Hormônios da tireoide e UCP

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Tbl 3- Hormônios da tireoide e UCP
Luana Mascarenhas
Tireotrofos: regulam a função da tireoide secretando o hormônio TSH (tireotrofina) como parte do eixo hipotálamo-hipofise-tireoide.
- O TSH é um dos três hormônios glicoproteicos hipofisário que também incluem FSH e LH.
- O TSH possui duas subunidades: uma subunidade alfa que é comum para o TSH, FSH e LH e uma subunidade beta que é específica. A glicosilação das subunidades aumenta sua estabilidade na circulação e potencializa a afinidade e a especificidade dos hormônios por seus receptores. O TSH se liga ao receptor nas células de folículo da tireoide. Além disso, ele estimula a hipertrofia, hiperplasia e a sobrevida das células epiteliais da tireoide. 
OBS: O iodo é essencial para a síntese dos hormônios tireoidianos, então em regiões com carência de iodo, o TSH aumenta, devido a ausência do feedback negativo por parte da tireoide. Níveis elevados de iodo podem produzir o crescimento da tireoide (o bócio).
- O tireotrofo hipofisário é estimulado pelo hormônio liberador de tireotrofina (TRH), o qual é produzido nos neurônios parvocelulares do hipotálamo. Esse TRH é sintetizado como um pró hormônio. O TRH é liberado principalmente devido o ritmo diurno, além do estresse (inibindo sua secreção). 
- A triiodotironina (t3) e tiroxina (t4) fazem retroalimentação negativa tanto nos tireotrofos hipofisário, quanto nos neurônios produtores de TRH.
Anatomia e histologia da tireoide:
A glândula tireoide é composta pelos lobos direito e esquerdo, que ficam situados anteriormente à traqueia. Os dois lobos são conectados por um istmo. A glândula é drenada por três veias: tireóidea superior, média e inferior, já a arterial fica por conta da artéria tireoide superior e inferior. A inervação é simpática (vasomotora), mas não secretomotora.
A unidade funcional é o folículo tireoidiano. A luz do folículo é preenchida com coloide, que é composto por tireoglobulina. Essa proteína é secretada na luz e iodada pelas células epiteliais da tireoide, servindo de arcabouço para produção dos hormônios tireoidianos. A glândula tireoide possui outro tipo de célula, além das foliculares. Dispersas no interior da glândula estão as células parafoliculares ou células C, que são fonte do hormônio polipeptídico calcitonina. 
Produção dos hormônios tireoidianos:
Os produtos de secreção da glândula tireoide são as iodotironinas, as quais são 90% T4 e 10% T3 (forma ativa do hormônio tireoidiano). Temos ainda a T3 reversa que é inativa.
Uma vez que o produto final da glândula tireoide é o T4, porém a forma ativa é o T3, o eixo tireoide depende intensamente da conversão periférica por meio de desiodases específicas. A maior parte da conversão de T4 em T3 é pela desiodase tipo 1 que ocorre nos tecidos com alto fluxo sanguíneo, como fígado e rins. 
OBS: No hipertireoidismo os níveis de D1 aumentam e contribuem para elevação dos níveis de T3.
OBS1: Importante: O encéfalo mantem níveis intracelulares constantes de T3 por meio da desiodase chamada tipo 2, a qual é expressa nas células da glia. O D2 também está presente nos tireotrofos hipofisário mediando a capacidade de retroalimentação de T4 circulante sobre a secreção do TSH. (No hipotireoidismo o nível de D2 aumenta, o que ajuda manter níveis constantes de T3 no encéfalo).
Também existe uma desiodase inativadora chamada de desiodase tipo 3, a qual converte T4 em T3 reverso inativo. (aumenta no hipertireoidismo, o que ajuda a amortecer a produção excessiva de T4). 
Equilíbrio do Iodeto:
O iodeto é concentrado ativamente na tireoide, glândula salivar, gástrica, lacrimal, mamaria e plexo coroide. De 80 microgramas de iodeto, 75% são secretados como hormônio tireoidiano e o restante como iodeto livre. A grande proporção de iodeto armazenado na forma de hormônio em relação à quantidade metabolizada diariamente protege contra a deficiência de iodeto por cerca de 2 meses.
