Resumo - Sulfonamidas

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Resumo 
Sulfonamidas 
 
 
 
 
 
 
 
 
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1. Introdução 
As sulfonamidas foram os primeiros agentes eficazes a serem utilizados por via 
sistêmica para a profilaxia e a cura de infecções bacterianas dos seres humanos. 
Contudo, com o advento da penicilina e, posteriormente de outros antibióticos, 
diminuiu a utilidade das sulfonamidas, que hoje desempenham um papel relativamente 
secundário no arsenal terapêutico do médico. Todavia, a introdução da combinação de 
trimetoprima e sulfametoxazol em meados da década de 1970 aumentou o uso das 
sulfonamidas na profilaxia e no tratamento de infecções microbianas específicas. 
Raramente são usadas como fármacos únicos, exceto nos países em 
desenvolvimento, onde continuam sendo empregadas devido ao seu baixo custo e à sua 
eficácia em certas infecções bacterianas. Os únicos fármacos sulfonamidas ainda 
correntemente utilizados como antibacterianos sistêmicos são o sulfametoxazol (em 
geral, combinado com trimetoprima, como cotrimoxazol), sulfassalazina (mal absorvida 
no trato gastrointestinal, utilizada para tratar a colite ulcerosa e a doença de Crohn). A 
sulfadiazina de prata é aplicada de forma tópica para, por exemplo, tratar queimaduras 
infectadas. 
2. Mecanismo de ação 
As sulfonamidas são análogos sintéticos do ácido para-aminobenzoico (PABA). 
Devido à semelhança estrutural, elas competem com o PABA pela enzima bacteriana 
diidropteroato-sintase, funcionando como um inibidor competitivo desta enzima, que é 
responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidropteroico, o precursor imediato 
do ácido fólico. Desse modo, as sulfonamidas impedem que as bactérias utilizem 
normalmente o PABA para sintetizar ácido fólico, funcionando como bacteriostáticos. 
Os microrganismos sensíveis são aqueles que precisam sintetizar o seu próprio 
ácido fólico; as bactérias capazes de utilizar o folato pré-formado não são afetadas. O 
efeito bacteriostático induzido pelas sulfonamidas é anulado competitivamente pelo 
 
 
 
 
 
 
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PABA. As células de mamíferos necessitam do ácido fólico pré-formado, não conseguem 
sintetizá-lo e, portanto, não são sensíveis aos fármacos que atuam por este mecanismo. 
A trimetoprima é um dos fármacos mais ativos que produzem efeito sinérgico 
quando utilizados com uma sulfonamida. Esse antibiótico é um inibidor competitivo 
potente e seletivo da diidrofolatoredutase microbiana, a enzima que reduz o 
diidrofolato a tetraidrofolato. Essa forma reduzida do ácido fólico é necessária para as 
reações de transferência de um carbono. Por conseguinte, a administração simultânea 
de sulfonamida e trimetoprima causa bloqueios sequenciais da via de síntese de 
tetraidrofolato dos microrganismos a partir de moléculas precursoras. 
 
Figura 1: Mecanismo de ação de fármacos que afetam o metabolismo ou a utilização de folatos. Fonte: 
Farmacologia condensada, 2010 
 
 
 
 
 
 
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A ação das sulfonamidas é inibida pela presença de pus e de produtos de 
destruição tecidual porque esses contêm timidina e purinas, que são utilizados 
diretamente pelas bactérias, não sintetizando, assim, o ácido fólico. 
3. Espectro de ação 
As sulfonamidas exibem uma ampla faixa de atividade antimicrobiana contra 
bactérias gram-positivas e gram-negativas. Entretanto, as cepas resistentes tomaram-se 
comuns, de modo que a utilidade desses fármacos declinou proporcionalmente. Em 
geral, produzem apenas efeito bacteriostático e os mecanismos de defesa celular e 
humoral do hospedeiro são essenciais para a erradicação final da infecção. 
A resistência às sulfonamidas é um problema crescente. Os microrganismos que 
podem ser sensíveis às sulfonamidas in vitro incluem Streptococcus pyogenes, 
Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Nocardia, 
Actinomyces, Calymmato-bacterium granulomatis e Chlamydia trachomatis. 
Podem ser alternativa contra S. aureus resistente à meticilina, sendo 
principalmente utilizados em infecções do trato urinário, respiratório e prostatite, 
exceto as causadas por E. coli, dado o aumento de cepas resistentes. 
As principais utilizações clínicas são: 
✓ Em combinação com trimetoprima (cotrimoxazol) no caso de Pneumocystis carinii 
(agora conhecida por P. jirovecii) para tratamento de toxoplasmose e nocardiose; 
✓ Em combinação com pirimetamina para tratamento da malária resistente aos 
fármacos e da toxoplasmose; 
✓ Sulfassalazina (combinação sulfapiridina-ácido aminossalicílico) para tratamento das 
doenças inflamatórias intestinais; e 
✓ Sulfadiazina de prata aplicada topicamente em feridas infectadas. 
 
