Mecanismo de Agressão e Defesa

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Luan Sampaio Evangelista Santos
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Mecanismo 
 de Agressão e Defesa - MAD
 
 
Problema 1 – Abertura
 Analisar os microrganismos relacionados à superfície corpórea
 Existe a flora endógena, antigamente chamada de flora normal, de um indivíduo que inclui todos os microrganismos (bactérias, vírus, fungos e protozoários), que residem no interior ou na superfície da pessoa.
Ela se origina no nascimento, quando ocorre a passagem pelo canal de parto, a distribuição inicial é pela pele (primeira linha de defesa) e mucosa; a partir do contato, ingestão e inalação de outros tipos de microrganismos são adquiridos essa flora endógena. Esses microrganismos, se estiverem no seu local correto de vida, trazem benefícios para os seres humanos, caso atinja locais diferentes pode se tornar patogênico (causar doenças).
A flora muda de acordo com a idade, dieta, estado hormonal, saúde e higiene pessoal.
Na pele há liberação de lisozima pelo suor, ela possui PH baixo, há produção de sebo que inibe várias bactérias por ser ácido.
A relação microrganismos – humanos é simbiótica, ou seja, possui benefícios mútuos.
 Elucidar Imunidade Inata: barreira física, sanguínea (coagulação) e química) 
 A imunidade inata (natural) é assim denominada porque está presente desde o nascimento e não precisa ser aprendida através da exposição de um invasor. Assim, ela oferece uma resposta imediata a invasões estranhas. Entretanto, seus componentes tratam todos os invasores estranhos basicamente do mesmo modo. Eles reconhecem somente um número limitado de substâncias de identificação (antígenos) nos invasores estranhos. No entanto, estes antígenos estão presentes em muitos invasores distintos.
 A imunidade inata, ao contrário da imunidade adquirida, não possui memória dos encontros, não se lembra de antígenos estranhos específicos e não oferece qualquer proteção contínua contra infecções futuras.
 Os glóbulos brancos presentes na imunidade inata são
Monócitos (que se desenvolvem em macrófagos)
Neutrófilos
Eosinófilos
Basófilos
Células natural killer
As barreiras físicas ou anatômicas são inespecíficas. Ou seja, não tem a capacidade de reconhecer antígenos e atacá-los de maneira específica.
As barreiras físicas podem ser de 4 tipos: as barreiras anatômicas, as barreiras fisiológicas, as barreiras fagocíticas ou endocíticas e as barreiras inflamatórias.
Barreiras anatômicas representam a primeira linha de defesa de um organismo contra um agente patogênico. E ela é formada pela pele e por membranas de mucosa.
Já as barreiras fisiológicas, temperatura, Ph baixo e mediadores químicos, auxiliam o corpo nas batalhas contra microrganismos invasores.
As barreiras fagocíticas e inflamatórias são acionadas após as barreiras físicas serem ultrapassadas, o microrganismo invasor se depara com células fagocíticas que são responsáveis por se ligarem, ingerirem e destruírem os corpos estranhos.
A coagulação sanguínea, em condições normais, acontece sempre que um vaso se rompe e ocorre o sangramento, formando-se assim um coágulo dentro de poucos minutos no local da ruptura, fazendo-se cessar esse sangramento. A coagulação sanguínea pode acontecer por via intrínseca, que ocorre no interior dos vasos sanguíneos, ou por via extrínseca, quando o sangue extravasa dos vasos para os tecidos conjuntivos.
Barreiras químicas - Secreções e enzimas – numerosas glândulas (sebáceas, sudoríparas, lacrimais, salivares, etc.) segregam substâncias antibióticas, enquanto outras obtêm o mesmo resultado com ácidos e enzimas, como no estômago ou nos olhos.
 Aclarar a diferença entre inflamação e infecção 
A inflamação é a resposta do organismo a uma agressão, como cortes e batidas. Ela causa inchaço, vermelhidão e dor enquanto o corpo se esforça para reparar o local. No caso dos cortes, isso acontece com a formação da cicatriz.
Já as infecções são causadas por agentes externos. O corpo reage a entrada de bactérias, vírus ou fungos, por exemplo.
 Escrutinar o mecanismo de ação do Diclofenaco no ferimento de D.Maria
O Diclofenaco Sódico (substância ativa) tem efeito efetivo especialmente na dor relativa à inflamação tecidual, ele é uma substância não esteroide, com acentuadas propriedades antirreumática, anti-inflamatória, analgésica e antipirética.
A inibição da biossíntese de prostaglandina, que foi demonstrada em experimentos, é considerada fundamental no seu mecanismo de ação. As prostaglandinas desempenham um importante papel na causa da inflamação, da dor e da febre.
Em condições inflamatórias pós-traumáticas e pós-operatórias, diclofenaco sódico melhora rapidamente a dor espontânea e a dor ao movimento e diminui o edema inflamatório. Em ensaios clínicos, diclofenaco sódico também exerceu um pronunciado efeito analgésico em estados dolorosos moderados e graves de origem não-reumática.
 Mecanismos de Biossegurança
A biossegurança pode ser compreendida como um conjunto de normas e medidas que visa à proteção da população e dos profissionais de saúde.
Apesar de muitos profissionais considerarem a biossegurança como normas que dificultam a execução de seu trabalho, são essas regras que garantem a saúde do trabalhador e do restante da população.
Os profissionais devem ficar atentos aos seus equipamentos de proteção : Luvas, máscara, chapéu para proteção contra o sol, bota de borracha, roupas grossas.
Problema 1 – Intermediária
Discorrer sobre os tipos de microorganismos presentes na superfície da pele e sua relação com o nosso organismo
 - Relações Harmônicas: quando o resultado da associação entre as espécies é positiva, na qual um ou os dois são beneficiados sem o prejuízo de nenhum deles.
 - Relações Desarmônicas: quando o resultado desta relação for negativo, ou seja, se houver prejuízos para uma ou ambas as espécies envolvidas.
 - Saprófitos : Vivem em matéria orgânica morta ou em decomposição
 - Mutualismo: ambos se beneficiam da associação que é tão profunda que se torna essencial a sua sobrevivência. Tem que ser espécies diferentes. Nós, seres humanos, também vivemos em uma associação simbiótica com bactérias que vivem em nosso organismo. Dentre as funções que estas nos desempenham, estão o auxílio na digestão e na absorção de nutrientes, produção de vitaminas, regulação do nosso sistema de defesa e regulação do açúcar sanguíneo e pressão arterial. Em troca, garantem para si, em nosso organismo, alimento e abrigo.
 - Comensais : uma espécie aproveita-se dos restos alimentares de outra. - Entre o homem e a Entamoeba coli existe uma relação de comensalismo. A E. coli é um protozoário, do grupo das amebas, que vive no intestino grosso de humanos e se alimenta dos seus restos digestivos. Ela não causa doenças ao homem.
 - Parasitismo: o parasita extrai nutrientes da espécie hospedeira que é prejudicada, por exemplo: vermes platelmintos que habitam o intestino humano. Diversos vírus.
 BACTÉRIAS
 São procariontes e possuem :
 - Membrana Celular : Composta por proteínas e fosfolipídeos, sendo impermeável e capaz de revestir o citoplasma.
 - Cromossomo : Altamente empacotado – É uma única molécula longa de DNA circular capaz de autoduplicar. Como procariontes não possuem nucleoplasma, o cromossomo fica exposto no citoplasma ocupando um espaço chamado de Nucleoide Bacteriano.
 - Citoplasma : Tem os materiais necessários para as funções metabólicas das células, como água, carboidratos, lipídios, enzimas, dissacarídeos. Nas bactérias há partículas desse citoplasma geralmente integrado por ribossomos.
 - Parede Celular : Em bactérias, geralmente é composta por peptideoglicano– formado por múltiplas cadeias polissacarídicas ligadas por pequenas cadeias peptídicas.
 - Flagelos : Apêndices proteicos filiformes que permitem movimentação da bactéria.
 - Esporos : Comum em bactérias GRAM + 
 - Glicocálice : É produzido pela membrana celular e secretado para fora da parede celular.
 As bactérias possuem algumas formas básicas, que são : 
 - Cocos : redondo / esférica ATENÇÃO : De : Par
 - Bacilos : retangulares / bastão Estrepto: cadeia
 - Espirilo : Curvas / espiral Estafilo: cachos.
 Bactéria GRAM + : Tem a parede celular espessa, constituída de peptideoglicano ( exoesqueleto poroso que permite a defesa de metabólitos para a membrana plasmática, polissacarídeos complexos, ácido teicoicos, não possui membrana externa).
 Bactéria GRAM - : Tem uma camada de peptideoglicana fina e apresenta membrana externa.
 FUNGOS
 Os fungos são seres macroscópicos ou microscópicos, unicelulares ou pluricelulares, eucariotas (com um núcleo celular), heterótrofos.
 Possuem citosol com : microvesículas, microtúblos, ribossomos, mitocôndria, aparelho de golgi, núcelos, retículo endoplasmáticos. Esse citosol é envolvido por uma membrana , a Plasmalena , composta por glicopreoteínas, fosfolipídeos e ergosterol.
 Os fungos podem se reproduzir de maneira sexuada ou assexuada, sendo o vento considerado um importante condutor que espalha os propágulos e fragmentos de hifa, favorecendo, assim, a reprodução e a proliferação dos fungos. Curiosidade, uma massa de Hifa = micélio, que origina o bolor.
Para se alimentar os fungos liberam uma enzima chamada de exoenzima, que os auxiliam na digestão dos alimentos.
Existem fungos que são necessários para nós, humanos ( medicamentos como a penicilina são realizados tendo um fungo como base, cogumelo é utilizado na alimentação) e existem os patogênicos, como os que causam micoses.
Infecções fúngicas podem ser :
 - Superficial e cutânea: São infecções das paredes mais externas do corpo e na derme.
 - Subcutânea e sistêmica: Infecções da derme e tecidos subjacentes, infecções de órgãos internos do corpo.
 VÍRUS
São parasitas intracelulares obrigatórios, ou seja, dependem dos processos químicos do hospedeiro para sua replicação, já que não são capazes de produzir energia, substrato, proteína.
Os vírus nada mais são do que serem bem pequenos e com composição extremamente simples: são formados unicamente por uma cápsula proteica que, por sua vez, envolve todo o seu material genético. Esse material varia conforme o tipo de vírus, e pode ser tanto RNA, DNA ou, então, os dois ao mesmo tempo, que é quando o vírus é caracterizado como citomegalovírus.
É um genoma de ácido nucleico que pode ser envolto por um capsídeo ou envoltório( Possuem estruturas que permitem a infiltração do vírus com a célula alvo.
O capsídeo da forma helicoidal . É uma estrutura rígida que permite que o vírus suporte o ressecamento e ácidos detergentes. ( Ex: Bile ). É formada por proteínas estruturais e associadas em subunidades que se organizam em protômero -> capsômero-> procapsideo ou capsídeo( forma-se ao redor do genoma ).
Envoltório : É composto por lipídeo , proteínas, glicoproteínas, possuindo uma membrana semelhante a membrana celular.
Diferentemente das bactérias, os vírus não tem capacidade de se reproduzirem por meio de processos como a divisão célula, transdução entre outras.
A reprodução dos vírus ocorre dentro do organismo hospedeiro, este processo está dividido em quatro etapas: 
 1) Adsorção – é o momento que vírus se fixa na superfície do hospedeiro.
 2) Penetração – é quando o material genético penetra dentro do hospedeiro, deixando a cápsula no exterior.
 3) Eclipse – é nesta etapa que ocorre a replicação do DNA e a montagem da cápsula no interior da célula hospedeira.No seguimento da replicação são utilizados nucleotídeos da reação química do DNA.E no processo de montagem da cápsula os vírus produzem proteínas através das enzimas, ribossomos e aminoácidos da célula parasita.
 4 ) Liberação – nesta fase, ocorre à destruição da enzima, e com isso se dá a liberação dos vírus, provocando uma nova infecção.
 PROTOZOÁRIOS
 Os protozoários são seres eucariontes, unicelulares e heterótrofos.
A maioria deles é aquático de vida livre, mas alguns são parasitas e vivem dentro do corpo de outros seres vivos, inclusive dos humanos.
Por serem eucariontes, apresentam núcleo individualizado e sua única célula exerce todas as funções que normalmente há nos multicelulares: respiração, excreção e reprodução.
Uma característica típica de suas células é a presença de vacúolos contráteis ou pulsáteis, com função de realizar regulação osmótica.
Devido à diferença de concentração entre o citoplasma e o ambiente externo, há entrada constante de água por osmose. Assim, o vacúolo controla a quantidade de água, recolhendo e eliminando o excesso.
A maioria dos protozoários apresentam reprodução assexuada. Algumas espécies podem se reproduzir sexuadamente. Primeiramente, o núcleo duplica-se. A seguir, a célula estreita-se na parte central e, finalmente, divide-se em duas, dando origem a duas novas amebas.
Os protozoários foram classificados segundo o tipo e a presença ou não de elementos especiais de locomoção. Dessa forma, os protozoários são divididos em flagelados, rizópodes, ciliados e esporozoários.
Os flagelados apresentam um ou mais de um flagelo. Os flagelos são longos filamentos que este tipo de protozoário utiliza para se locomover, vibrando-os num líquido. Muitos flagelados tem vida livre, outros são parasitas e ocasionam doenças no homem. O tripanossomo, a Leishmania e a giárdia são exemplos de flagelados parasitas.
Os rizópodes se locomovem e obtêm alimentos através de prolongamentos do citoplasma chamados pseudópodes (falsos pés). As amebas são os principais representantes dos rizópodes.
Os ciliados apresentam pequenos filamentos em volta do corpo chamados cílios, com os quais se movimentam e capturam alimentos.
Os esporozoários são parasitas e não se locomovem. Um dos mais conhecidos é o plasmódio, protozoário que provoca nos seres humanos a doença conhecida como malária ou maleita
Alguns protozoários patogênicos para os seres humanos são : T.Cruzi, Leishmania Plasmodium vivax ( Malária ). 
 Elucidar os mecanismos de imunidade inata
 O sistema imune inato é o segundo nível de defesa, que constitui um nível de defesa relativamente inespecífico mas extremamente efetivo, encarregado de tentar destruir os agentes infecciosos a partir do momento em que eles entram no corpo. As ações do sistema imune inato também são responsáveis por alertar as células que atuam no terceiro nível de defesa: o sistema imune adquirido ou adaptativo.
Depois da entrada de um organismo estranho no corpo, a resposta imune inata começa quase imediatamente. Atenção, as respostas do sistema imune inata não são reforçadas pelos contatos frequentes com o mesmo agente infeccioso.
O sistema imune inato reconhece componentes amplamente conservados dos agentes infecciosos os PAMPS – Padrões moleculares associados aos patógenos), que não estão presentes no corpo em condições normais. Quando detecta um PAMP o sistema imune prepara um ataque imediato contra qualquer estrutura que contenha essas moléculas, seja engolfando esses componentes ou por ação direta com enzimas destrutivas (como proteases) ou proteínas de ataque à membrana. Os atores principais da resposta imune inata são macrófagos, neutrófilos e proteínas bactericidas solúveis como complemento e lisozima. Embora sejam altamente eficazes, as respostas imunesinatas nem sempre são suficientes para anular definitivamente a ameaça, principalmente quando o agente infeccioso está bem adaptado para evitar esse ataque inicial.
Atenção: O sistema imune inato e adquirido trabalham colaborativamente para identificar e destruir os agentes infecciosos. O sistema inato utiliza receptores e moléculas de estruturas fixas que respondem às categorias gerais de moléculas estranhas (PAMP) expressas comumente pelos microrganismos. Como os receptores do sistema imune inato são codificados pelas células de linhagem germinativa, as respostas imunes inatas são muito semelhantes entre os indivíduos da mesma espécie.
 Resumo: Quando existe uma infecção o sistema imune inato serve como força de ação rápida que utiliza armas relativamente inespecíficas para erradicar o agente infeccioso ou , no mínimo, manter a infecção sob controle. Isso oferece tempo para que o sistema imune adaptativo inicialmente lento selecione e expanda um clone de células com receptores capazes de produzir uma resposta mais específica e singularmente adaptada ao agente infeccioso. A resposta imune adquirida vai acrescentar armas ao ataque desencadeado pelo sistema imune inato.
O sistema imune adaptativo é altamente dependente das células do sistema imune inato para que possa saber quando, como e por quanto tempo responder.
A imunidade inata utiliza duas estratégias defensivas para lidar com uma infecção nascente: o efeito destrutivo produzido pelos fatores solúveis como as enzimas bactericidas e o mecanismo da fagocitose.
O macrófago é importante na iniciação da resposta imune, atuam como sentinelas para agentes infecciosos utilizando um conjunto de receptores de reconhecimento de patógenos ( PRR ) fixado às suas membranas plasmáticas. Os macrófagos teciduais são células relativamente inativas e passam seu tempo recolhendo amostras do ambiente ao seu redor por fagocitose ininterrupta. Entretanto, com a entrada de um microrganismo que ative um ou mais de seus PRR, há uma transição súbita. O contato do PRR do macrófago com o microrganismo ativa um conjunto de genes que o equipam de forma a desempenhar algumas funções diferentes.
Primeiramente o macrófago entra em estado de alerta máximo e então consegue engolfar e destruir com mais eficácia quaisquer microrganismos que encontre. Em segundo lugar o macrófago começa a secretar citocinas e quimiocinas que produzem efeitos nas células endoteliais adjacentes que revestem os capilares sanguíneos; isso torna os capilares dessa área mais permeáveis do que seriam normalmente. Por sua vez, o aumento da permeabilidade vascular permite que dois outros processos aconteçam. As proteínas plasmáticas, que normalmente ficam praticamente restritas ao sangue, agora podem invadir os tecidos infectados, e muitas dessas proteínas têm propriedades microbicidas. A segunda consequência do aumento da permeabilidade vascular é que outro tipo de célula do sistema imune inato – o neutrófilo – pode então ter acesso ao foco infecioso. Assim como ocorre com o macrófago, os neutrófilos também estão aptos à fagocitose, mas normalmente não têm permissão para entrar nos tecidos em razão do seu comportamento potencialmente destrutivo. Depois de entrarem nos tecidos infectados, os neutrófilos ativados iniciam o ataque e engolfam avidamente quaisquer microrganismos que encontrem.
A capacidade de diferenciar entre “amigo e inimigo “ é de fundamental importância para qualquer fagócito, então essas células estão equipadas de forma abundante com receptores capazes de reconhecer diversos PAMP ( Moléculas associados aos patógenos), esses receptores são os PRR ( Receptores de reconhecimento padrão ), eles formam ligações polivalentes muito seletivas com açúcares expostas nas superfícies dos micróbios, que possuem configurações geométricas tridimensionais típicas e pouco variáveis.
Os PRR constituem um grupo variado de receptores e podem ser divididos em pelo menos cinco famílias diferentes ( TLR, CTLR, NLR, RLR e receptores de varredura ) com base nas suas características estruturais.
 - Receptores de Toll-Like ( TLR ) – Um dos principais subgrupos do PRR. Atuam como sensores para infecções extracelulares e são ativados por componente bacterianos como peptidoglicanos, lipoproteínas...
 - Receptores de Lectina tipo C ( CTLR ) Essas proteínas transmembrana possuem vários domínios de reconhecimento de carboidratos, cuja ligação aos seus PAMP microbianos correspondentes produz um sinal de ativação intracelular.
 - Receptores NOD-Like – Ao contrário dos CTLR e do TLR, que se localizam dentro da membrana plasmática ou nos compartimentos da membrana intracelular, os NLR são proteínas solúveis encontradas no citoplasma, onde também atuam como receptores para os padrões moleculares associados aos patógenos.
 - Receptores de Helicase RIG-Like ( RLR ) – São proteínas recém descobertas, são encontradas no citoplasma e atuam como sensores intracelulares para os produtos derivados do vírus.
 - Receptores de Varredura – Os receptores de varredura constituem a última classe de receptores fagocíticos capazes de reconhecer vários polímeros aniônicos e proteínas acetiladas de baixa densidade.
Depois do encontro com ligantes de qualquer um dos PRR mencionados anteriormente, o resultado final é uma alteração do comportamento da célula, que sai do estado latente e entra em seu estado ativado. Os macrófagos e neutrófilos são capazes de fagocitar partículas que se combinam com seus PRR e, nesse estado, eles também liberam diversas citosinas e quimiocinas que amplificam ainda mais a resposta imune.
O envolvimento e a digestão dos microrganismos são realizados por dois tipos celulares principais identificados como: Macrófagos e neutrófilos.
Macrófagos : Originam-se dos promonócitos da medula óssea que, depois da diferenciação em monócitos sanguíneos, finalmente se estabelecem nos tecidos na forma de macrófagos adultos, onde constituem o sistema fagocítico nulear. Essas células estão distribuídas por todos os tecidos conjuntivos e ao redor das membranas basais e estão concentradas principalmente nos pulmões e fígado.
Neutrófilo polimorfonuclear – É a menor das células fagocitárias, é o principal leucócito presente na corrente sanguíneas. O neutrófilo não se divide, tem vida curta e apresenta núcleo multilobulado e muitos grânulos . Esses grânulos podem ser de duas formas, grânulo azurófilo primário, que se forma precocemente, tem lisossomos e grânulos específicos secundários, que contêm lactoferina.
Depois da adesão do micróbio à superfície do neutrófilo ou do macrófago por meio de um PAMP, o sinal resultante inicia a fase de ingestão por ativação do sistema contrátil de actina-miosina, que estende os pseudópodos ao redor da partícula. À medida que os receptores adjacentes ligam – se sequencialmente à superfície do micróbio, a membrana plasmática é puxada ao redor da partícula como se fosse um “zíper“ até que o microrganismo esteja totalmente envolvido em um vacúolo. Em seguida o processo avança rapidamente e, depois de 1 minuto, os grânulos citoplasmáticos fundem – se com o fagossomo e descarregam seu conteúdo ao redor do microrganismo aprisionado, que fica sujeito a um arsenal de mecanismos microbicidas.
 Fundamentos da Imunologia
 Explanar a importância do uso de EPI’S de acordo com o caso
Conforme a NR 06 (Norma Regulamentadora), EPI é todo e qualquer dispositivo ou produto, de uso individual, utilizado pelo trabalhador, destinado a proteção de riscos susceptíveis de ameaçar a segurança e a saúde no trabalho. Sendo, a empresa, obrigada a fornecer aos empregados, gratuitamente, EPI adequado ao risco, em perfeito estado de conservação e funcionamento.
O EPI deve proteger contra os riscos dos locais de trabalho e, ao mesmo tempo, deve dar proteção contra as condições de trabalho incômodas e desagradáveis; ademais, deve oferecer a proteção mais completa possível à região do corpo ameaçada diretamente (CONCEIÇÃO,2001).
Os organismos patogênicos podem habitar por tempo indeterminado as embalagens, frascos e restos de lixo.
O EPI deve proteger contra os riscos dos locais de trabalho e, ao mesmo tempo, deve dar proteção contra as condições de trabalho incômodas e desagradáveis.
O contato frequente com agentes nocivos à saúde torna o recolhimento do lixo um trabalho arriscado e insalubre. Os catadores de lixo existem em praticamente todos os vazadouros de resíduos. Ao remexerem os resíduos vazados, à procura de materiais que possam ser comercializados ou servir de alimentos, os catadores estão expostos a todos os tipos de contaminação presentes nos resíduos, além dos riscos à sua integridade física por acidentes causados pelo manuseio dos mesmos e pela própria operação do vazadouro.
A exposição da saúde humana e ambiental aos agentes danosos a partir dos lixões ocorre de duas formas: pelo modo direto, quando há um contato estreito do organismo humano com agentes patogênicos presentes no lixão, e pelo modo indireto, por meio da amplificação de algum fator de risco, que age de forma descontrolada sobre o entorno e por três vias principais, a saber: a ocupacional, a ambiental e a alimentar.
A via ocupacional particulariza-se pela contaminação dos catadores, que manipulam substâncias consideradas perigosas sem nenhuma proteção. A via ambiental caracteriza-se pela dispersão dos agentes contaminadores pelo ar, advindos da putrefação de restos alimentares e de animais mortos, infestação do chorume nos corpos d'água superficiais ou infiltração no lençol freático em solos permeáveis e pela produção de gás metano em virtude da decomposição dos resíduos ou proliferação de bactérias anaeróbias. A via alimentar, caracterizada pela contaminação dos catadores ou residentes próximos aos lixões em virtude da ingestão de restos de comida encontrados.
Portanto, fica evidente a necessidade do uso de EPI’S como : luva, é um EPI de extrema importância, assim precisa ser tricotada em fio de algodão e aramida na palma, dedos e dorso. Seu revestimento deve possuir nitrílico granulado na palma e dedos, botas devem ser confeccionadas em couro curtido ao cromo, palmilha sintética, solado de poliuretano, proteção respiratória, protetor facial, vestimenta longa nos braços e pernas, de tecido grosso, essas calças e camisas devem ter faixa reflexiva para a proteção em ambientes de baixa iluminação.
 Explicar o mecanismo de ação do anti-inflamatório não esteroide
Os AINEs são um grupo de fármacos quimicamente heterogêneos que se diferenciam na sua atividade antipirética, analgésica e anti­inflamatória. Eles atuam, principalmente, inibindo as enzimas cicloxigenase que catalisam o primeiro estágio da biossíntese de prostanoides. Isso leva à redução da síntese de PGs, com efeitos desejados e indesejados. (Nota: diferenças na segurança e na eficácia dos AINEs podem ser explicadas pela seletividade relativa das enzimas COX­1 ou COX­2. A inibição da COX­2 parece levar aos efeitos anti­inflamatório e analgésico dos AINEs, ao passo que a inibição da COX­1 é responsável pela prevenção dos eventos cardiovasculares e pela maioria dos eventos adversos.).
Os AINEs, realizam três ações terapêuticas principais: reduzem a inflamação (efeito anti­inflamatório), a dor (efeito analgésico) e a febre (efeito antipirético). Entretanto, nem todos os AINEs são igualmente potentes em cada uma dessas ações.
A maioria dos AINEs é bem absorvida por administração oral e circula extensamente ligada a proteínas plasmáticas. A maioria é biotransformada pelo fígado, principalmente a metabólitos inativos. Poucos (p. ex., nabumetona e sulindaco) têm metabólitos ativos. A eliminação de fármacos ativos e metabólitos ocorre primariamente pela urina.
Devido aos eventos adversos associados, é preferível usar os AINEs na menor dosagem eficaz e pelo menor tempo possível, alguns efeitos adversos são : 
 - Aumento do risco de sangramentos (efeito antiplaquetário)
 - Ação sobre os rins: Os AINEs previnem a síntese de PGE2 e PGI2, PGs responsáveis pela manutenção do fluxo sanguíneo renal (Fig. 36.12). A diminuição da síntese de PGs pode resultar na retenção de sódio e água e, consequentemente, causar edema em alguns pacientes.
 - Efeitos cardíacos : O aumento do risco de eventos cardiovasculares, incluindo IM e AVE, é associado a todos os AINEs, com exceção do AAS.
 - Pode aumentar a manifestação de asma.
 