Visão geral da síntese de hormônios tireoidianos:
Requer dois precursores: o iodeto e tireoglobulina. O iodeto é transportado pelas células da face basal (vascular) para a face apical (luminal folicular) do epitélio da tireoide. Já tireoglobulina é sintetizada e secretada pela membrana apical para a luz folicular. Logo, a síntese envolve um movimento de basal para apical.
A síntese do hormônio tireoidiano envolve a endocitose da tireoglobulina iodada e movimento apical para basal das vesículas endocitóticas que se fundem aos lisossomos. A tireoglobulina é degrada enzimaticamente pelas enzimas lisossomais, resultando na liberação de hormônios da tireoide. Por fim, os hormônios tireoidianos se movem pela membrana basolateral e depois para o sangue. Desse modo, a secreção envolve um movimento de apical para basal.
Síntese de iodotironinas em um arcabouço de tireoglobulina:
O iodeto é transportado ativamente para tireoide contra gradientes eletroquímicos por um simporter de sódio-iodeto (NIS), localizado na membrana basolateral das células epiteliais da tireoide. A força determinante para esse transportador ativo secundário é fornecida pela sódio/potássio atpase na membrana plasmática. A expressão do NIS é inibida pelo iodeto e estimulada por TSH. 
Após entrar na glândula o iodeto move-se rapidamente para a membrana plasmática apical das células epiteliais. Dali, o iodeto é transportado para a luz dos folículos por um transportador iodo/cloreto independente de sódio, chamado de pendrina. 
O iodeto é imediatamente oxidado e incorporado em resíduos de tirosina no interior da tireoglobulina. Uma iodação única fornece uma monoiodotirosina (MIT), uma segunda iodação fornece diiodotirosina (DIT). Após a iodação, duas moléculas de DIT são acopladas para formar T4 e uma de MIT e uma de DIT para formar T3. Toda a sequencia de reações é catalisada pela tireoide peroxidase. 
Secreção de hormônios tireoidianos:
Quando a tireoglobulina é iodada, ela é armazenada na luz do folículo como coloide. A liberação de T4 e T3 no sangue é iniciada por endocitose da forma coloide a partir da luz folicular pelos processos de macro e micropinocitose. As vesículas endocitóticas fundem-se então com lisossomos e a tireoglobulina é degradada. As moléculas de MIT e DIT, que também são liberadas durante a proteólise da tireoglobulina, são rapidamente desiodadas no interior da célula folicular pela enzima iodotirosina desiodase. O iodeto é então reciclado na síntese de T4 e T3 e esses são liberados enzimaticamente pelo lado basal da célula e entram no sangue.
Transporte e metabolismo dos hormônios tireoidianos:
T4 e T3 secretadas circulam no sangue ligado de modo quase completo a proteínas, a principal é a globulina de ligação a tiroxina, além da transtirretina (15%). T3 livre é biologicamente ativa e medeia os efeitos do hormônio tireoidiano sobre tecidos periféricos, além de exercer retroalimentação negativa sobre a hipófise e hipotálamo. 
OBS: TGB: Mantém um grande reservatório circulante de T4, capaz de tamponar qualquer alteração aguda da função da tireoide, além disso, a ligação de T4 e T3 plasmáticas a proteínas previne a perda dessas moléculas na urina e como consequência serve de reservatório de iodeto.
OBS1: Efeito de Wolff-Chaikoff: Quando a ingestão de iodeto está baixa, a taxa de hormônio tireoidiano diminui também. Porém, se a ingestão de iodeto ultrapassar 2mg/dia, a concentração intraglandular de iodeto ative um nível que suprime a atividade de TPO, bloqueando a biossíntese hormonal.
