesmo paciente
A segunda mais comum síndrome do câncer colorretal hereditário é polipose adenomatosa familiar.
Esta síndrome é causada por mutações nos genes adenomatosos da polipose coli (APC), que controla a atividade da via de sinalização WNT4
Na maioria dos pacientes com polipose adenomatosa familiar desenvolvem-se muitos adenomas colorretais e subsequente câncer em uma idade jovem
Fisiopatogenia:
Os fatores ambientais e genéticos que causam o câncer colorretal fazem isso promovendo a aquisição de comportamentos marcantes do câncer no epitélio do cólon
Evitar a destruição imune: imunossupressão no microambiente tumoral por indução de citocinas locais
Evitando os supressores do crescimento: mutação e regulação negativa da inibição dos fatores crescimento e seus receptores
Instabilidade e mutação do genoma: inativação dos mecanismos de reparo do DNA
Habilitação da imortalidade replicativa: inibição de mecanismos que induzem a senescência e indução da atividade da telomerase
Desregulamentação energética celular: glicólise aeróbica (fenômeno de Warburg) e glutaminólise
Inflamação promotora de tumores: indução de promotores de crescimento e fatores promotores da angiogênese por proteínas secretadas por células inflamatórias locais
Indução da angiogênese: indução da formação de novos vasos sanguíneos
Resistindo à morte celular: escape de mediadores autônomos e parácrinos da apoptose e outras formas de morte celular (necrose ou necroptose)
Ativação de invasão e metástase: remodelação da matriz extracelular para promover motilidade celular e indução de transição epitelial-mesenquimal
A perda de estabilidade genômica e epigenômica acelera a acúmulo de mutações e alterações epigenéticas em oncogenes e genes supressores de tumores, que conduzem a transformação maligna de células do cólon através rodadas de expansão clonal que selecionam células com o comportamento mais agressivo e maligno
Um paradigma predominante é que a célula de origem da maioria dos cânceres colorretais são células de células-tronco que residem na base das criptas de cólon
Mutações em oncogenes e genes supressores de tumor nessas células levam à formação de células-tronco cancerígenas, que são essenciais para a iniciação e manutenção de um tumor.
No cólon, a evolução das células epiteliais normais para o adenocarcinoma em geral segue uma previsível progressão de epigenética histológica e de alterações genéticas
No colorretal "clássico" modelo de formação de câncer, a grande maioria dos cânceres surgem de um pólipo começando com uma cripta aberrante,
Que então evolui para um adenoma precoce (<1cm de tamanho, com histologia tubular ou tubulovilosa). 
O adenoma depois progride para um adenoma avançado (> 1cm de tamanho, e / ou com histologia vilosa) 
Antes de finalmente se tornar um câncer colorretal. 
Este processo é impulsionado pela acumulação de mutações e alterações epigenéticas e leva de 10 a 15 anos para ocorrer, mas pode progredir mais rapidamente em determinadas configurações (por exemplo, em pacientes com Síndrome de Lynch)
Embora a histologia de adenomas tubulares convencionais seja bastante homogênea, a biologia molecular desses pólipos é heterogênea, o que pode explicar por que alguns adenomas progridem câncer colorretal (aproximadamente 10% dos pólipos) e alguns não
Alguns tipos de câncer colorretal demonstraram evoluir a partir de um subconjunto de pólipos denominados pólipos serrilhados sesseis, que representam aproximadamente 5-10% de todos os pólipos. Estes pólipos serrilhados surgem por moléculas e eventos histológicos que são distintos do adenoma tubular e são classificados em três categorias: pólipos hiperplásticos, adenomas serrilhados sésseis e adenomas tradicionais serrilhados. 