 Farmacologia Ilustrada
Diferenciar o processo de inflamação e infecção e suas possíveis evoluções
Inflamação é a resposta local do tecido vascularizado agredido, caracterizada por alterações do sistema vascular, dos componentes líquidos e celulares. É sempre local e nunca generalizada, sendo também inespecífica, atuando sob diversos fatores.
Apesar das causas serem variadas, o mecanismo de ação é sempre o mesmo. O flogógeno (agente inflamatório) age sobre os tecidos induzindo a liberação de mediadores químicos vasoativos, ou seja, irão atuar na parede do vaso, promovendo a sua vasodilatação e aumento da permeabilidade, com a saída de plasma e de células para o tecido lesionado.
Existem dois tipos de mediadores químicos:
– MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO RÁPIDA: Como o próprio nome já diz, promove a liberação logo que entra em contato com o agente agressor, liberando:
Serotonina e Histamina (promovem a vasodilatação e ↑ da permeabilidade)
-MEDIADORES QUÍMICOS DE AÇÃO PROLONGADA: Estes são liberados durante todo o processo inflamatório, até que o agente seja eliminado totalmente do tecido, sendo:
Bradicinina e Prostaglandina (promovem a vasodilatação, ↑ da permeabilidade e também promovem a quimiotaxia, que corresponde na atração de leucócitos para área atingida)
Existem alguns fenômenos básicos comuns a qualquer tipo de inflamação e não importando qual seja o agente inflamatório, eles são divididos em 5 fases: 
 - Fase irritativa: Ocorrem modificações morfológicas e funcionais dos tecidos agredidos que promovem a liberação de mediadores químicos, que irão desencadear as outras fases inflamatórias.
 - Fase Vascular: alterações hemodinâmicas da circulação e de permeabilidade vascular no local da agressão.
 - Fase exsudativa: Essa fase é característica do processo inflamatório, e é formada pelos exsudato celular e plasmático (migração de líquidos e células para o foco inflamatório) oriundos do aumento da permeabilidade vascular.
 - Fase degenerativa – necrótica: Composta por células com alterações degenerativas reversíveis ou não (neste caso, originando um material necrótico), derivadas da ação direta do agente agressor ou das modificações funcionais e anatômicas consequentes das três fases anteriores.
 - Fase produtiva – reparativa: Aumento na quantidade dos elementos teciduais - principalmente células, resultado das fases anteriores. O objetivo é destruir o agente agressor e reparar o tecido agredido.
Existem também cinco sinais clássicos do processo inflamatório, chamados de Sinais Cardinais/ Comuns
São eles: edema, calor, rubor, dor e perda da função.
A Inflamação pode ser dividida em : AGUDA ou CRÔNICA
 - A inflamação aguda pode ter quatro tipos de evolução:
1.Resolução:quando a lesão é pequena, ao se eliminar o agressor, tudo volta à normalidade; como por exemplo um pequeno traumatismo da mucosa bucal; após horas, nada resta da lesão ou da inflamação.
2.Cicatrização:quando há destruição de tecido o dano será reparado, sendo a área lesada substituída por uma cicatriz; como por exemplo, uma queimadura na pele.
3.Formação de abscesso: Quando agentes piogênicos se instalam na profundidade dos tecidos, uma 'Espinha", por exemplo.
4.Progressão para inflamação Crônica: Isso ocorre quando o agente inflamatório não é eliminado pelo processo inflamatório agudo.
A inflamação aguda tem como objetivo principal a eliminação do agente agressor, ocorrendo frequentemente destruição tecidual. Os fenômenos agudos, como o próprio nome diz, são transitórios,havendo posteriormente a regeneração ou cicatrização da área envolvida, ou cronicidade do processo se o agente agressor não for eliminado. 
 - As inflamações crônicas diferem das agudas pela sua longa duração e pela ausência ou pouca evidência dos quatro sinais cardinais da inflamação. A inflamação crônica é a soma das reações do organismo como consequência da persistência do agente agressor (biológico, físico, químico, imunológico), que não é eliminado pelos mecanismo da inflamação aguda.
A inflamação crônica acontece dentro de semanas ou meses e é caracterizada por inflamação ativa (infiltrado de células mononucleares), com destruição tecidual e tentativa de reparar os danos (cicatrização). Pode ser a continuação de uma reação aguda, mas, muitas vezes, acontece de maneira insidiosa, como uma reação pouco intensa e, frequentemente, assintomática. Os macrófagos ativados secretam vários mediadores da inflamação, os quais, se não controlados, podem levar à destruição tecidual e fibrose características desse tipo de inflamação. 
As causas da inflamação crônica são, principalmente: infecções persistentes; exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, endógenos ou exógenos; autoimunidade, dentre outras.
A proporção relativa dos componentes das inflamações crônicas varia muito com o agente e com a resposta do hospedeiro, o que permite classificar as inflamações crônicas em:
1.Inflamação crônicas especificas: Quando os elementos da reação se dispõem formando acúmulos de limites mais ou menos precisos são chamados de granulomas. As células predominantes são macrófagos e o processo é pouco vascularizado. O termo "especifica" se origina do conceito de que a morfologia e a disposição dos diferentes componentes do granuloma são suficientes para surgir a etiologia da lesão.
2. Inflamações crônicas inespecíficas: Quando a disposição dos diferentes elementos das reações não sugere a sua etiologia. A reação é feita por exsudato inflamatório, rico em células linfo mononucleares, proliferação de vasos neoformados e de tecidos conjuntivos fibroso. Estes componentes são os elementos constituintes da maioria das inflamações crônicas, não permitindo nenhuma suspeita da etiologia do processo.
As inflamações crônicas podem ainda ser classificadas em imunológicas, dependendo na sua patogenia.
A diferença entre a Inflamação aguda e a crônica é a intensidade dos sintomas sentidos e o tempo que estes levam a surgir, assim como o tempo que a inflamação leva a ser curada. Enquanto que na inflamação aguda estão presentes os sinais típicos da inflamação, como o calor, vermelhidão, inchaço e dor e está persiste por pouco tempo, na inflamação crônica os sintomas sentidos não são muito específicos não são visíveis e está dura geralmente mais de 3 meses.
 