OBS2: Devido a sua capacidade de aprisionar e incorporar o iodo na tireoglobulina (chamada organificação), a atividade da tireoide pode ser avaliada por captação de iodo radioativo. Uma captação elevada indica hipertireoidismo. Uma captação baixa indica hipotireoidismo. 
Regulação da função da tireoide:
O regulador mais importante da função e do crescimento da tireoide é o eixo do hormônio liberador da tireoide-hormônio estimulante da tireoide. O TSH promove ações rápidas, como pinocitose de gotículas de coloide no citoplasma, que representam tireoglobulina no interior de vesículasendocitóticas. Além disso, O TSH estimula a proteólise de tireoglobulina e liberação de T4 e T3 da glândula. O TSH ainda estimula a entrada de glicose na via de shunt da hexose monofosfato, que gera NADPH necessário para a reação da peroxidase. 
Já os efeitos intermediários de TSH envolve a síntese e a expressão de proteínas de numerosos genes, incluindo aqueles que codificam NIS, tireoglobulina e TPO. 
O estimulo mantido de TSH provoca efeitos em longo prazo de hipertrofia e hiperplasia das células foliculares. 
Efeitos fisiológicos dos hormônios tireoidianos:
Os hormônios tireoidianos atuam em todas as células e tecidos. 
OBS: Doença de Graves: é a forma mais comum de hipertireoidismo. Representa um distúrbio autoimune no qual são produzidos autoanticorpos ativadores contra o receptor de TSH. O estado clínico primário da doença é a tireotoxicose, o estado de excesso de hormônios tireoidianos no sangue e tecidos, o que gera perda de peso, excesso de calor, sudorese, aumento da ingestão de agua, o aumento da frequência cardíaca, gera tremor, hipercinesia, nervosismo. Além disso, há dificuldade de deglutir e respirar devido à compressão do esôfago e traqueia. Um sinal clínico frequente é a exoftalmia (protrusão anormal do globo ocular) e edema periorbital, os quais são causados por autoanticorpos que se ligam ao receptor de TSH expresso nos fibrócitos orbitais, levando a produção de citocinas inflamatórias. É diagnosticada pela elevação dos níveis séricos de T3 e T4, o que gera feedback negativo na produção de TSH, além de bócio difuso e oftalmopatia.
Efeitos cardiovasculares:
O T3 aumenta o debito cardíaco, garantindo assim fornecimento de oxigênio suficiente para os tecidos. A velocidade e a força de contrações estão aumentadas (efeitos cronotrópicos e inotrópicos positivos, respectivamente), já o tempo diastólico está encurtado (efeito lusitrópico positivo). 
Efeitos sobre a taxa metabólica basal e termogênese:
T3 aumenta a absorção de glicose no trato gastrointestinal e aumento o metabolismo de glicose. 
No tecido adiposo, o hormônio tireoidiano induz enzimas para a síntese de ácidos graxos e aumenta a lipólise por meio de um aumento do número de receptores beta adrenérgicos. 
 O T3 também aumenta a eliminação de quilomicrons. Portanto, o metabolismo lipídico está aumentado.
O metabolismo proteico também está aumentado. O T3 potencializa os efeitos estimulantes da adrenalina, do glucagon, do cortisol e do GH sobre a gliconeogênese, a lipólise, a cetogênese e a proteólise. 
Além disso, o hormônio tireoidiano estimula a síntese de ácidos biliares, a partir de colesterol e promove a secreção biliar. 
Os hormônios tireoidianos estimulam a termogênese, afetando a utilização de ATP e a eficiência da síntese de ATP. A termogenina (UCP1) é regulada pelo hormônio tireoidiano e a gordura marrom expressa D2, fornecendo conversão de T4 em T3. Dessa maneira, o hipertireoidismo é acompanhado de intolerância ao calor e o hipo é acompanhado de intolerância ao frio. 
Efeitos respiratórios:
O hormônio tireoidiano estimula a utilização de oxigênio e aumenta o fornecimento desse. Logo, o T3 aumenta a frequência respiratória de repouso, o volume-minuto e a resposta ventilatória à hipercapnia e hipóxia. Além disso, o hematócrito aumenta discretamente para permitir o transporte do oxigênio. Esse aumento resulta da estimulação da eritropoietina nos rins.
