POLIMORFISMOS

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POLIMORFISMOS
Os genes são constituídos basicamente de DNA, que é uma molécula enorme, composta de sequências complexas de nucleotídeos. Variações nessas sequências que ocorrem na população geral de forma estável, sendo encontradas com frequência de 1% ou superior, são denominados polimorfismos genéticos. As formas mais comuns de polimorfismos genéticos são deleções, mutações, substituições de base única (em inglês: Single Nucleotide Polymorphisms, ou SNP), ou variações no número de sequências repetidas (VNTR), micro e minissatélites O genoma humano possui cerca de 30.000 genes, com um total de 3,12 bilhões de nucleotídeos, os quais apresentam mais de dois milhões de polimorfismos ocorrendo com frequência de 1 a cada 1.250 pares de base
Podem atuar como marcadores genéticos (biologia forense); 
São responsáveis pela diversidade humana e por traços específicos de uma etnia; 
A coexistência de alelos múltiplos em um lócus é chamada Polimorfismo Genético; 
SNPs: Polimorfismos por substituição de um nucleotídeo (uma base) – maior densidade.
SNPs: 1. Constituem 90% das variações genômicas humanas e aparecem, em média, uma vez a cada 1300 bases;2. 2/3 dos SNPs correspondem a substituição de uma Citosina por uma Timina; 3. SNPs: mudanças morfológicas e respostas a vírus, bactérias, etc.
FARMACOGENÊTICA
As respostas às drogas são influenciadas por múltiplos fatores, incluindo-se estado de saúde, influências ambientais e características genéticas. A farmacogenética é uma área da farmacologia clínica que estuda como diferenças genéticas entre indivíduos podem afetar as respostas às drogas. Neste sentido, polimorfismos genéticos em enzimas metabolizadoras, transportadores ou receptores contribuem para as variações nas respostas a medicamentos.
A Farmacogenética/Farmacogenômica estuda as influências genéticas sobre as respostas a medicamentos, estando a Farmacogenética focada em efeitos de genes isolados.
Buscam identificar genes que: (A) predisponham às doenças; (B) modulem respostas aos medicamentos; (C) afetem a farmacocinética e farmacodinâmica de medicamentos; e (D) estejam associados a reações adversas à medicamentos.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM O METABOLISMO DE MEDICAMENTOS
Polimorfismos nos genes de enzimas que participam do metabolismo podem afetar as reações de catalise enzimática e de reações de Fase I (oxidação, redução e hidrólise) (Introdução de pequenos grupos polares) e as reações de Fase II (reações de conjugação, acetilação, glucoronidação, sulfatação e metilação) (transporte).
O perfil metabólico de cada indivíduo pode ser alterado por tais polimorfismos, assim caracterizando os seguintes fenótipos: metabolizadores lentos, intermediários e rápidos
O tratamento com varfarina pode ser afeta do por um polimorfismo presente no citocromo P450 isoforma CYP2C9
Estudos têm demonstrado que polimorfismos na CYP2C9 (alelos *2 e *3) têm sido relacionados a maior susceptibilidade a complicações hemorrágicas com o tratamento com varfarina e ambos os alelos levam a uma redução na atividade enzimática.
Entretanto, há forte evidência de que a genotipagem para polimorfismos da CYP2C9 antes do início da terapia com varfarina auxilia o ajuste de dose para pacientes com os alelos variantes, reduzindo assim as complicações se veras associadas a esta droga.
Polimorfismos genéticos podem alterar a resposta ao tratamento com inibidores da bomba de prótons
A terapia com inibidores da bomba de prótons
é utilizada para tratamento úlceras pépticas, refluxo gastresofágico e em combinação com antibióticos para erradicar Helicobacter pylori.
O metabolismo hepático dos inibidores da bomba de prótons é catalisado pelo citocromo
P450 isoforma CYP2C19 e, em menor proporção, pela CYP3A4. Têm sido descritos na literatura, oito alelos que reduzem a função da CYP2C19, e que resultam em três diferentes fenótipos: metabolizadores
lentos, metabolizadores extensivos heterozigóticos e metabolizadores extensivos.
para da CYP2C19 poderia auxiliar no tratamento com inibidores da bomba de prótons, principal mente
em indivíduos com o fenótipo de metabolizadores extensivo, cuja dose deveria ser aumentada de duas a quatro vezes. Contudo, mais estudos clínicos são necessários para que a terapia individualizada através da genotipagem seja de fato utilizada.