 INFECÇÕES
 São causadas por agentes externos. O organismo reage a entrada de micro-organismos como vírus, bactérias, parasitas ou fungos. Nesse processo, as células de defesa tentam combater os micro-organismos, o que normalmente dá origem ao aparecimento de pus. Alguns sintomas que podem ser causados por infecções: Febre, Dor no local infectado, Aparecimento de pus, Dores musculares, Diarreias, Fadiga, Tosse.
Uma vez invadido o corpo, os micro-organismos têm de se multiplicar para causar uma infecção. Depois de se multiplicarem, verifica-se uma de três situações:
 Os micro-organismos continuam a multiplicar-se até ultrapassarem as defesas do corpo.
Um estado de equilíbrio é atingido, dando origem a uma infecção crônica.
 O corpo, com ou sem tratamento médico, destrói e elimina o micro-organismo invasor.
A invasão pela maioria dos micro-organismos tem início quando eles aderem às células da pessoa. A capacidade de ligação constitui um processo muito específico, que envolve uma ligação entre o micro-organismo e as células do organismo, ligação semelhante à de uma chave e respectiva fechadura. Conseguir aderir à superfície de uma célula possibilita aos micro-organismos estabelecerem uma base a partir da qual eles invadem os tecidos.
A permanência do micro-organismo próximo ao local de invasão ou sua disseminação para outros locais, bem como a gravidade da infecção, dependem de fatores como os seguintes:
 - Se o micro-organismo produz toxinas, enzimas ou outras substâncias
 - Se ele desenvolve resistência a medicamentos antimicrobianos
 - Se ele pode bloquear os mecanismos de defesa do organismo
 - Como o sistema imunológico da pessoa está funcionando
Embora alguns microrganismos sejam capazes de originar alterações no portador logo que entram em contato com o seu organismo, na maioria dos casos, os sinais e sintomas apenas se manifestam algum tempo depois da produção de contágio. Este período de tempo designa-se período de incubação e corresponde ao tempo que os agentes infecciosos levam a ultrapassar as barreiras orgânicas iniciais, a multiplicarem-se até constituírem uma quantidade considerável, a alcançarem o ponto do organismo onde executam as suas ações nocivas, a produzirem as suas toxinas, etc. Em suma, trata-se de uma fase de que os micróbios necessitam para adquirirem o potencial patogénico suficiente, de modo a poderem provocas os seus efeitos nocivos.
O período de estado inicia-se quando começam a surgir as manifestações próprias da doença e prolonga-se até ao momento em que estas desaparecem. Dado que, ao longo desta fase, os microrganismos responsáveis continuam a reproduzir-se e a resistir ao ataque do sistema defensivo, as consequências da sua atividade, muito diferentes consoante os casos, persistem ou vão, em muitos casos, aumentando. É ao longo do período de estado, que os sinais e sintomas que caracterizam cada doença infecciosa e as alterações próprias de cada patologia em concreto se manifestam.
A duração do período de estado de cada doença é variável.
A destruição ou neutralização dos microrganismos causadores da doença infecciosa pelo sistema de defesa, permite o desaparecimento dos sinais e sintomas provocados por esta doença, embora possa passar algum tempo, designado período de convalescença, até que o organismo debilitado recupere totalmente das alterações e lesões sofridas. O período de convalescença corresponde a uma fase intermédia entre o padecimento da doença e um estado de perfeita saúde, sem se ter em conta as eventuais sequelas permanentes que a patologia possa ter causado. Quando a doença termina de forma brusca, a convalescença também começa subitamente, enquanto que o limite é mais impreciso quando a patologia desaparece lentamente.
Basicamente existem 4 tipos de infecções, são acometidas pelas bactérias, fungos,vírus e parasitas
 Infecções causadas por bactéria - combatidas com antibacterianos. Em alguns casos é preciso descobrir que tipo de bactéria está causando a infecção para saber que medicação será mais eficaz.
 Infecções causadas por vírus - combatidas por antivirais. Há infecções virais para as quais ainda não há medicamentos, como herpes, hepatite B, Hepatite C, gripe e HIV, por exemplo.
 Infecções causadas por fungos - combatidas por antifúngicos. Algumas lesões na pele e nas unhas podem ser causadas por infecções fúngicas.
 Infecções causadas por parasitas - combatidos por antiparasitários. Doenças como a malária são infecções parasitárias.
https://w2.fop.unicamp.br/ddo/patologia/downloads/db301_un4_InflamAguda.pdf
http://www.fcav.unesp.br/Home/departamentos/patologia/GERVASIOHENRIQUEBECHARA/inflam_aspectosvasculares2006.pdf
 Problema 1 – Fechamento
Elucidar o trajeto pelo microrganismo desde sua entrada até causar Linfadenopatia axilar
 Sistema Linfático
É composto pelos vasos linfáticos que drenam a linfa a qual pode conter antígenos e pelos gânglios linfáticos onde os antígenos podem ser identificados pelo linfócito e a resposta imune adaptativapode ser iniciada. Os antígenos presentes na linfa podem estar sozinhos, na forma solúvel, isto é, independente de células dendríticas ou podem estar “associados” pelas células dendríticas (Células que capturam e expressam os antígenos). 
Os gânglios linfáticos estão situados por todo o corpo e eles são órgãos vascularizados e encapsulados. O gânglio é envolto por uma cápsula fibrosa e os vasos linfáticos aferentes desembocam no seio subcapsular que drena para o seio medular e eles saem do gânglio pelos vasos linfáticos eferentes. Sob a parte interna do seio subcapsular fica o córtex, que é rico em linfócitos.
O Córtex externo contém agregados de células chamadas folículos, que são as zonas de células B. Alguns folículos contém áreas centrais chamados de centro germinativos e os folículos sem centros germinativos são chamados de folículos primários, que contém a maioria dos linfócitos B virgens/maduros e aqueles que tem o centro germinativo são chamados de folículos secundários.
Os centros germinativos desenvolvem – se em resposta a estimulação antigênica e a partir daí ocorre a proliferação de células B, a seleção de células B produtoras de anticorpos de alta afinidade e a geração de células B de memória e de plasmócitos de longa vida. Já os Linfócitos T estão localizados principalmente nos cordões paracorticais que estão mais centrais.
O Córtex ao redor dos folículos é chamado de córtex parafolicular ou de paracórtex, essas zonas ricas em células T contém uma rede de células reticulares fibroblásticas que formam condutos nos quais começam no seio subcapsular e estendem –se para os vasos linfáticos do seio medular e também para os vasos sanguíneos corticais, chamados de vênulas endoteliais altas. A maioria das células T corticais, são células T CD4 auxiliares, entremeadas por células T CD8 relativamente espessas, mas essa proporção pode mudar durante o curso de uma infecção, dependendo de qual linfócito for mais necessário.
As células dendríticas também estão concentradas no paracórtex dos gânglios linfáticos.
Os linfócitos T e B virgem entram nos gânglios linfáticos por uma artéria e chegam ao estroma do órgão através de vênulas endoteliais altas, que estão localizadas no centro dos cordões corticais e são as quimiocinas que atraem os linfócitos do sangue para o gânglio e determinam em que local as células B e T ficarão. As células T virgens expressam o receptor CCR 7, que se liga as quimiocinas CCL 19 e CCL 21 produzidas por células do estroma nas zonas de células T e assim esses linfócitos T vão ficar nas zonas de células T.
As células dendríticas também expressam o CCR 7 e por isso elas migram para o mesmo lugar dos linfócitos T. Já as células B, virgens, expressam o receptor CXCR 5 que reconhece a citosina CXCL 13, produzida somente pelas células dendríticas foliculares e assim as células B são atraídas para os folículos.
Essa segregação de região das células B e T assegura que as células T estejam em contato com as células dendríticas e as células B com as células dendríticas foliculares.
Após a estimulação pelos antígenos, as células T e B perdem a restrição anatômica e começam a migrar, as células T ativadas podem migrar tanto em direção aos folículos, para auxiliar as células B, como para entrar na circulação. E as células B ativadas migram para os centros germinativos e ao se diferenciarem em plasmócitos podem se dirigir à medula óssea.
Existem algumas formas de reconhecimento dos antígenos nos gânglios, os vírus e outros antígenos de alto peso molecular, são capturados pelos macrófagos do seio subcapsular, podendo também ser reconhecido pelos linfócitos B corticais, situados logo abaixo do seio cortical, já os antígenos solúveis de baixo peso molecular, são transportados para fora do seio pelos condutos de células reticulares fibroblásticas, que passam para as células dendríticas residentes corticais, localizadas próximas aos condutos.
Embora essa forma de apresentação de antígenos possa ser importante para início dessa resposta das células T para alguns antígenos microbianos, a resposta mais intensa e duradoura requer o transporte dos antígenos pelas as células dendríticas teciduais.
 Descrever as consequências imunológicas adaptativas frente a lesão ocorrida.
Diferente da imunidade inata, nela, teremos uma resposta específica para cada patógeno que entrar em contato com o nosso corpo e por isso ela é tão poderosa.
É a nossa terceira linha de defesa e apresenta duas características marcantes : A primeira delas é a especificidade, em vez de atacar o patógeno da mesma maneira, sendo eficiente para alguns e não para outros, a imunidade adaptativa vai ter uma resposta exata para cada tipo de patógeno que nos infectar, o que torna ela muito poderosa. A segunda característica marcante é a memória, ou seja, sempre que a gente for infectado com um novo patógeno, depois que a infecção for combatida, a nossa imunidade adaptativa vai se lembrar daquela patógeno e se acontecer uma segunda infecção, ela vai agir tão rápido que nem iremos apresentar sintomas, como por exemplo nos casos de Catapora (Varicela), geralmente acontece apenas uma vez.
Na imunidade adaptativa vai existir apenas 01 célula, possuindo subtipos, essa célula é o linfócito, geralmente apresenta um formato arredondado, citoplasma pequeno e núcleo grande.
Hemocistoblasto (Célula Tronco pluripotente) vai dar origem a outras células sanguíneas. Ele dá origem a dois progenitores diferentes, o mielóide , que vai dar origem a grande maioria de células sanguíneas que temos. E o linfoide, que dará origem a duas células diferentes:
 - Células NK – Natural Killer. É como se fosse um linfócito mas atua mais na imunidade inata.
 - Célula Linfócito – Bem no início, quando é criado, já se divide em dois tipos, o linfócito T e o linfócito B, essas células vão ter processo de maturação diferentes e no final também terão funções diferentes.
 - Linfócito B – Surge na medula óssea, vai amadurecer na medula óssea. Quando termina sua maturação, o linfócito B sai da medula óssea e segue para outros órgãos linfoides, como Baço, linfonodos.
 - Linfócito T – Surge na medula óssea, vai amadurecer no Timo, após a maturação irá migrar para órgãos linfoides para basicamente ficar de sentinela esperando a invasão de patógenos.
É na maturação que o linfócito B e T vão receber o seu receptor. É esse receptor que vai fazer um linfócito responder a um tipo de patógeno que faz ele ser uma célula tão especial, se o linfócito não tivesse um receptor específico, ele seria como qualquer outra célula do sistema imune. O nosso corpo faz esse receptor. Depois que o receptor está pronto os linfócitos B e T vão para o órgão linfoide ainda ser ativado, já que não teve contato com o antígeno.
Os receptores B e T são diferentes entre si. 
Quando ocorre o contato do linfócito com o antígeno, ele será ativado e sua primeira atitude é se multiplicar, fazendo vários clones de si ( Seleção Clonal ). Dentro desses clones irá ter uma diferenciação em dois grupos : 
 - Células efetoras : São as células que vão ativamente combater a ameaça, seja qual for a função delas. Vão agir naquela infecção específica.
 - Células de memória : São essas células que fazem a gente responder tão rápido caso ocorra uma mesma infecção pelo mesmo patógeno. E temos que guardar essas células de memória porque quando temos uma infecção praticamente todas as células efetoras vão morrer, então se a gente não guarda nenhuma com aquela característica específica, qualquer imunidade voltada para aquele tipo de patógeno está perdida. Então essas células de memória estão lá para guardar as informações dos patógenos que acabaram de nos afetar. Elas duram muito tempo, o que garante nossa proteção por várias décadas.
Todo esse processo de células efetoras e de memória ocorre tanto nos linfócitos B quanto nos Linfócitos T.LINFÓCITO B	
Ao ser ativado, a célula de memória mantém seu nome, mas as células efetoras são chamadas de plasmócitos e sua grande ação é a produção de anticorpos ( Não são células, fazem parte da imunidade humoral) , são proteínas que vão ser secretadas pelos plasmócitos, específicas para o patógeno que está nos afetando e vai apresentar várias funções. Podem tanto marcar patógenos para fazer com que outras células do sistema imune enxerguem eles mais fácil e os ataquem, como podem atuar em conjunto com o sistema completo, e também podem neutralizar patógenos.
Ainda que especializado, o plasmócito não deixa de ser um linfócito B. Apresenta um retículo endoplasmático muito grande.
O receptor de membrana do Linfócito B é um anticorpo e isso permite que ele reconheça diretamente um patógeno, ou seja, eles não precisam das APC ( Células apresentadoras de antígeno – “Capturam bactérias ou vírus e trazem para outras células verem “ ). O linfócito B também vai produzir uma série de citocinas, algumas que só ele faz.
 LINFÓCITO T
Existem diversos Linfócitos T.
Quando ele é ativado, irá ocorrer a divisão em linfócitos T de memória ou Linfócitos T efetor , dentro desses linfócitos efetores o grupo mais importante são os Linfócitos alfabeta, que aí vai entrar o Linfócito T – CD4 e Linfócito T- CD8. Ainda existe o Linfócito GamaDelta, o Linfócito TNK ( Vai expressar tanto proteínas de linfócitos em sua superfície, quanto proteínas de célula NK, é como se fosse um híbrido entre os dois e o Linfócito T Regulador, esse apresenta uma função muito importante, ele irá matar células que reconhecem o seu próprio corpo como antígeno ( Ocorreu um erro no receptor ), às vezes esse linfócito T regulador não funciona tão bem e assim irá surgir uma doença auto imune (quando o nosso sistema imune nos ataca)
Linfócito T CD4 e Linfócito T CD8 possuem esses nomes pois são proteínas que estão sem sua superfície e ajudam a lhe identificar melhor.
Para entender o Linfócito T CD8 ou Citotóxico é necessário saber o que é MHC ( Proteína de superfície da célula que ajuda a identificar aquela própria célula ou alguma outra estrutura. Existem dois tipos de MHC : 
 1 ) MHC 1 (Identidade) : É basicamente a identidade das suas células. Toda célula do nosso corpo, exceto as hemácias, apresentam um MHC 1 e ninguém no mundo apresenta uma MHC 1 igual ao outro, exceto se tiver um irmão gêmeo idêntico. É por causa do MHC 1 que não pode simplesmente doar um órgão para uma pessoa qualquer, é necessário buscar uma pessoa com MHC 1 mais ou menos parecido ( igual não existe ), mas como esse MHC 1 será apenas parecido e não igual, a pessoa que receber esse órgão vai ter que tomar imunossupressor para o resto da vida.
 2) MHC 2 ( Fabricado pelas APCs ( Células apresentadoras de Antígeno)): Como ele é feito ? A célula irá fagocitar alguma coisa que achou e irá digerir e pegar alguns pedaços que ela ache relevante da composição desse patógeno, ela vai expressar essa parte do patógeno do MHC 2 e vai mostrar isso para outras células irem em busca.
A função primordial do Linfócito T CD8 é combater células infectadas por parasitas intracelulares, por exemplo, um vírus. Então, quem vai matar essas células doentes é o linfócito T CD8 e uma outra função muito importante dessa célula é o combate à células neoplásicas. Ele sabe que a célula está “fora do normal” por causa do MHC 1 . E quando a gente tem alguma dessas células modificadas, o MHC 1 para de ser expressado da forma correta, que é o que o linfócito T CD8 verifica, como ele acha alguma coisa diferente na sua verificação, ele vai perceber que tem alguma coisa errada acontecendo e assim mata a célula por vários mecanismos diferentes.
O linfócito T CD4 também é chamado de Helper, ele basicamente vai ser um coordenador do sistema imune. Para ele ser ativado é necessário as APCs ( Células apresentadoras de antígeno ) e por isso ele será ativado pelo MHC 2, o seu receptor só irá conseguir ler o MHC 2, nunca o MHC 1, e ele também não consegue reconhecer diretamente um antígeno, como o Linfócito B faz.
Essa célula tem muitas funções por isso são divididas em vários tipos, onde as principais são:
 1) TH 1 : Vai atuar mais na imunidade celular, bastante responsável pela ativação de vários outros linfócitos T CD-8 e também macrófagos e vai produzir várias Inter- leucinas.
 2) TH 2 : É um linfócito que vai atuar mais na imunidade humoral, isso porque ele atua mais conjuntamente com o linfócito B, que produz anticorpos e com o eosinófilo e mastócito, esse linfócito TH 2 vai ser muito importante no combate de parasitas, também produz outras interleucinas que não são fabricadas pelo TH 1 e pode suprimir o linfócito TH 1 caso ache necessário.
Linfócito T Gama- Delta : Não agem pelo reconhecimento de MHC, reconhecem outras coisas que temos nos patógenos e é muito presente nas mucosas, ainda não se sabe tanto sobre eles.
 Refletir criticamente a respeito das condutas realizadas pelo médico
Se é um paciente que cortou a mão, tem que saber com qual material foi, se foi com ferro, vidro, tem que saber como está o cartão de vacina, principalmente com relação à antitetânica. Se tomou a vacina com mais de 5 anos, tem que dar uma dose de reforço, se tiver mais de 10 anos tem que tomar todas as doses da antitetânica. Se a ferida ainda está exposta.
As causas de gânglios são várias, podendo ser desde doenças infeciosas como alguns fungos e vírus, até câncer. Como o gânglio apareceu após um corte e após o exame físico ele viu que era Homolateral e o Gânglio era localizado e não generalizado, fica subentendido que foi por causa dessa infecção, não sendo tão importante um encaminhamento para o infectologista.
O médico possivelmente realizou uma anamnese, buscando sintomas localizados de infecção, medicações em uso, sinais de febre,dor além disso provavelmente também realizou um exame físico completo buscando outros gânglios, o que está correto. Entretanto, faz-se necessário também:
 Hemograma (Vai ser realizado a contagem dos Glóbulos Brancos - Leucócitos, caso exista uma leucocitose é indicação de infecções /inflamações.Aí é necessário realizar um Antibiograma).
 Antibiograma (Vai determinar a sensibilidade da bactéria ao medicamento, indicando ao médico qual a classe que poderá ser utilizada para combater aquela infecção).
 VHS (Velocidade de Hemossedimentação – Usado para avaliar a existência de inflamações no organismo. ).
 PCR (Proteína C Reativa – Em casos de inflamação sistêmica nosso fígado começa a produzir diversas proteínas diferentes, chamadas de proteínas de fase aguda, essa é uma delas).
 LDH (Lactato Desidrogenase – Costuma está elevada em alguns tipos de câncer, sozinha fornece pouca informação).
Como regrediu após o medicamento não há necessidade de biópsia.
Explanar o mecanismo de ação dos antibióticos
Antibiótico é toda substância capaz de destruir ou inativar os microrganismos vivos não é a mesma coisa de antibacteriano.
Basicamente uma bactéria, fungos e protozoário é formado por parede celular, membrana plasmática, DNA e ribossomos.
Os antibacterianos podem ser classificados de acordo com seu mecanismo de ação, podendo ser: 
 1) Inibidores da duplicação cromossômica ou da transcrição (Inibem a síntese de DNA), como as Quinolonas e Imidazólicos.
 2) Inibidores da atuação de enzimas que produzem substâncias essenciais ao metabolismo (Inibem o metabolismo do ácido fólico), como as trimetroprima e Sulfonamidas.
 3) Causam danos à membrana plasmática, como Polimixinas e Dactomicinas.
 4) Inibem a síntese de proteínas, como os aminoglicosídeos, tetraciclinas, anfenicóis, macroídeos e lincosamidas.
 5) Inibem a sínteseda parede celular, como os Beta – Lactâmicos, Glicopeptídeos.
 Inibidores da Parede Celular
 A parede celular da bactéria é formada por peptideoglicano que nada mais é que uma mistura organizada de açucares e aminoácidos que forma uma estrutura rígida, como um muro de uma represa. Essa estrutura protege a membrana plasmática das bactérias do meio externo, impedindo que ocorra a lise da célula por osmose.
Os beta-lactâmicos agem impedindo a construção dessa parede que é feita pela enzima PBP ou DD-Transpeptidase, por um processo de transpeptidação, portanto são bactericidas, causam a morte da bactéria por lise osmótica.
Nas bactérias Gram positivas, a parte externa à membrana celular é formada somente por peptideoglicano, porém nas Gram negativas, essa parte externa da membrana celular é formada por uma camada muito fina de peptideoglicano e uma outra membrana externa, por isso os inibidores de membrana celular tendem a não funcionar nas Gram negativas.
Os betalactâmicos ainda não subdivididos em: Penicilinas ( Amoxicilina, benzetacil), Cefalosporinas ( Cefalexina, Cefadroxila ) e carbanêmicos ( Tienam ).
Os Glicopeptídeos possuem uma ação parecida com os Beta-Lactâmicos, porém, ao invés de agir na enzima PBP, ela vai agir diretamente no Aminoácido D-Alanina, não permitindo sua utilização para construção da parede celular. O fármaco representante da classe é a Vancomicina.
 Inibidores da síntese proteica
 Para as bactérias sobreviverem elas precisam realizar síntese de proteína, se isso for comprometido põe em risco a vida da bactéria.
Essa síntese proteica acontece no citoplasma da célula bacteriana e é feita pelos ribossomos. Existem antibióticos que atuam inibindo essa síntese, como existe uma diferença estrutural entre os ribossomos das bactérias e dos seres humanos, esses medicamentos não afetam a síntese proteica humana, o ribossomo que faz a tradução dessa síntese é subdividido em uma porção maior, chamada de 50 S, responsável por fazer as ligações peptídicas e numa porção menor, que é a 30 S, responsável pela decodificação exata do DNA mensageiro, embora a translocação envolva as duas porções.
Os aminoglicosídeos exercem efeito bactericida, se aderem irreversivelmente à subunidade 30 S do ribossomo bacteriano e impedem o início da síntese de proteínas. Alguns fármacos aminoglicosídeos são, Garamicina, Tobrex.
As tetraciclinas interagem reversivelmente com a porção 30 S do ribossomo bacteriano, bloqueando a adesão de aminoacil do RNA transportador ao complexo ribossomo RNA mensageiro, tem como exemplo a Tetraciclina, Vibramicina.
Os Anfenicóis ligam- se reversivelmente a parte 50 S do ribossomo, inibindo a formação de ligação peptídicas.
Os macolídeos se aderem à parte 50 S do ribossomo bacteriano e inibem o prolongamento da cadeia de proteína.
As lincosamidas se aderem à parte 50 S do ribossomo bacteriano e inibem o prolongamento da cadeia de proteína.
 