Efeitos nos músculos esqueléticos:
A glicólise e a glicogenólise aumentando, enquanto o glicogênio e a creatina fosfato são reduzidos pelo excesso de hormônio tireoidiano. 
Efeitos sobre o SNA e a ação de catecolaminas:
Os hormônios tireoidianos são sinérgicos com catecolaminas para aumentar a taxa metabólica, a produção de calor, a frequência cardíaca, a atividade motora e a excitação do SNC. 
Efeitos sobre crescimento e a maturação:
Um efeito importante do hormônio tireoidiano é a promoção do crescimento e da maturação. 
- O hormônio tireoidiano promove ossificação endocondral, crescimento ósseo linear e a maturação dos centros ósseos epifisários. T3 durante o crescimento pós-natal linear favorece as ações do hormônio do crescimento e do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF1). 
Efeitos sobre o sistema nervoso:
O hormônio tireoidiano regula o momento e o ritmo do desenvolvimento do SNC. O T3 aumenta a vigília, o nível de alerta, a sensibilidade a estímulos, o sentido da audição, percepção da fome, memória e capacidade de aprendizado. 
Efeitos sobre os órgãos reprodutores e glândulas endócrinas:
O ciclo ovariano normal de desenvolvimento folicular, maturação e ovulação, o processo testicular homólogo da espermatogênese e a manutenção do estado gestacional adequado são todos perturbados por desvios dos níveis de hormônios tireoidianos. 
OBS: Hipotireoidismo: refere-se à produção insuficiência dos hormônios da tireoide e pode ocorrer como doença primária, secundária ou terciária. 
- Na primária, os níveis de T4 e T3 são baixos e TSH é alto.
- Na secundária e terciária: os hormônios tireoidianos e TSH são baixos. 
OBS1: Doença de Hashimoto: doença autoimune, os anticorpos contra a tireoide causam apoptose das células da tireoide e a destruição dos folículos. 
OBS2: Geralmente a reposição de hormônio tireoidiano é de T4, pois T3 apresenta uma alta potência e meia vida curta.
OB3: Hormônio tireoidiano promove aumento do GH, diminuição da prolactina. Promove aumento de cortisol, aumento da filtração glomerular, da razão de estrogênios para androgênios nos homens. Diminuição do paratormônio e de vitamina D são consequências da ação do hormônio tireoidiano sobre a reabsorção óssea. 
OBS4: Síndrome de doença não tireoidiana (NTIS): ocorre uma diminuição nos níveis dos hormônios da tireoide, quanto de TSH, causada pela supressão do eixo hipotálamo-hipófise- tireoide. Além disso, o metabolismo periférico de T4 em RT3 inativa também aumenta. 
OBS5: No nível molecular: o transporte dos hormônios da tireoide depende de proteínas de transporte, as quais incluem MCT8 e MCT10, que são capazes de transportar tanto T4 quanto T3 pela membrana plasmática. 
- Muitas das ações de T3 são mediadas pela sua ligação a receptores de hormônio tireoidiano (TR), os quais pertencem a família de fatores de transcrição de receptores hormonais nucleares. A expressão desses receptores varia de acordo do tecido. Exemplo: TR alfa 1 é expresso principalmente no músculo cardíaco e esquelético, já o TR beta 1 é expresso principalmente no encéfalo, rins e fígado. O TR beta 2 promove feedback negativo sobre a secreção de TRH e TSH. 
 
OBSERVAÇÕES DA AULA:
Tireotoxicose: síndrome clínica com excesso de T3 e T4, onde há estado hipermetabólico.