 
 
 
 
 
 
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4. Farmacocinética 
Após administração via oral, a maioria das sulfonamidas é bem absorvida no 
intestino delgado, em torno de 70-100% da dose oral é absorvida. A sulfasalazina é 
exceção, ela não é absorvida por via oral ou como supositório e, por isso, é reservada 
para o tratamento da doença inflamatória crônica intestinal (a flora intestinal local 
divide a sulfasalazina em sulfapirina e 5-aminossalicilato, este último exercendo efeito 
anti-inflamatório, a absorção da sulfapirina pode causar toxicidade em pacientes que 
são acetiladores lentos). 
Os níveis plasmáticos máximos são alcançados em 2-6 h, dependendo do 
fármaco. O intestino delgado constitui o principal local de absorção, mas parte do é 
absorvida no estômago. A absorção em outros locais como a vagina, o trato respiratório 
ou a pele esfoliada é variável e imprevisível, mas uma quantidade expressiva pode entrar 
no organismo e causar reações tóxicas nos indivíduos suscetíveis, ou causar 
sensibilização. 
Na circulação, as sulfas são ligadas à albumina sérica em grau variável 
dependente do pKa do fármaco em particular. Em geral, quanto menor o pKa, maior a 
ligação. Esses fármacos se distribuem por toda a água corporal e penetram bem o líquido 
cerebrospinal, mesmo na ausência de inflamação. Elas também atravessam a barreira 
placentária e entram nos tecidos fetais. 
As sulfas são acetiladas, primariamente no fígado. O produto é isento de 
atividade antimicrobiana, mas retém o potencial tóxico de precipitar em pH neutro ou 
ácido. Isso causa cristalúria e, assim, potencialmente lesa os rins. Elas são eliminadas do 
organismo em parte na forma inalterada e, em parte, como produtos metabólicos. A 
maior fração é excretada na urina, de modo que a meia-vida no organismo depende da 
função renal, obrigando ao ajuste da dosagem quando a função está diminuída. Na urina 
ácida, as sulfonamidas mais antigas são insolúveis e podem precipitar, formando 
 
 
 
 
 
 
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depósitos cristalinos que podem causar obstrução urinária. Quantidades pequenas são 
eliminadas nas fezes, na bile, no leite e em outras secreções. 
5. Efeitos adversos 
Cristalúria: resulta em nefrotoxicidade. Hidratação adequada suficiente para 
assegurar volume urinário diário mínico de 1.200 ml e alcalinização da urina previnem o 
problema reduzindo a concentração do fármaco e promovendo sua ionização. As sulfas, 
como sulfisoxazol e sulfametoxazol, são mais solúveis no pH urinário do que as mais 
antigas (ex: sulfadiazina) e são menos propensas a causar cristalúria. 
Hipersensibilidade: reações de hipersensibilidade, como urticária, angioedema 
e síndrome de Stevens-Johnson, são problemas potenciais. A síndrome ocorre com mais 
frequência com as sulfas de longa ação. Quando os pacientes relatam alergiaprévia a 
sulfonamidas, é importante obter descrição da reação para direcionar o tratamento 
apropriado. 
Distúrbios hematopoiéticos: anemia hemolítica é encontrada em pacientes com 
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase. Granulocitopenia e trombocitopenia 
também podem ocorrer. 
Icterícia nuclear (kernicterus): pode ocorrer em recém-nascidos, pois a sulfa 
desloca a bilirrubina dos locais de ligação na albumina sérica. A bilirrubina fica livre para 
entrar no sistema nervoso central, pois a barreira hematencefálica do recém-nascido 
ainda não está completamente desenvolvida. 
Interações medicamentosas: as interações mais importantes envolvem os 
anticoagulantes orais, os hipoglicemiantes do grupo das sulfonilureias e os 
anticonvulsivantes derivados da hidantoína. Ocorre potencialização temporária do 
efeito anticoagulante da varfarina devido ao deslocamento dos locais de ligação na 
albumina sérica. Níveis de metotrexato livre também podem aumentar por 
deslocamento. 
 