Inibidores da síntese de ácido fólico
Existem antibióticos que imitam substâncias essenciais para a célula bacteriana, como é o caso das sulfonamidas, que inibem o metabolismo do ácido fólico de forma competitiva. O ácido fólico é essencial para o crescimento bacteriano, pois a partir dele que se produz as purinas, por exemplo, as sulfonamidas são comumente associadas ao trimetoprimas, pois os dois agem de forma sinérgica, atuando em etapas diferentes da síntese de ácido fólico. O principal fármaco é Sulfadiazina.
 Inibidores da síntese de DNA
Inibem a duplicação de DNA bacteriano impedindo assim a sua reprodução, ou ainda tem os que inibem a transcrição do RNA em RNA mensageiro que é importante para a síntese proteica. As quimiolonas, por exemplo, agem na enzima DNA girasse ou topo isomerase 2 que é a enzima que torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa, ao inibir essa enzima a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livre determinam a síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, ocasionando a sua morte. As quimiolonas também inibem a enzima topoisomerase IV que tem como função dissociar os cromossomos filho, permitindo a segregação adequada durante a divisão celular.
Já os nitroimidazólicos, agem após serem ativados pela bactéria por um processo de redução, liberando compostos tóxicos e radicais livres que atuam no DNA bacteriano, impedindo sua síntese.
 