Terapia antidepressiva pode ser modulada por polimorfismos no citocromo P450 isoforma CYP2D6
De 51 alelos polimórficos, cujas consequências resultam em atividade catalítica abolida, reduzida, normal, aumentada ou qualitativamente alterada. Indivíduos
com múltiplas cópias ativas do gene metabolizam mais rapidamente os substratos desta enzima, enquanto que indivíduos com falta de alelos funcionais têm uma redução na taxa de metabolização e maiores chances de efeitos adversos16. A CYP2D6 metaboliza a maioria dos antidepressivos tricíclicos e tem sido mostrado que a resposta a esses medicamentos depende genotipicamente e fenotipicamente da CYP2D6 22.
Assim, a genotipagem da CYP2D6 em pacientes descendentes de europeus, antes do início do tratamento com antidepressivos, poderia identificar indivíduos metabolizadores ultra-rápidos e não responsivos, levando à modificações da terapia desses indivíduos.
Importância de polimorfismos genéticos no gene da TPMT (Tiopurina metiltransferase)
nos tratamentos farmacológicos 
A tiopurina metiltransferase (TPMT) é uma
enzima que apresenta importante papel no tratamento quimioterápico de leucemias, doenças reumáticas, transplante de órgãos e doenças inflamatórias da bexiga. A TPMT catalisa a S-metilação (inativação) de uma classe de medicamentos chamada tiopurinas onde os principais representantes são a mercaptopurina, azatiprina e a tioguanina. A TPMT é a via predominante da inativação de tiopurinas em tecidos hematopoiéticos. Pacientes com alterações genéticas que levam
a deficiência da TPMT acumulam níveis excessivos do nucleotídeo tioguanina após receberem doses padrões de tiopurinas. Como resultado, os pacientes têm suas concentrações plasmáticas de tiopurinas aumentadas a níveis tóxicos, pois a forma inativa de TMPT não é capaz de metabolizar o medicamento.
Atualmente, dispõe-se de um teste genético para verificar se os pacientes apresentam esta deficiência, e assim a atividade da TMPT é monitorada para determinar as dosagens adequadas de tiopurinas.
POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE
AFETAM TRANSPORTADORES DE MEDICAMENTOS
Os transportadores se localizam principalmente nas células intestinais, nas células hepáticas e no epitélio renal, sendo biodisponibilidade e eliminação de vários medicamentos. Polimorfismos genéticos podem alterar a expressão ou a conformação desses transportadores afetando a afinidade do mesmo pelo substrato, o que pode resultar em alterações na absorção e eliminação de medicamentos. Responsáveis pela absorção, 
POLIMORFISMOS GENÉTICOS QUE AFETAM RECEPTORES
Os genes que codificam os receptores também
apresentam polimorfismos que podem alterar a função e a expressão dessas moléculas em relação às respostas medicamentosas.
Polimorfismos em íntrons dos canais de sódio
SCN1 podem alterar o receptor e estão relacionados com diferentes respostas à carbamazepina, um anti convulsivamente usado em pacientes epiléticos.
PERPECTIVAS FUTURAS E CONSIDERAÇÕES FINAIS
Embora a individualização terapêutica permaneça como um desafio para o futuro, a farmacogenética poderá ser uma ferramenta útil no desenvolvimento de novos medicamentos pelas indústrias farmacêuticas.
O processo de aprovação de um medicamento
poderá ser facilitado ao realizar testes com populações caracterizadas geneticamente. Isso traria um maior sucesso no teste de novos medicamentos e reduziria os custos e riscos, reduzindo o tempo gasto para aprovação de um novo medicamento. A farmacogenética poderá trazer muitos benefícios à saúde pública, por exemplo, ao evitar reações
adversas a medicamentos em subgrupos de pacientes geneticamente distintos. Para isto, será necessário traçar o perfil genético de cada paciente com examesque poderão se tornar de rotina. Neste sentido, já existem técnicas rápidas para identificação de variantes nas enzimas CYP 2D6 e CYP 2C19 aprovadas pelo FDA nos Estados Unidos em janeiro de 2005. Validar clinicamente os marcadores genéticos de maior relevância clínica talvez seja o mais importante fator limitante do uso da informação genética ao se tomar decisões terapêuticas.