 
 
 
 
 
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Contraindicações: devem ser evitadas em recém-nascidos e crianças com menos 
de 2 meses, bem como em gestantes a termo. Como as sulfonamidas condensam com 
formaldeído, elas não devem ser administradas em pacientes que recebem metenamina 
para infecção do trato urinário. 
6. Posologia 
Infecções do trato urinário: como uma porcentagem significativa é provocada 
por microrganismos resistentes às sulfonamidas, estes fármacos não constituem mais o 
tratamento preferido para estas infecções. Todavia, o sulfisoxazol pode ser utilizado 
eficazmente nas áreas onde a prevalência de resistência não é elevada, ou quando o 
microrganismo é reconhecidamente sensível. A dose inicial habitual é de 2-4 g, seguida 
de 1-2 g por via oral, 4x ao dia, durante 5-10 dias. Os pacientes com pielonefrite aguda, 
febre alta e outras manifestações constitucionais graves correm risco de bacteremia e 
choque e não devem ser tratados com sulfonamidas. 
Nocardiose: as sulfonamidas são valiosas no tratamento desta afecção. O 
sulfisoxazol ou a sulfadiazina pode ser administrado em doses de 6-8 g/dia. Esse 
esquema é mantido por vários meses após o controle de todas as manifestações clínicas. 
A administração de sulfonamida associada a um 2º antibiótico foi recomendada, 
particularmente para os casos avançados e, para esse propósito, foi sugerido o uso de 
ampicilina, eritromicina ou estreptomicina. A resposta clínica e os resultados do 
antibiograma podem ser úteis à escolha do fármaco a ser acrescentado. A trimetoprima-
sulfametoxazol também tem sido eficaz e alguns especialistas consideram essa 
combinação como o fármaco de escolha. 
Toxoplasmose: a combinação de pirimetamina e sulfadiazina constitui o 
tratamento de escolha para a toxoplasmose. A pirimetamina é administrada com uma 
dose de impregnação de 75 mg, seguida de 25 mg/dia por via oral juntamente com 
sulfadiazina (1g via oral a cada 6h) e ácido folínico (10 mg/dia por via oral) durante pelo 
menos 3-6 semanas. Os pacientes devem ingerir pelo menos 2 L de líquido por dia para 
evitar a ocorrência de cristalúria durante o tratamento. 
 
 
 
 
 
 
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Uso profilático das sulfonamidas: as sulfonamidas são tão eficazes quanto a 
penicilina oral para a profilaxia das infecções estreptocócicas e das recidivas da febre 
reumática nos indivíduos suscetíveis. Apesar da eficácia, estes fármacos são menos 
desejáveis que a penicilina para essa finalidade, devido à sua toxicidade e à possibilidade 
de infecção por estreptococos resistentes às sulfonamidas. Entretanto, elas devem ser 
utilizadas nos pacientes hipersensíveis à penicilina. 
7. Trimetoprima-sulfametoxazol 
A associação de trimetoprima a sulfametoxazol, denominada cotrimoxazol, 
apresenta maior atividade antimicrobiana do que quantidades equivalentes de ambos 
os fármacos usados individualmente. A associação foi selecionada devido à sua atividade 
sinérgica e pela similaridade das meias-vidas dos 2 fármacos. 
O Cotrimoxazol tem um espectro de ação mais amplo do que as sulfonamidas. 
Ele é eficaz no tratamento de infecções do trato urinário e infecções do trato 
respiratório, bem como na pneumonia por Pneumocystis jiroveci e infecções sistêmicas 
por salmonella resistentes à ampicilina e ao cloranfenicol. Ele tem atividade contra S. 
aureus resistente à meticilina e pode ser útil particularmente contra infecções de pele e 
tecidos moles causadas por este microrganismo. Ele é o fármaco de escolha contra 
infecções causadas por espécies suscetíveis de Nocardia e Stenotrophamonas 
maltophilia. 
O cotrimoxazol em geral é administrado por via oral. Uma exceção é a 
administração IV para pacientes com infecções na corrente sanguínea ou pneumonia 
grave causada por P. jiroveci ou para pacientes que não podem tomar o fármaco pela 
boca. Os 2 fármacos se distribuem por todo o organismo. A trimetoprima se concentra 
no meio relativamente ácido dos líquidos prostáticos e vaginais, o que justifica o uso da 
associação trimetoprimal sulfametoxazol para infecções nestes locais. Os fármacos e 
seus metabólitos são excretados na urina. 
 