 Causam Danos à membrana plasmática
As polimixinas rompem os fosfolipídeos da membrana externa das bactérias, retirando cálcio e magnésio o que destrói a característica normal de permeabilidade da membrana deixando escapar substâncias essenciais da célula, causando sua morte.
As Daptomicinas se ligam à membrana celular bacteriana, levando a rápida despolarização do potencial da membrana, o que determina a inibição da síntese de proteínas, DNA e RNA, além do extravasamento do conteúdo citoplasmático e morte bacteriana.
Referência : Farmacologia RANG E DALE
 Explicar o restabelecimento da homeostase de acordo com o caso
 As citocinas são liberadas por linfócitos e macrófagos, são inativadas por outras citocinas de regulação, que geram um feedback negativo (mecanismo primário para a manutenção da homeostase) na inflamação. Sua função está ligada a proliferação celular, recrutamento de células, produção de novas citocinas, além do controle da inflamação.
Proteínas de fase aguda, liberadas a partir do fígado, tem função de neutralizar o agente agressor, minimizar danos e a inflamação e auxiliar no reparo tecidual e cicatrização.
São mecanismos de reparo tecidual a cicatrização e a reparação, para fazer o reparo de um tecido lesado o nosso organismo apresenta esses dois mecanismos. Quando se tem um corte superficial com uma faca, abre uma ferida, mas se essa ferida for pequena e ocorrer em um tecido igual a epiderme, com grande capacidade de divisão, rapidamente ela vai conseguir se regenerar quase que completamente, recuperando quase 100% a função do tecido. Entretanto, se a lesão é muito grande, extensa e profunda, aí complica mais, não dá para apenas proliferar um tecido existente ali para reparar a lesão tecidual, nesse caso, o processo de reparo vai ser através da cicatrização.
A cicatrização é dividida em 3 fases que são : Inflamação, Proliferação/ regeneração e Maturação/ remodelação. Na primeira, como característica marcante, irá existir o exsudato na ferida, na segunda fase irá encontrar tecido de granulação ( Fibrina ), na terceira fase irá ocorrer contração das bordas das feridas ( Os miofibroblastos vão tentar fechar a ferida, contraindo ).
Na fase inflamatória vai ter o início da Hemostasia vai existir coagulação,aumento da permeabilidade vascular ( as células de defesas tem que chegar na ferida), os neutrófilos serão os primeiros a chegar na região de cicatrização do processo cicatricial. Os macrófagos são as células mais importantes do processo cicatricial, ele que vai coordenar. Depois chega o Linfócito T, recrutado pelo macrófago, para concluir o processo cicatricial. Por último, chegam os fibroblastos ( Esse não faz parte da fase inflamatória, por isso quando ele chega já está na fase proliferativa).
Na fase proliferativa ou de regeneração vai existir tecido de granulação. Vai ocorrer fibroplasia ( regeneração do tecido parenquimatoso), angiogênese e epitelização ( Está voltando a crescer epitélio por cima da ferida), ou seja, vai ter a nova formação vascular, a recomposição da malha vascular sanguínea da região. A célula mais importante dessa fase são os fibroblastos.
Na fase de maturação ou remodelação vai ter o aparecimento de tecido nas bordas da ferida, eles crescem para “fechar a ferida”. Vai existir a miofibroblasto, que aceleram a contração da feira, é a célula mais importante dessa fase.
A Fase de Inflamatória vai do dia0 até o 4º, a fase proliferativa vai do 5º dia até o 12º dia, já a fase de maturação vai do 13º dia até 1 ano, lógico que isso varia muito de pessoa para pessoa.
Atenção : Ferida infectada não se cicatriza, nunca chega na fase de maturação.
A regeneração é a substituição de células perdidas por células semelhantes: estruturalmente e funcionalmente completas. Esse processo ocorre quando a lesão do tecido é pequena.
Quanto à capacidade regenerativa dos tecidos nós temos 3 tipos celulares :
 1) Tecidos Lábeis : Nesse tecido a divisão é contínua, apresenta alta capacidade proliferativa, como por exemplo, pele e medula óssea.
 2) Tecidos Estáveis: São tecidos Quiescentes, ou seja, está em repouso, mas no momento que precisar inicia a proliferação, como exemplo temos o tecido hepático.
 3) Tecidos Permanentes: Tecidos que não se dividem, exemplo, neurônios e músculos estriados.
 Curiosidade
Staphylococcus aureus resistente à meticilina (SARM) é um tipo de bactéria Staphylococcus aureus (estafilococos) que é resistente a antibióticos beta-lactâmicos. Ela é contagiosa e pode causar infecção com risco de vida. SARM não é encontrada no ambiente natural (solo ou água). Ela vive no nariz e na pele de seres humanos, é transmitida por entrar em contato com uma pessoa infectada ou por exposição a um objeto ou superfície que uma pessoa infectada encostou.
 
 Tipos 
SARM se divide em dois tipos:
SARM adquirida na comunidade: transmissão associada ao contato pessoa próximo, falta de higiene e exposição a objetos contaminados
SARM adquirida no hospital: transmissão relacionada a exposição a cateteres intravenosos, procedimentos cirúrgicos e contato com os dispositivos encontrados em um ambiente hospitalar
 Causas
Existem diferentes tipos de Staphylococcus aureus e elas são normalmente encontradas no nariz ou na pele de cerca de um terço da população mundial. Essas bactérias são geralmente inofensivas, a menos que entrem no corpo por meio de uma ferida ou corte e mesmo assim geralmente causam apenas problemas menores. Apenas 2% da população possui a versão resistente à meticilina. SARM é o resultado de décadas de uso de antibióticos, muitas vezes desnecessários, quando o antibiótico é utilizado contribui para o suegimento de bactérias resistentes aos medicamentos. As bactérias evoluem muito rapidamente de modo que os microorganismos que resistem ao tratamento com antibiótico logo aprendem a resistir a outros.
 Tratamento 
SARM ainda não é resistente a certos antibióticos. Por isso, estes podem ser utilizados no tratamento ou o médico pode optar por drenar o abscesso superficial causado por SARM ao invés de usar medicamentos.
Os medicamentos mais usados para o tratamento de Staphylococcus aureus resistente à meticilina são: Ceclor, Cefalotina,Cilodex,Ciprofloxacino, Oxacilina
Ciprofloxacino : É um (antibiótico) do grupo das quinolonas, seu mecanismo de ação é através da inibição da síntese de DNA.
 Inibidores da síntese de DNA - Quinolonas
Inibem a duplicação de DNA bacteriano impedindo assim a sua reprodução, ou ainda tem os que inibem a transcrição do RNA em RNA mensageiro que é importante para a síntese proteica. As quimiolonas, por exemplo, agem na enzima DNA girasse ou topo isomerase 2 que é a enzima que torna a molécula de DNA compacta e biologicamente ativa, ao inibir essa enzima a molécula de DNA passa a ocupar grande espaço no interior da bactéria e suas extremidades livre determinam a síntese descontrolada de RNA mensageiro e de proteínas, ocasionando a sua morte. As quimiolonas também inibem a enzima topoisomerase IV que tem como função dissociar os cromossomos filho, permitindo a segregação adequada durante a divisão celular.
Já os nitroimidazólicos, agem após serem ativados pela bactéria por um processo de redução, liberando compostos tóxicos e radicais livres que atuam no DNA bacteriano, impedindo sua síntese
 Problema 2 – Abertura
 Linfonodomegalia cervical bilateral
A linfonodomegalia cervical (aumento dos linfonodos do pescoço) é causada principalmente por infecções das vias aéreas superiores, infecções da cavidade oral e faringe
Quando o linfonodo está aumentado devido a uma inflamação, o seu crescimento é rápido, há dor no local, a pele que recobre o gânglio fica avermelhada, com a superfície regular e lisa. Normalmente o linfonodo não cresce mais que 2 cm.
 Linfonodos cervicais aumentados na parte posterior do pescoço podem ter como causa:
Mononucleose infecciosa ("doença do beijo");
Tuberculose ganglionar;
Linfoma;
Linfonodos cervicais aumentados na parte anterior do pescoço pode ser : 
 - Tuberculose ganglionar ( Solicitar Raio X ).
 - Infecções na garganta.
 - Infecção respiratória viral.
 Vacinação 
Vacina é uma substância produzida com bactérias ou vírus (ou partes deles) mortos ou enfraquecidos. Ao ser introduzida no corpo do ser humano, a vacina provoca uma reação (imunização) do sistema imunológico, promovendo a produção de anticorpos (leucócitos) contra aquela substância. Desta forma, a vacina prepara o organismo para que, em caso de infecção por aquele agente patogênico, o sistema de defesa possa agir com força e rapidamente. Assim a doença não se desenvolve ou, em alguns casos, se desenvolve de forma branda.
A imunização ativa ocorre quando o próprio sistema imune do indivíduo, ao entrar em contato com uma substância estranha ao organismo, responde produzindo anticorpos e células imunes (linfócitos T). Esse tipo de imunidade geralmente dura por vários anos, às vezes, por toda uma vida. Os dois meios de se adquirir imunidade ativa são contraindo uma doença infecciosa e a vacinação.
A imunização passiva é obtida pela transferência ao indivíduo de anticorpos produzidos por um animal ou outro ser humano. Esse tipo de imunidade produz uma rápida e eficiente proteção, que, contudo, é temporária, durando em média poucas semanas ou meses.
Problema 2 –Intermediária 
Explanar o mecanismo de funcionamento do sistema imunológico em idosos
 Denomina-se imunosenescência ao envelhecimento imunológico que está associado ao progressivo declínio da função imune, aumentando, assim, a suscetibilidade dos indivíduos para infecções, doenças auto-imunes e câncer, em média, após os 60 anos de idade. Esse declínio da função imune está associado a alterações que podem ocorrer em qualquer etapa do desenvolvimento da resposta imune, pois se trata de um processo complexo multifatorial que envolve várias reorganizações e mudanças no desenvolvimento regulatório, além de mudanças nas funções efetoras do sistema imune, caracterizado por ser mais do que simplesmente um declínio unidirecional de todas as funções.
No sistema imune temos células e moléculas responsáveis pela proteção contra as doenças infecciosas; a essa proteção chamamos imunidade. A resposta coletiva e coordenada à presença de substâncias estranhas no organismo tais como micróbios, macromoléculas (por exemplo, proteínas e polissacarídeos), denominamos resposta imune. Mecanismos de defesa para infecções estão também envolvidos na resposta à substâncias estranhas não-infecciosas. Esses mesmos mecanismos são capazes de causar lesão tecidual e, em algumas situações, doença (Imunopatologia). O declínio da função imunológica, encontrado nos idosos, está associado a alterações que podem ocorrer em cada etapa do desenvolvimento da resposta imune.
Durante toda a vida do ser humano, seu sistema imunológico sofre continuamente mudanças morfológicas e funcionais que atingem o pico da sua funçãoimunológica na puberdade e um declínio gradual no envelhecimento. A Organização Mundial de Saúde (OMS) considera idoso o indivíduo com idade superior a 65 anos. Em seres humanos, a função imune parece estar alterada, de modo geral, em indivíduos após os 60 anos de idade. Sabe-se que há uma grande interação entre o sistema imune e o sistema nervoso e essa interação desempenha papel na exacerbação de afecções de cunho imunológico e na depressão das funções normais do sistema imune.
Aparentemente, indivíduos idosos estão ainda mais sujeitos a esses efeitos. Em idosos submetidos a quadros de estresse emocional e/ou depressão observa-se maior incidência de infecções, de doenças autoimunes e de neoplasias. Já em indivíduos idosos que não apresentam quadro depressivo ou estresse emocional observa-se que o número de linfócitos T CD4+ e CD8+, respectivamente, pode estar diminuído. Além disso, a capacidade funcional dessas células ficam alteradas, como se evidencia pela baixa resposta ao estímulo com mitógenos, por exemplo, a fitohemaglutinina (PHA) e ao estímulo com IL-2. Essa diminuição na resposta se deve à deficiência e/ou diminuição na produção de IL-2 por alterações ou defeitos na transdução de sinais mitogênicos vindos do receptor do linfócito T (TCR). Essa alteração na sinalização pode ser a mais importante causa do declínio da resposta imune celular mediada em idosos. Eventos sequenciais levam a uma sinalização perfeita da célula T que se manifesta como ativação, diferenciação, apoptose, anergia e desenvolvimento de funções efetoras ou de memória. Todas essas manifestações são moduladas por uma relativa proporção de subpopulações de células T, de receptores co-estimulatórios, de composição da membrana celular, de tipo de célula apresentadora de antígeno ou de equilíbrio entre as citocinas. Quando há uma ruptura nessa cascata de sinalização causada por mudanças fisiológicas como o envelhecimento, patológicas como o câncer ou ainda por doenças autoimunes, existe uma alteração da resposta imune. Como os indivíduos idosos estão mais sujeitos a essas alterações patológicas do sistema imune, somam-se a isso alterações inerentes à idade, o que resulta em um comprometimento importante das funções do sistema imunológico.
 
 LINFÓCITOS T E O ENVELHECIMENTO
As células T são ativadas pelo reconhecimento de determinantes antigênicos apresentados pelas células que possuem antígenos (CAA) para o receptor do linfócito T no contexto de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Assim, linfócitos T CD4+ reconhecem antígenos apresentados em associação com o MHC classe II e linfócitos T CD8+ reconhecem antígenos em associação com o MHC classe I. A esse reconhecimento exclusivo dá-se o nome de restrição, isto é, os linfócitos T CD4+ têm restrição ao MHC classe II e os linfócitos CD8+ têm restrição ao MHC classe I. A ativação da proteína tirosinoquinase (PTK) e a mobilização de cálcio intracelular são os primeiros eventos bioquímicos que podem ser detectados após essa ligação ao TCR. O LCK, um membro da família das PTK, é crucial na transdução desse sinal, ele fosforila as seqüências contendo tirosina do complexo CD3 e o dímero zeta. ZAP 70 é recrutada pelo dímero zeta e fosforilada pelo LCK. A ZAP 70 ativada fosforila o LAT, que é uma proteína para o recrutamento de múltiplos parceiros, incluindo proteínas adaptadoras GADs, Grb2 e enzimas para o metabolismo de fosfolípide como PI3K e PLCy1. Posteriormente à ativação do TCR, surge um sinal essencial de células T (primeiro sinal) que somente permite a proliferação e a diferenciação na presença concomitante de um sinal secundário (segundo sinal) que é advindo por meio da ligação com o CD28(9). Na Figura 1 exemplifi camos os eventos bioquímicos da sinalização no linfócito T a partir de uma apresentação peptídica pela célula que apresenta antígenos.
Células T virgens (naïve), isto é, aquelas que ainda não encontraram o antígeno de sua especifi cidade, requerem a co-estimulação via engajamento da molécula de superfície CD28 pelas moléculas da classe B7 (CD80 e CD86) na superfície da CAA para amplifi car a sinalização do TCR. Como contraste, nas células T efetoras ou nas de memória, a sinalização pode ocorrer na ausência da co-estimulação do CD28.
Atualmente, está bem estabelecido que o envelhecimento associa-se a um declínio na ativação e, conseqüentemente, na proliferação de células T com um declínio na expressão de CD28, mas não de TCR. Vários estudos demonstraram defeitos nos eventos precoces na cascata de sinalização de células T de idosos (primeiro sinal). Esses defeitos podem ser fosforilação da tirosina; mobilização do cálcio; ativação dos caminhos, com os termos em inglês, mitogen actived protein kinase (MAPK) e c-Jun N-terminal kinase (JNK); translocação no núcleo, com o termo em inglês nuclear factor of activated T-cells (NF-ATC); produção de IL-2 e proliferação de células T. Existe ainda uma queda na porcentagem de linfócitos T CD8+ que são CD28+ e, em média, o comprimento do telômero é menor em linfócitos T CD28-, indicando que essas células sofreram um grande número de divisões celulares. Esse tipo de proliferação pode ser responsável pelo acúmulo de populações oligoclonais CD28- em idosos. Podemos notar que muitas dessas alterações ocorrem em doenças auto-imunes, em especial, na artrite reumatóide e no lupus eritematoso sistêmico, incluindo o aumento de auto-anticorpos, diminuição da diversidade de células T virgens com aumento da oligoclonalidade, aumento de células T de memória CD8+CD28-, encurtamento do telômero e alterações nos sinais de transdução sem, contudo, observarmos, necessariamente, o surgimento de tais doenças auto-imunes nos idosos. Por essas razões, os níveis de expressão de CD28 podem até ser considerados marcadores de senilidade do sistema imune. 
 