O pólipo séssil serrilhado possuem o potencial de se transformar em câncer colorretal através da seguinte sequência: 
Pólipo hiperplásico Pólipo serrilhado séssil Adenocarcinoma
Além disso, pólipos serrilhados que surgem à direita (que inclui o ceco, o cólon ascendente e cólon transverso) geralmente mostram MSI e uma forma de instabilidade epigenética caracterizada por aberrante excessiva Metilação do DNA da ilha CpG, denominada CpG fenótipo metilador de ilhas (CIMP). 
Por contraste, pólipos que surgem no cólon esquerdo (que inclui o cólon descendente, cólon sigmóide e reto) são tipicamente microsatélico estável, mas freqüentemente carrega mutações no KRAS, e um subconjunto desses pólipos uma forma atenuada do CIMP
Ambos os modelos suportam a noção que o microambiente tumoral (a microbiota intestinal e o estado inflamatório do tecido adjacente) modula a maneira como essas mutações afetam o câncer, formação e progressão da doença. Assim, nossa compreensão atual da patogênese do câncer colorretal é que a doença resulta do acúmulo de mutações em genes que, então, conduzem a formação do tumor no contexto de fatores promotores de tumor derivados do tecido adjacente
Manifestações clinicas:
A doença pode estar associada com uma variedade de sintomas, incluindo sangue nas fezes, mudança nos hábitos intestinais e dor abdominal.
Fadiga, sintomas relacionados à anemia, como aparência pálida e falta de ar, e perda de peso.
O valor preditivo desses sintomaspara a presença de câncer colorretal em um paciente idoso é limitado, mas justificam uma avaliação clínica adicional.
Com a introdução generalizada triagem para câncer colorretal, muitos indivíduos são diagnosticados no estágio pré-clínico. 
Em pacientes sintomáticos, a colonoscopia é o método preferido de investigação, mas outros métodos endoscópicos são também disponíveis ou em desenvolvimento 
Para a triagem, uma variedade de outros métodos pode ser usada para avaliação primária, seguida de colonoscopia em caso de um teste positivo.
Exames:
Colonoscopia
Padrão-ouro para o diagnóstico de câncer colorretal
Tem um alto diagnóstico precisão e pode avaliar a localização do tumor
A técnica pode permitir simultânea amostragem por biópsia e, portanto, confirmação histológica do diagnóstico e do material para perfis moleculares
Única técnica de triagem que fornece um efeito diagnóstico e terapêutico
Endoscopia por cápsula 
A endoscopia por cápsula usa um dispositivo de cápsula que é engolido pelo screenee e permite exame de quase todo o trato gastrointestinal sem o uso de endoscopia convencional
Indicações para cápsula endoscópica são neste momento limitadas a pacientes que recusam a colonoscopia convencional e para aqueles em quem uma colonoscopia completa é não é possível por razões anatómicas
A presença de estenose é uma contraindicação para a endoscopia da cápsula pode levar à retenção da cápsula.
Colonografia por TC
A colonografia por TC requer preparação intestinal completa (isto é, a depuração do intestino), a insuflação de ar e mudança de posição dos pacientes durante o exame
Pode ser usado como parte do procedimento de estadiamento em um caso confirmado de câncer colorretal.
Entretanto, a colonografia por TC tem baixa sensibilidade para lesões pequenas (6-9mm) e planas
Biomarcadores de câncer colorretal
Detecção Molecular de câncer colorretal que oferece um teste não invasivo, altamente atraente para pacientes clínicos, além de amostras de múltiplos pacientes poderem ser analisadas ​​em lote
Tratamento:
Entre os doentes submetidos a ressecção curativa do tumor e quimioterapia adjuvante se necessária, a sobrevida após 5 anos é de 65%
A média de sobrevida dos pacientes com câncer colorretal avançado é menor que 5% após 5 anos
Para o câncer de reto a quimioterapia é associada à radioterapia
Avaliação da Qualidade de Vida e Toxicidades em Pacientes com Câncer Colorretal Tratados com Quimioterapia Adjuvante Baseada em Fluoropirimidinas, 2006. Roque, et al.