 
 
 
 
 
 
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Efeitos adversos 
• Dermatológicos: comuns, podem ser graves em idoso. 
• Gastrintestinais: náuseas, êmese, bem como glossite e estomatite não são 
incomuns. 
• Hematológicos: podem ocorrer anemia megaloblástica, leucopenia e 
trombocitopenia. Todos esses efeitos podem ser revertidos pela administração 
concomitante de ácido folínico. Anemia hemolítica pode ocorrer em pacientes com 
deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase decorrente do sulfametoxazol. 
• Pacientes infectados com o HIV: pacientes imunocomprometido com pneumonia 
por P. jiroveci frequentemente apresentam febre urticária, diarreia e/ou 
pancitopenia induzidos pelo fármaco. 
• Interações medicamentosas: foi observado aumento do tempo de protrombina 
(aumento do INR) em pacientes em uso de varfarina. A meia-vida plasmática da 
fenitoína pode ser aumentada devido à inibição da sua biotransformação. Os níveis 
de metotrexato podem aumentar devido ao deslocamento dos locais de ligação na 
albumina pelo sulfametoxazol. 
Posologia 
✓ Infecções do trato urinário (ITU): geralmente é muito eficaz quando as bactérias são 
sensíveis. O esquema de dose única (320 mg de trimetoprima mais 1.600 mg de 
sulfametoxazol para adultos) tem sido ocasionalmente eficaz para o tratamento das 
ITUs não complicadas, mas o tratamento por no mínimo 3 dias provavelmente é mais 
eficaz. Doses pequenas (200 mg de sulfametoxazol com 40 mg de trimetoprima por 
dia e depois das relações sexuais, ou doses 2-4x maiores que estas administradas 1 
ou 2 vezes por semana) reduzem eficazmente a incidência das infecções urinárias 
recidivantes das mulheres. 
✓ Infecções do trato respiratório: é eficaz para as exacerbações agudas da bronquite 
crônica. A administração de 800-1.200 mg de sulfametoxazol com 160-240 mg de 
 
 
 
 
 
 
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trimetoprima 2x/dia parece ser eficaz. Também é eficaz para o tratamento da otite 
média aguda das crianças e da sinusite maxilar aguda dos adultos causadas por cepas 
sensíveis de H influenzae e S. pneumoniae. 
✓ Infecções do trato gastrointestinal: é uma alternativa para as fluoroquinolonas no 
tratamento da shigelose; contudo, a resistência é cada vez mais comum. Também é 
a 2ª opção (o esquema preferido é de ceftriaxona ou uma fluoroquinolona) para a 
febre tifoide, mas a resistência é um problema crescente. Nos adultos, pareceser 
eficaz quando se administram as doses de 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de 
trimetoprima a cada 12h durante 15 dias. O mesmo esquema tem sido usado por 5 
dias para tratar a diarreia do viajante. 
✓ Infecção por Pneumocystis jiroveci: o tratamento com doses altas (15-20 mg/kg/dia 
de trimetoprima e 75-100 mg/kg/dia de sulfametoxazol, em 3 ou 4 doses 
fracionadas) é eficaz nessa infecção grave dos pacientes com Aids. A profilaxia com 
800 mg de sulfametoxazol e 160 mg de trimetoprima administrados 1 vez/dia ou 3 
vezes por semana consegue evitar a pneumonia causada por esse microrganismo 
nos pacientes com Aids. 
✓ Profilaxia para padentes neutropênicos: diversos estudos demonstraram a eficácia 
do tratamento com doses baixas (150 mg/m2 de superfície corporal de trimetoprima 
e 750 mg/m2 de superfície corporal de sulfametoxazol) para evitar infecção por P. 
jiroveci. Além disso, foi observada proteção significativa contra a sepse causada por 
bactérias gram-negativas quando administrados 800 mg de sulfametoxazol e 160 mg 
de trimetoprima 2 vezes/dia aos pacientes gravemente neutropênicos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Referências bibliográficas 
 
1. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman - 12. ed.- Porto 
Alegre: AMGH, 2012. 
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2013. 
3. Rang & Dale: farmacologia/H. P. Rang ... [et. al.] - 8. ed. - Rio de Janeiro : 
Elsevier, 2016. 
4. Gomez, Rosane. Farmacologia clínica/Rosane Gomez, Iraci Lucena da Silva 
Torres. - 1. ed. - Rio de Janeiro: Elsevier, 2017. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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