 CITOCINAS E O ENVELHECIMENTO 
As citocinas são os principais mediadores da resposta imune e controlam diferentes funções celulares que incluem proliferação, diferenciação, morte celular (apoptose ou necrose), sobrevivência e migração, seja diretamente, por meio de eventos que se seguem ao engajamento de seus receptores específicos na superfície celular, ou indiretamente, pela indução da expressão de numerosos genes.
Elas são sintetizadas tanto por células do sistema imune como por células não imunes como o endotélio vascular, os adipócitos, os neurônios, entre outras. Agem, geralmente, de maneira autócrina ou parácrina e podem ser secretadas já em sua forma ativa ou necessitarem de ativação extra-celular.
Para efeitos didáticos, podemos classificar algumas das citocinas como pró-inflamatórias, derivadas principalmente de células da resposta imune inata e de células Th1 e Th17, tais como interferon-gama (IFN-γ), fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucinas (IL) IL-1, IL-6, IL-12, e IL-18 ou podemos classificá-las como antiinflamatórias, sintetizadas principalmente por Th2, Th3 e família de células T regulatórias (TREGs): fator de transformação e crescimento beta (TGF-β), IL-10, e IL-5).
Essas diferentes citocinas atuam em seus respectivos receptores e esses receptores utilizam várias combinações de mediadores intracelulares para induzir suas funções, mormente os da família Janus de poteínoquinases (JAKs) e as da família dos sinais ativadores e tradutores de transcrição (STATs).
A produção das citocinas pró-infl amatórias IL-1, IL-6 e TNF-α está aumentada nos idosos, refletindo uma alteração no padrão de regulação destas citocinas, que podem estar associadas com os mecanismos desencadeadores de muitas das doenças típicas da idade como a aterosclerose, a demência e doenças auto-imunes. Uma perda do equilíbrio entre as citocinas do padrão Th1 e Th2 também foi descrita e essa perda pode ser responsável, pelo menos em parte, pelo aumento da suscetibilidade desses indivíduos a infecções causados por vírus e por bactérias extracelulares.
Esses defeitos na regulação da respostaimune também podem levar a um aumento das doenças auto-imunes.
 O ENVELHECIMENTO E A AUTO-IMUNIDADE 
A principal conseqüência da exposição crônica aos antígenos parece ser a progressiva ativação de macrófagos e células relacionadas em muitos órgãos e tecidos do organismo. Contudo, a contínua mudança antigênica pode ser responsável pelo progressivo estado próinfl amatório existente; qual aparenta ser a principal característica do processo de envelhecimento.
A indução e a manutenção de tolerância antígeno-específi ca é crítica na prevenção de auto-imunidade, na proteção contra microorganismos e na manutenção do equilíbrio imune, mas, se por um lado, resulta na efi cácia com que o sistema imune atua, por outro, pode ser fonte de erros que resultam em respostas deletérias com a inconveniente destruição de tecidos sadios. Seja por uma resposta mal regulada a um patógeno, em processos alérgicos ou de auto-imunidade, os mecanismos de controle da resposta imune podem falhar e voltar-se contra o organismo que deveriam proteger. 
Receptores específicos na superfície de linfócitos, interagindo com antígenos, induzem os linfócitos à ativação, o que resulta na resposta imune específi ca, na inativação ou na eliminação, o que dá origem à tolerância imunológica, o antígeno também pode ser ignorado pelo linfócito, não havendo resposta imune.
O desenvolvimento das moléculas de reconhecimento do sistema imune, receptores de linfócitos T (TCR) e receptores de linfócitos B (BCR), é de natureza aleatória e a possibilidade de geração de receptores capazes de reconhecerem auto-antígenos e a possibilidade de causarem danos é um risco inerente ao sistema. Defi nimos como autotolerância a capacidade que o sistema imune tem de distinguir entre antígenos estranhos ao sistema e auto-antígenos; respondendo somente aos primeiros.
A autotolerância é mantida preservando-se a maturação e a ativação de clones de linfócitos auto-reativos. Por meio de mecanismos principais, é feito o controle das possíveis respostas autoimunes pelo sistema imunológico, que a seguir denominados: 1. seleção clonal em órgãos linfóides primários (tolerância central): este é o processo que elimina linfócito T com TCR potencialmente reativo no timo, impedindo que o mesmo migre para os órgãos linfóides periféricos; 2. inativação periférica de clones potencialmente autoimunes; 3. presença de sítios de privilégio imunológico: locais isolados do sistema imunológico nos quais os antígenos contidos nesses compartimentos são protegidos dos elementos do sistema imune por uma barreira órgão-sangue, como as barreiras hematorretiniana e hematoencefálica.
Acredita-se que algumas características particulares do sistema nervoso central, da córnea, da retina, das cartilagens, do fígado, da placenta, dos ovários, dos testículos, da próstata, da câmara anterior do olho e do córtex da supra-renal, possam criar um ambiente no qual a resposta imune não se desenvolva da mesma maneira que em outras partes do organismo(15).
O reconhecimento de subpopulações de linfócitos T é definido por diferenças no seu padrão de secreção de citocinas e nas suas atividades indutoras e efetoras, na mesma resposta imune. Essa regulação é, em parte, antígeno-específica, uma vez que a ativação da célula T depende do reconhecimento do antígeno-alvo, e em parte, antígeno-inespecífica, pois é mediada por citocinas secretadas pelo linfócito T que, no microambiente onde a resposta imune está se processando, atuam em qualquer célula que expresse o receptor apropriado, independentemente da especificidade antigênica.
É possível, então, que linfócitos T de fenótipos diferentes, ao reconhecerem o mesmo antígeno, possam manter-se mutuamente inibidos, o que impediria a sua expansão. Existem linfócitos conhecidos como TREG que têm a função única de regular a resposta imune, esta família é composta por uma população de linfócitos T com mecanismos supressivos distintos, linfócitos TREG CD4+CD25+, célula T helper tipo 3 e célula TREG tipo1.
 CÉLULAS DENDRÍTICAS E O ENVELHECIMENTO 
As células apresentadoras de antígeno mais importantes são as células dendríticas (DCs) que tem o papel fundamental de fazer a ponte entre a resposta imune inata e a adquirida. Ainda mais importante é o fato dessas células poderem induzir uma potente resposta antígeno-específica e mediarem tolerância. Essas células estão localizadas em diversos pontos do organismo, notadamente naqueles em que a evolução determinou serem de maior exposição a microrganismos invasores.
São responsáveis por iniciar e amplificar a resposta imune por meio de uma rede que inclui outras células apresentadoras de antígenos, de fagócitos e de células do endotélio vascular. Sob circunstâncias “não-infl amatórias” essas células mantêm-se imaturas e através de, entre outras coisas, amostragem de antígenos oriundos de células próprias em apoptose, induzem a tolerância periférica nos auto-antígenos.
Existem diferentes populações de DCs e suas interações com os diversos tipos de linfócitos T ajudam a determinar (muitas vezes sendo o fator mais importante) o caminho no qual uma resposta imune irá trilhar. Inicialmente conhecidas como DCs mielóides e linfóides, DC1 e DC2, ou mais convencionalmente, MDC e DC plasmocitóide (PDC). Cada uma dessas subpopulações regula de maneira diferente imunidade, tolerância, equilíbrio Th1/Th2/TREG(21-22).
Existem ainda as células dendríticas foliculares (FDC) que, durante o envelhecimento, parecem perder a capacidade de estimular linfócitos B. Além de terem menor capacidade de captação e retenção de imunocomplexos, a diminuição no número de receptores para a cadeia FC gama de anticorpos (FcγRII) resulta em menor capacidade em estimular a produção de novos centros germinativos e, consequentemente, menor resposta humoral a antígenos recém-encontrados(23). Estudos, principalmente em camundongos e ratos, sugerem não haver uma diminuição generalizada no número de DCs do organismo.
Entretanto, alguns estudos demonstraram diminuições numéricas em alguns órgãos ou tecidos, como os linfonodos e a mucosa oral. Também há descrições de diminuições no número de DCs de origem mielóide no sangue em humanos, assim como uma diminuição no número de DCs imaturas, o que ajudaria a explicar o aumento de autoimunidade nessa faixa etária. Há trabalhos controversos sobre a expressão das moléculas co-estimulatórias CD80 e CD86.
A maioria dá conta de um aumento da expressão dessas, o que, pela sua maior interação com o ligante CTLA-4, associado à diminuição da expressão de CD28 discutida acima, poderia explicar a perda de ativação e maior apoptose de linfócitos T naïve nesses indivíduos, comprometendo ainda mais a resposta primária. Na Figura 3 estão demonstradas as vias de sinalização no linfócito T a partir do estímulo de uma célula apresentadora de antígenos e os caminhos que estas sinalizações podem levar.
 CÉLULAS NATURAL KILLER (NK) NO ENVELHECIMENTO 
Além de sua atividade citotóxica elas também regulam a resposta imune pela produção de citocinas e quimocinas que participam diretamente na eliminação de patógenos ou na atividade de outras células componentes da imunidade. Há controvérsias quanto ao número de células NK no sangue de indivíduos idosos; enquanto certos estudos apontam para uma diminuição, outros estudos apontam para a manutenção(24-25) e até aumento de número e atividade, medida indiretamente por marcadores de superfície CD16 e CD57.
Alguns autores sugerem, então, que valores persistentemente baixos de número e de atividade citotóxica de células NK em idosos não são uma constante e sim, marcadores de morbidade e mortalidade nesse grupo de indivíduos. Somando-se a isso, sabe-se que a atividade NK está correlacionada com níveis séricos de vitamina D, portanto, a qualidade da nutrição é fator importante nos idosos, assim como as atividades físicas e o controle hormonal.
Logo, essas variáveis também devem ser levadas em conta quando analisamos esse parâmetroimunológico no idoso.
 
 LINFÓCITOS B, NUTRIÇÃO, ATIVIDADE FÍSICA E ENVELHECIMENTO
O envelhecimento está associado a mudanças qualitativas e quantitativas na imunidade humoral. A diminuição no repertório de células B, exceto em uma subpopulação, pode desencadear uma leucemia crônica B que é mais comum em idosos, pode desencadear também mudanças nos mecanismos de mutação somática associados a afinidade dos anticorpos. Imunoglobulinas IgG e IgA estão normalmente aumentadas enquanto IgM permanece inalterada. IgG1, IgG2 e IgG3 estão signifi cativamente aumentadas enquanto IgG4 não.
É interessante notar que IgG1 e IgG3 estão relacionadas com resposta humoral a vírus e bactérias; IgG2 e IgM a respostas a polissacarídeo (cápsula e/ou parede bacteriana); IgG4 e IgE resposta a parasitas. Defeitos na ativação celular também têm sido descritos como conseqüência do envelhecimento do sistema imune.
A enzima c-jun N-terminal quinase (JNK) que é ativada quando linfócitos T são estimulados via seu receptor para antígeno (TCR) e, além disso pela molécula CD28, que contribui para a produção de IL-2 pela fosforilação dos seus fatores de transcrição, tem sua atividade diminuída em até duas vezes em camundongos idosos(2829). Um defeito na síntese de algumas metaloproteinases de matriz extracelular (MMP) evidenciado pela “frouxidão” ao redor do reparo cirúrgico de deslocamento de bacia em pacientes idosos, sugere que as MMP podem estar diminuídas de forma sistêmica(30). Essas enzimas são importantes controladoras da resposta imune e mais um marcador das alterações vistas no sistema imune resultantes do envelhecimento.
Como já mencionado pontualmente acima, o estado nutricional tem um papel crucial na manutenção da função imune, independente da idade do indivíduo. A qualidade da nutrição e a realização de atividade física em muito podem contribuir para a preservação da atividade do sistema imune. O declínio em ambos os parâmetros específicos e não específicos da imunidade tem sido associado à desnutrição e à deficiência de proteínas. Sendo esse declínio um fator contribuinte para o aumento da mortalidade em idosos, especialmente quando relacionada ao câncer e a doenças infecciosas. Deficiências de alguns microelementos e de vitaminas estão associadas ao decréscimo na função imune. Vários desses micronutrientes, incluindo antioxidantes, modulam fatores de transdução e transcrição gênica, envolvendo células do sistema imune e ou produção de citocinas.
Um desses microelementos, o zinco, tem papel importante na resposta humoral pela restauração da atividade do hormônio timulina, que requer a sua presença para se expressar e, além disso, está envolvido na proliferação de timócitos. O zinco está deficiente na maioria dos idosos, independente do estado nutricional. Os indivíduos idosos que mantêm atividade física continuada apresentam níveis de linfócitos T CD4 + e T CD8+ semelhantes aos de indivíduos mais jovens. Esses indivíduos também não apresentam defeitos comuns de recrutamento de linfócitos para os sítios infecciosos que são vistos em idosos sedentários.
 ASPECTOS MOLECULARES DO ENVELHECIMENTO 
O sucesso e a longevidade de um organismo requerem um equilíbrio nos recursos que mantenham e reparem as suas funções. Ao nível celular, mecanismos enzimáticos existem para prevenir e reparar danos mantendo a integridade genômica.
No caso do sistema imune, esses mecanismos são especialmente importantes na manutenção das células de memória. A opção da renovação de tecidos por mitose celular traz o risco de doenças proliferativas e, em casos extremos, de um crescimento celular descontrolado que é característico de doenças malignas. Um mecanismo importante que limita o potencial proliferativo de células é a erosão dos telômeros, estruturas de cromatina que encapam e protegem o final dos cromossomos. O resultado dessa erosão é instabilidade e morte celular. Como o sistema imune é particularmente dinâmico e contem elementos insubstituíveis (células de memória), esses eventos são particularmente importantes para sua manutenção durante o envelhecimento. Todas as células do sistema imune são derivadas de células tronco hematopoiéticas que podem dividir-se e diferenciar-se ao longo da vida. Possuem um alto nível de atividade da telomerase, um complexo enzimático multimolecular com 
capacidade de alongar o DNA telomérico.
 A atividade da telomerase é particularmente evidente em tipos celulares que dependem de replicação e de auto-renovação, como as células tronco ou os linfócitos ativados, contudo, esse complexo enzimático tem a capacidade de diminuir, mas não compensar completamente, a perda do telômero, com exceção para gametas e células tumorais. O sistema imune é, provavelmente, o principal exemplo de um sistema celular dinâmico para o qual a manutenção da atividade de telomerase é fundamental. A competência imunológica é dependente da expansão clonal de linfócitos T e B antígeno-específicos e a perda de telômero pode contribuir para uma diminuição da função imune. A renovação de linfócitos T é particularmente complexa, pois inclui atividade tímica e, esta atividade, decai progressivamente com o envelhecimento, apresentando-se como um processo complexo e ainda relativamente obscuro. Nos timócitos existe um alto grau de atividade da telomerase e o comprimento do telômero pode ser aumentado ou mantido. O encurtamento do telômero tem sido descrito em indivíduos com doenças infl amatórias crônicas, como, por exemplo, a artrite reumatóide, a esclerodermia, o lúpus eritematoso sistêmico, a dermatite atópica, entre outras. Estudos em pacientes com artrite reumatóide demonstraram que o encurtamento do telômero não é só encontrado em células T de memória, mas também em células T naïve.
Este fenômeno parece ser geneticamente determinado e associado ao haplótipo HLA-DR4 que é um dos principais marcadores de risco para a artrite reumatóide. De outra maneira, constantes infecções ou infecções crônicas também contribuem para a erosão dos telômeros e, mais uma vez, se associam com o envelhecimento, simplesmente, pela maior exposição. Entretanto, as razões pelas quais o encurtamento de telômeros pode levar à auto-imunidade em idosos não são tão claras.
Pode-se supor que, a despeito da diminuição de repertório, assim como de fatores como IL-2 e fatores co-estimuladores, o que ocorra é que as células potencialmente autopatogênicas, nesses indivíduos, mantenham-se suficientemente abaixo dos níveis de reconhecimento de auto-agressão do sistema, justamente por causa desses fatores e, assim, consigam causar uma lesão inicial que se retroalimenta positivamente. Essas seriam as causas, então, não a ausência de células reguladoras T ou NK, conforme sugerido acima.
 