90% proveniente da doença de Graves;
Adenoma tóxico;
Bócio
Tireoidite sub aguda: quadro mais tênue, que geralmente surge após processo infeccioso viral como gripe ou processos virais, infecções nas vias aéreas. Há muita dor. O diagnóstico é essencialmente clínico e nem sempre há sinais de hipertireoidismo (processo infeccioso no início pode gerar quadro de hipertireoidismo, por lesão mesmo rompimento dos folículos, mas no geral quando o quadro fica mais persistente, crônico, o paciente segue com hipofunção)
Downregulation: diminui a quantidade de receptores (diminui resposta) *presença de muito iodo. A upregulation é o contrário (presença de pouco iodo). 
TBG (globulina ligadora de tiroxina) x albumina: TBG tem mais afinidade, mas albumina mais capacidade. TBG possui mais afinidade por T4 (80% do seu transporte e 38% de T3). Muito pouco se encontra na forma livre. 
Poriteina G com fosfolipase DAG e IP3, PKC (sistema de mecanismo sinalizador). Ou seja, TSH possui receptor associado a proteína Gs (AMPc é segundo mensageiro).
TRH age sobre ação da proteína Gq (fosfolipase C, IP3...), estimulando tireotrofos e lactotrofos a produzir prolactina. 
Ações da TPO: oxida iodo, adiciona iodo a tirosina (e forma MIT e DIT) e catalisa a reação de T3 e T4.
DUOX ou THOX forma peróxido de hidrogênio para TPO trabalhar.Apresenta atividade NADP oxidase.
Hiperplasia e hipertrofia da célula acontece mesmo com falta de iodo bócio endêmico. Apesar de não ter iodo, e T3 e T4 serem muito baixos, TSH vai estar em alta, causando esses efeitos. 
Cintilografia quando está tudo indistinguível, provavelmente é tireoidite sub aguda (inflamação impede captação do iodo). 
Vários outros tecidos expressam a NIS. 
Degradação hormonal desiodases D1 no fígado, rim, tireoide e hipófise, transforma T2 e rt3 em T3 e T4 D2 converte T4 em T3 (placenta, m. cardíaco e esquelético, tireoide e hipófise, tecido adiposo marrom). D3 catalisa APENAS A DESIODAÇÃO DO ANEL INTERNO, formando os metabólitos inativos: RT3 e T2.
Existem os receptores alfa 1, alfa 2, beta 1 e beta 2 para o T3, sendo que o alfa 2 não se liga com o T3, servindo pra controlar sua ação. 
Aula Juliana: UCP1:
HT E A TERMOGÊNESE (Obs: todos os hormônios da hipófise são proteicos).
- São os HT que regulam a taxa de metabolismo basal, garantindo a termogênese obrigatória. 
- Tecido adiposo branco: mecanismo glicolítico ativo, fosforilação oxidativa mitocondrial.
- Cadeia de transporte de elétron na membrana interna mitocondrial (UCP-1 e produção de calor)
- UCP = proteínas desacopladoras transportadoras de próton
- UCP1 está no tecido adiposo marrom, UCP2 no coração, pulmão, musculo esquelético, rins, pâncreas, placenta e UCP3 no m. esquelético. 
- UCP1 é uma proteína de canal por onde os prótons podem fluir à favor do gradiente (também é chamada de termogenina), estando relacionada à termogênese facultativa e à produção de calor pelos adipócitos. Ela é exclusiva do tecido adiposo marrom e está localizada na membrana interna da mitocôndria. 
- Os bebês e os animais que hibernam possuem grande quantidade de tecido adiposo marrom, o que aumenta o calor, já que seu hipotálamo ainda não tem essa capacidade.
- Quando tem UCP e o complexo IV (canal de prótons) abertos, o próton pode passar por qualquer um dos dois. Isso leva a uma baixa produção de ATP (UCP não gera energia, só o complexo). mesmo assim a célula compensa. Ou seja, quando o HT age, há aumento da dissipação do calor (energia cinética dos elétrons passando energia térmica), porém a produção de ATP tende a ser maior pra compensar esse fenômeno.
- Quando a UCP1 está em maior quantidade, a produção de ATP na célula está em menor quantidade, enquanto a produção de calor aumenta. Os HT agem aumentando essa proteína. 
- Tecido adiposo marrom: rico em mitocôndrias, atuando na produção do calor.