 MORTE CELULAR POR APOPTOSE E O ENVELHECIMENTO 
A morte por apoptose desempenha um papel importante na embriogênese, na homeostase celular, na atrofia tecidual e na remoção de células tumorais ou danificadas. No sistema imune a apoptose tem um papel crucial na seleção do repertório de linfócitos T no timo, na de leção de linfócitos T e B autoreativos, na regulação da memória imunológica e das células NK.
Durante o envelhecimento, existe uma linfopenia progressiva de células T, tanto CD4+ como CD8+, causada pelo decréscimo de precursores na medula óssea, pela redução do potencial proliferativo e/ou aumento da apoptose, que pode estar relacionada com um aumento na expressão de CD95 e aumento na produção de TNF- α ou, simplesmente, pelo aumento da susceptibilidade de CD4+ e CD8+ de idosos a apoptose induzida por esta citocina. Não está claro, porém, se existe algum tipo de impacto do aumento da apoptose de células T no repertório específico de linfócitos(40). Parece contra intuitivo que um aumento na apoptose esteja temporalmente associado a um aumento nas doenças auto-imunes, entretanto, duas hipóteses podem ser levantadas.
A primeira seria um aumento preferencial na morte de células T reguladoras, a segunda, a perda progressivade linfócitos T que respondem contra antígenos nominais e que permitiria o desenvolvimento de clones auto reativos, pois abriria “espaço” na periferia para o desenvolvimento dessas células, como é visto no modelo de timectomia neonatal em camundongos, que leva a auto-imunidade. O que é certo, apenas, pelos dados disponíveis, é que há um aumento na atividade apoptótica no sistema imune do idoso.
Curiosidade : A resposta imune inata é menos sensível que a resposta imune adquirida aos efeitos do envelhecimento.
 Discorrer o percurso viral desde sua entrada pelas VAS até a apresentação dos sintomas
 O vírus influenza vai percorrer o Nariz, faringe, laringe, traqueia.
 O nariz é uma cavidade de esqueleto em parte ósseo, em parte cartilaginoso, dividida por um septo em duas fossas. Cada fossa nasal tem uma abertura anterior, ou narina, e uma abertura posterior, comunicante com a faringe, a coana. O teto da fossa nasal é formado pela lâmina crivada do etmoide. - O Nariz possui: 
a) as vibrissas das narinas retêm corpúsculos estranhos, do ar que se inspira;
b) o muco nasal prende, por aderência, boa quantidade das partículas microscópicas inclusive micróbios, que escapam às vibrissas, e que se destroem pelo próprio muco , ou, aos poucos, pelos cílios do epitélio, são expulsos.
A Faringe fica situada atrás das cavidades nasal e bucal, serve de passagem tanto a o ar da respiração como ao bolo alimentar . As duas vias aí se cruzam, mas não funcionam simultaneamente. A faringe apresenta três partes: Nasofaringe, orofaringe e laringofaringe.
A Nasofaringe é exclusiva da via aérea, a parte laríngea é somente digestiva e a parte oral é comum aos dois.
A laringe passa ar e alimento. É um conduto de esqueleto cartilaginoso que faz parte do sistema respiratório, situado na parte anterior do pescoço , em cuja superfície cutânea se percebe a saliência que ele f az. Na composição da laringe entram as seguintes cartilagens: tireóide, cricóide, aritnóide, epiglote.
A traqueia é um canal cilíndrico, de 12 centímetros de comprimento, em continuação à laringe, e bifurcado , inferiormente, nos dois brônquios. É formada por um tubo de tecido fibroso, em cuja espessura se dispõe, em número de 15 a 20, anéis cartilaginosos e ligados por ligamentos anulares, incompletos na parte posterior. A presença desta armadura cartilaginosa torna a traqueia rígida e a mantém sempre aberta.
O vírus influenza entra pela Via Aérea superior e penetra nas células do hospedeiro onde vai se multiplicar, o pulmão é o principal alvo do vírus, mas pelo caminho até o pulmão ele encontra outras células que também serão acometidas, gerando reações inflamatórias na parede do sistema respiratório. A fase inicial dessas reações inflamatórias se dá no período conhecido como fase de incubação, que termina quando a reação inflamatória já se estendeu o bastante para iniciar os sintomas.
A hemaglutinina do vírus influenza se liga a célula humana e abre passagem para a entrada do vírus, o vírus se utiliza do material genético do núcleo da célula para se replicar, depois de replicado, novamente com a ajuda da hemaglutinina, os novos vírus se exteriorizam e a neuraminidase se responsabiliza em quebrar as ligações do vírus com a superfície da célula, permitindo que ele se dissemine infectando outras células do organismo. A célula que foi infectada entra em apoptose, ou seja, morte celular
 Elucidar a sazonalidade e epidemiologia do vírus influenza
O Agente etiológico da gripe é o vírus influenza. O vírus influenza são partículas envelopadas de RNA de fita simples segmentada e subdividem-se nos tipos A, B e C, sendo que apenas os do tipo A e B acometem aos humanos. Os vírus influenza A apresentam maior variabilidade e, portanto, são divididos em subtipos de acordo com as diferenças de suas glicoproteínas de superfície, denominada hemaglutinina e neuraminidase. Existem 15 tipos de hemaglutinina e 9 de neurominidase identificadas em diferentes espécies animais. Atualmente são conhecidas três hemaglutinina ( H1, H2 e H3 ) e duas neuraminidases ( N1 e N2 ) presentes nos vírus influenza do tipo A adaptados para infectar seres humanos.
 EPIDEMIOLOGIA
Os vírus influenza são únicos na habilidade de causar epidemias anuais recorrentes e menos frequente pandemias, atingindo quase todas as faixas etárias num curto espaço de tempo. Isto é possível devido a sua alta variabilidade e capacidade de adaptação. A natureza fragmentada do material genético do vírus influenza induz altas taxas de mutação durante a fase de replicação, em especial hemaglutinina e neurominidase, as duas glicoproteínas de superfície do vírus. Estas mutações ocorrem de forma independente e habitualmente provocam o aparecimento de novas variantes para as quais a população ainda não apresenta imunidade, já que a infecção prévia por determinada cepa confere pouca ou nenhuma proteção contra o vírus de surgimento mais recente. O vírus se replicam nas células epiteliais colunares do trato respiratório e, a partir daí, misturam-se às secreções respiratórias e são espalhados por pequenas partículas de aerossol geradas durante o ato de tossir, espirrar ou falar.
O período de incubação do influenza é bastante curto, entre 1 e 4 dias e um único indivíduo infectado pode transmitir a doença para grande número de pessoas susceptíveis. Epidemias de influenza de gravidade variável têm ocorrido de maneira sistemática a cada 1 à 3 anos, predominantemente no inverno. Já as pandemias de influenza ocorrem de forma irregular, geralmente com 30 à 40 anos de intervalo.
Desde o século XVI foram descritas ao menos 30 episódios de pandemia.
Dentre as comunidades, as epidemias e pandemias de influenza iniciam-se de forma abrupta e atingem o pico em duas ou três semanas, com duração total de 5 a 8 semanas.
Os vírus influenza estão sujeitos a dois tipos de variações antigênicas, as “menores” ( que ocorrem a cada dois ou três anos para os subtipos do vírus A e a cada 5 ou 6 anos para os vírus do tipo B ) . Tais variações se devem a mutações pontuais nos segmentos do genoma viral que resultam em mudanças nos aminoácidos que compõem as glicoproteínas de superfície, particularmente na hemaglutinina. Surgem, então, novas variantes virais capazes de escapar da imunidade estimulada por infecção ou vacinação prévia. As variações antigênicas “maiores” são aquelas associadas à completa substituição de um ou ambos segmentos do genoma viral , que controlam a produção de glicoproteínas de superfície. Essas alterações se devem ao reagrupamento entre vírus humanos e vírus que infectam outras espécies animais , e estão relacionadas com a segmentação do material genético que facilita sua r0ecombinação com o material genético de outros vírus influenza sempre que ocorrem infecções mistas.
Quando ocorrem grandes variações antigênicas, a maioria da população não tem imunidade para os novos vírus e a doença dissemina-se rapidamente, afetando indivíduos de todas as faixas etárias. Uma das dificuldades para o controle da disseminação dos vírus influenza se dá pela existência de diversos reservatórios animais, especialmente aves e mamíferos, possibilitando o reagrupamento entre genes de vírus que infectam seres humanos e animais. As grandes pandemias são consequência das variações gênicas maiores.
Os vírus influenza do tipo B e C, que não dispõem de inúmeros reservatórios animais, não têm apresentado grandes variações genéticas, muito mais frequente nos vírus influenza do tipo A.
 SAZONALIDADE
Analisando o vírus influenza, a sazonalidade é bem característica e dependente da latitude. Países de clima temperado, mais ao Norte e mais ao Sul, têm estações de gripe bem definidas durante o inverno, que correspondem aos meses de Dezembro, Janeiro e Fevereiro no Norte e Junho, Julho e Agosto no Sul. Já os países de clima tropicalmantêm um número de casos relativamente constante ao longo do ano.
Estudos recentes mostraram que a pressão do vapor do ar possui um efeito negativo sobre o vírus influenza. Quanto maior a umidade absoluta, menor a transmissão e a viabilidade do vírus no ar.
Logo, no inverno o ar está mais frio e há menos água dissolvida nele. Com isso o vírus sobrevive no ar por mais tempo e é transmitido com mais eficácia.
O fato de o vírus ser melhor transmitido em baixa pressão de vapor pode estar relacionado à formação de aerossóis e permanência dos mesmos no ar por períodos mais prolongados. Portanto, fica implícito que nos países tropicais, a transmissão ocorre principalmente pelas vias que envolvem contato. O contato com pessoas doentes e com superfícies contaminadas, que entraram em contato com saliva ou muco contendo o vírus.
Os ciclos sazonais regem a produção de vacinas e a circulação de novas variantes do vírus, e são um dos principais pontos em aberto sobre a gripe.
 
 VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÔGICA
O monitoramento epidemiológico do vírus influenza é fundamental, devido às epidemias anuais de gripe e o risco de novas pandemias. Por isso foi criada a rede de vigilância epidemiológica da gripe em 1947, coordenada pela Organização Mundial de Saúde ( OMS ) e inclui atualmente mais de 100 laboratórios Nacionais de Influenza distribuídos por 80 países.
 
 Caracterizar os princípios da imunização
 A imunologia é o estudo da imunidade, ou seja, dos eventos moleculares e celulares que ocorrem quando o organismo entra em contato com micro-organismos ou macromoléculas estranhas presentes no ambiente.
 Os seres humanos estão constantemente expostos a agentes infecciosos, como parasitas, bactérias, vírus e fungos. Então, para se defender desses agentes, o sistema imune atua de duas maneiras: A imunidade Inata e a Imunidade Específica 
A imunidade específica pode ser adquirida de modo ativo ou passivo
 1) Imunidade Ativa
A proteção adquirida de modo ativo é aquela obtida pela estimulação da resposta imunológica com a produção de anticorpos específicos. A infecção natural (com ou sem sintomas) confere imunidade ativa, natural e é duradoura, pois há estimulação das células de memória. Após uma infecção por sarampo, rubéola ou varicela, por exemplo, o indivíduo ficará protegido, não havendo mais o risco de adquirir a mesma doença novamente.
A imunidade ativa, adquirida de modo artificial, é obtida pela administração de vacinas, que estimulam a resposta imunológica, para que esta produza anticorpos específicos. 
 2) Imunidade Passiva
A imunidade adquirida passivamente é imediata, mas transitória. É conferida a um indivíduo mediante a: • passagem de anticorpos maternos por via transplacentária, por intermédio da amamentação pelo colostro e pelo leite materno (imunidade passiva natural); 
 • administração parenteral de soro heterólogo/homólogo ou de imunoglobulina de origem humana (imunidade passiva artificial) ou de anticorpos monoclonais. Exemplo: soro antitetânico, antidiftérico, antibotrópico e as imunoglobulinas específicas contra a varicela, hepatite B e tétano, palivizumabe.
Neste tipo de imunidade, administram-se anticorpos prontos, que conferem a imunidade imediata. Não há o reconhecimento do antígeno e, portanto, não ocorre a ativação de célula de memória. Algumas semanas depois, o nível de anticorpos começa a diminuir, o que dá a esse tipo de imunidade um caráter temporário. Utiliza-se a imunidade passiva quando há necessidade de uma resposta imediata e não se pode aguardar o tempo para a produção de anticorpos em quantidade adequada.
Alguns fatores que interferem na resposta imune são : Idade, gestação( Não devem receber vacinas vivas) ,amamentação , pacientes imunodeprimidos ( Não devem receber vacinas vivas ), uso de antitérmico profilático ( A vacina perde um pouco de sua eficácia ).
Para proteger nossa saúde, as vacinas precisam estimular o sistema imunológico — também chamado de sistema imunitário ou imune — a produzir anticorpos.
A vacina e o soro eles agem como imunizadores, entretanto agem em situações diferentes. A vacina irá agir como forma de prevenção, já o soro age quando a doença já se instalou ou após a contaminação por agente tóxico específico, como venenos ou toxinas.
A diferença entre os soros e as vacinas está no fato dos soros já conterem os anticorpos necessários para combater uma determinada doença ou intoxicação, enquanto que as vacinas contêm agentes infecciosos incapazes de provocar a doença.
A vacina, no entanto, é inócua para disparar a doença, mas funciona como um alerta que induz o sistema imunológico da pessoa a produzir anticorpos, evitando a contração da doença. Portanto, o soro é curativo, enquanto a vacina é, essencialmente, preventiva.
As vacinas contêm agentes infecciosos inanimados, que induzem a produção de anticorpos pelo próprio organismo da pessoa vacinada, evitando a contração de uma doença. Isso se dá através de um mecanismo orgânico chamado “memória celular”. As vacinas diferem dos soros também no processo de produção, sendo feitas a partir de microrganismos inativados ou de suas toxinas, em um processo que, de maneira geral, envolve: A) – Fermentação;  B) – Detoxificação; e, C) – Cromatografia.
Algumas vacinas possuem Adjuvantes, que são : Substâncias presentes na composição de algumas vacinas e que aumentam a resposta imune dos produtos que contêm micro-organismos inativados ou seus componentes (por exemplo: os toxoides tetânico e diftérico). Não são utilizados em vacinas que contêm micro-organismos vivos. Os sais de alumínio são os adjuvantes mais utilizados em vacinas para o uso humano.
A produção do soro é feita geralmente através da hiperimunização de cavalos. No caso do soro antiofídico, é extraído o veneno do animal peçonhento e inoculado em um cavalo para que seu organismo produza os anticorpos específicos para aquela toxina. Esse animal é o mais indicado para a atividade devido à facilidade de trato, por responderem bem ao estímulo da peçonha e pelo seu grande porte, o que favorece a fabricação de um grande volume de sangue rico em anticorpos.
Após a formação dos anticorpos, são retirados em torno de 15 litros de sangue do animal. A parte líquida do sangue, o plasma, rico em anticorpos passa por alguns processos de purificação e testes de controle de qualidade, para daí então estar pronto para o uso em humanos. As hemácias, que formam a parte vermelha do sangue, são devolvidas ao animal através de uma técnica de reposição para reduzir os efeitos colaterais provocados pela sangria.
O soro para o tratamento de doenças infecciosas e para prevenir a rejeição de órgãos também é obtido por processo semelhante. A única diferença está no tipo de substância injetada no animal para induzir a produção de anticorpos, que na maioria dos casos é alguma parte da própria bactéria ou o vírus inativado.
Curiosidade : O Instituto Butantan é responsável por cerca de 80% dos soros e vacinas utilizados hoje no Brasil.
Abordar as políticas de imunização voltadas para os idosos, cobertas pelo Ministério da Saúde e fazer um paralelo com a rede privada
 Periodicidade indicada das vacinas 
 Basicamente, no SUS, são ofertados 3 vacinas para os idosos, isso de forma constante. Entretanto, mais dois tipos de vacinas são ofertadas durante o ano.
 Contra difteria e tétano (dupla adulto): a cada 10 anos - Sem esquema ou com esquema incompleto, para difteria e tétano, será completado o esquema de 3 (três) doses, considerando as doses anteriores. Com esquema vacinal completo (3 (três) doses) para difteria e tétano é importante que a vacina reforço seja administrada a cada 10 anos.
 Hepatite B : Se a pessoa não tiver comprovação vacinal, a vacina será administrada em 3 dosesem intervalo de 30 dias entre a primeira e a segunda dose e de 6 meses entre a primeira e a terceira dose ( 0, 1 e 6 meses ). O idoso com esquema vacinal incompleto receberá apenas as vacinas que faltam para completar o esquema.
 Contra febre amarela: a cada 10 anos, se for residente em regiões onde a doença ocorre ou quando for viajar para essas regiões.
ATENÇÃO: Contra Influenza (gripe): a cada ano através de campanhas Nacionais.
ATENÇÃO : Vacina pneumocócica 23-valente: é administrada durante a Campanha Nacional de Vacinação contra a Influenza, nos indivíduos de 60 anos e mais não vacinados que vivem acamados e ou em instituições fechadas como casas geriátricas, hospitais, unidades de acolhimento/asilos, casas de repouso.
 Segundo Isabella Ballalai, a diferença entre vacina da rede privada e a do SUS é que a da clínica privada é acelular e a do posto é de células inteiras. Na prática, as duas são muito eficazes, mas a acelular tem a vantagem de provocar menos reações adversas. "Para quem pode pagar a vacina acelular, ela é menos reatogênica” Presidente da Sociedade Brasileira de Imunizações (SBIm).
 Campanhas Nacionais contra a influenza : Ocorrem de forma anual, de preferência 1 à 2 meses antes do inverno, período de maior incidência da doença.
A senescência é o processo natural do envelhecimento ou o conjunto de fenômenos associados a esse processo . É o somatório de alterações morfológicas e funcionais atribuídas aos efeitos dos anos sobre o organismo. Esse conceito se opõe a senilidade, que é entendido como os danos à saúde associados ao tempo, porém causados por doenças ou maus hábitos de vida. Essa condição também é denominada de envelhecimento patológico.
A perda gradativa de função observada no envelhecimento não se torna perceptível até que ultrapasse um determinado limiar . O desempenho de um órgão no idoso depende de dois fatores principais : A taxa de declínio funcional e a demanda solicitada. Ex : Valores de creatina sérica no idoso e jovem iguais, mas , quando submetidos a um estresse , como a privação hídrica, o idoso terá mais chances de evoluir para uma insuficiência renal aguda do que o jovem, uma vez que o seu número de glomérulos funcionantes é menor.
Imunosenescência : O termo refere-se as alterações do sistema imunológico relacionados à idade e que confere maior risco de infecções. O acometimento do sistema imune adquirido é maior que o do sistema inato , particularmente dos linfócitos T. O envelhecimento leva a alterações substanciais no fenótipo e na função da célula T. Ocorre um aumento na proporção das células de memória e diminuição das células virgens. A resposta proliferativa à mitógenos diminui e o perfil de citocinas se altera.
Alterações da senescência aumentam o risco à infecção, também ocorrem alterações que predispõem a pneumonia , redução dos reflexos protetores das vias aéreas , redução da função mucociliar, redução da imunidade local , diminuição da elasticidade alveolar e diminuição da caixa torácica pelas alterações das articulações costovertebrais e da coluna vertebral, comprometendo a ventilação.
O marco do envelhecimento é o declínio progressivo dos três maiores sistemas de comunicação do corpo: Sistema imune, endócrino, nervoso.
Foi constatado que esse processo de imunosenescência natural também está ligado ao processo de adoecimento mental ou emocional, as alterações emocionais basicamente depressão, ansiedade e estresse aumentavam a produção do estresse (cortisol) e esse hormônio faz profundas alterações na resposta imune, envelhecendo basicamente vários componentes imunes. (Existe uma ligação entre o sistema imune e o sistema nervoso).
 Nos homens ainda existe a diminuição de um hormônio mais ligado ao hormônio sexual masculino, conhecido com DHEA, que quando estão com baixos níveis enfraquecem a resposta imune, causando uma imunosenescência prematura. 
 A imunosenescência pode ser contornada com medidas tipo acupuntura, yoga, técnicas de relaxamento, ou seja, essas medidas vão agir combatendo o estresse.
A vacina pode ser produzida para agir de duas formas, a primeira é quando ela produz uma alta resposta imune e permanece. A segunda é quando é necessário mais de uma dose ( Reforço ), você dá uma dose, induz a uma resposta, mas essa resposta não se mantém, você induz novamente ( nosso corpo já sabe o que é então induz uma resposta mais forte ), só que tende a cair, ainda que mais devagar, a do tétano por exemplo, terceira dose, ela atinge um valor suficiente para nossa proteção. 
Vacinação única - > Ela vai induzir uma forte resposta e ela é duradoura
Vacina com reforço -> Se percebe que doses repetidas daquela vacina vão induzir resposta melhor contra a doença.
O vírus vai se deparar com a barreira mecânica, se ela não for suficiente aí vai precisar de um mecanismo imunológico, que vai ser a filtração aerodinâmica e o transporte muco ciliar.
Aí o corpo apresenta a imunidade inata e a imunidade adquiria, que são as respostas imunológicas mediadas por linfócitos. A imunidade natural é aquela que tem as células fagocíticas, NK e dendríticas e a imunidade inata apresenta os receptores Toll e uma vez que ele seja ativado pelos padrões dos microrganismos eles vão desencadear a expressão de citocinas e interferons, principalmente o do tipo 1, que pode ser alfa ou beta e ele vai atuar de forma parácrina, praticamente ele vai inibir a síntese proteica e como o vírus apresenta um capsídeo formado de proteína, então ao inibir a síntese proteica, consequentemente vai inibir a replicação viral. 
 Problema 2 - Fechamento
 Avaliar os prós e contras da conduta médica em relação à indicação de internação
A hospitalização é considerada de grande risco especialmente para as pessoas mais idosas. Os idosos são mais susceptíveis a complicações acusadas pelo repouso prolongado no leito durante a hospitalização.
O ministério da saúde define infecção hospitalar como aquela adquirida após a admissão do paciente e cuja manifestação ocorreu durante a internação ou após a alta, podendo ser relacionada com a internação ou procedimentos hospitalares.
Durante a internação, o paciente idoso tem maior chance de desenvolver infecção hospitalar. As topografias mais frequentes de infecção hospitalar são infecções do trato urinário, pneumonia, infecção do sítio cirúrgico e sepses.
Nessa faixa etária existe um número muito grande de letalidade.
Para avaliar a necessidade de internamento é necessário solicitar alguns exames e depois, constatando que é uma pneumonia, utilizar uma escala de gravidade da doença, o CURB – 65, ou então se utiliza o Escore PSI
No CURB- 65 você irá analisar a pontuação que poderá chegar no máximo em 5. Sendo que paciente com escore de 0 à 1 podem ser tratados em ambulatório e aqueles com escore de 2 ou mais, é indicado a internação. 
A internação é aconselhada, no geral, caso exista uma diminuição da capacidade funcional ( orgânica e psicossocial ) do indivíduo, além disso é aconselhada se o médico perceber que ele não irá seguir corretamente as instruções, caso não tenha alguém para lhe acompanhar...
O Fluxograma abaixo é utilizado para decidir a internação ou não ( Utilizando o CURB – 65 ).
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Os exames solicitados são:
 Raio X : pode indicar condições associadas como obstrução brônquica ou derrame pleural e é também útil na monitorização da resposta ao tratamento . Entretanto a classificação quanto ao agente causal não é feita através desse exame. O Raio x de tórax é de fundamental importância para o diagnóstico da pneumonia, no sentido de diferenciá-la de outros quadros infecciosos do trato respiratório inferior e superior, tais como bronquites agudas, no qual os sintomas são semelhantes ao da pneumonia mas o raio x é normal.
SpO2/ gasometria arterial : Se disponível, a saturação periférica de O2 deve ser realizada de rotina. Em casos de pneumonia grave ou com SpO2 < 90%, a gasometria arterial é mandatória e deve orientar quanto à oxigenoterapia einternação hospitalar24.
Leucograma – Referência Relativa e não absoluta
- Leucócito, valor de referência vai de 4.500 à 10.000 -- > No problema está levemente alterado.
- Segmentados ( Neutrófilos maduros ) vai de 50 a 60 -- > No problema está Abaixo do normal – Indicação de Infecção - bactéria.
- Linfócitos, valor de referência entre 20 e 33 – No problema está elevado
- Monócitos no valor de referência fica entre 2 à 8
- Eosinófilos no valor de referência fica entre 1 à 4
- Bastonetes ( neutrófilos imaturos) no valor de referência fica entre 1 à 5
- Coloração de Gram ( Presença de cocos gram positivos arranjados em cachos ) : Bactérias em formato esférico que apresentam tendência a se agrupar. Vai informar qual o tipo de bactéria que está instalada, vai diferenciar suas estruturas de parede celular.
- ATENÇÃO : Necessário solicitar um Antibiograma para saber qual antibacteriano essa bactéria é sensível.
 
Além disso é necessário realizar Exame físico e sinais vitais: Frequência Respiratória, frequência cardíaca, temperatura axilar, níveis de consciência, saturação de oxigênio, pressão arterial.
O Índice de Gravidade de Pneumonia (PSI) é pouco usado por apresentar muitas variáveis e, especialmente, por subestimar a gravidade de pneumonias em jovens. Os pacientes são classificados em cinco faixas correlacionando com mortalidade. 
 
 
 
 Descrever como se deu a evolução do quadro clínico
 Na minha opinião é uma Pneumonia que ocorreu através de uma infecção mista, ou seja, vai ter uma mistura entra o pneumococo + vírus da gripe.
 Como uma gripe evolui para Pneumonia?
 A gripe pode virar pneumonia devido ao agravamento da doença, quando as secreções cheias do vírus Influenza atingem as partes mais profundas do pulmão, os alvéolos, local onde ocorrem as trocas de oxigênio, o que prejudica grandemente a respiração e consequentemente há menos oxigênio em todos os tecidos do corpo.
 Os vírus que causam a gripe podem determinar a diminuição das defesas orgânicas locais e, assim, favorecer a proliferação de bactérias normalmente presentes na mucosa da boca e do nariz, provocando uma infecção local ou das vias respiratórias como um todo e até uma pneumonia.
 Os idosos possuem maiores riscos para pneumonia, isso eles estão na fase de imunosenescência, ou seja, seu sistema imune está mais debilitado e fragilizado. Além disso a musculatura do idoso não é tão forte, o diafragma não expande da melhor forma e não tem expansibilidade torácica comum.
 Pneumonia Bacteriana
 O pneumococo faz parte do grupo Gram + e vai desenvolver uma reação inflamatória neutrofílica rápida e agressiva ao atingir os alvéolos. Os pneumococos vão se multiplicar e liberar substâncias com efeitos vasodilatadores e de alto poder quimiotóxico para neutrófilos nos espaços alveolares. Nos Alvéolos vão existir os espaços alveolares, que é o local onde ocorre o processo pneumônico. Esse processo envolve 4 fases, que são: 
 1) Congestão: Fase de multiplicação bacteriana e início da formação de exsudato.
 2) Hepatização Vermelha: Fase de agregação de hemácias, neutrófilos e fibrinas para o exsudato.
 3) Hepatização Cinzenta: Vai ser a fase onde o exsudato tem suas hemácias desintegradas e passa a conter apenas neutrófilos e fibrina.
 4 ) Organização : Há alteração do exsudato para um material semifluido e granuloso que será consumido pelos macrófagos.
 Explicar a estrutura antigênica do vírus influenza A
Os vírus de Influenza, possuem duas grandes classes de antigénios: os internos e os superficiais.
Os antígenos internos são sobretudo a nucleoproteína e a proteína M1, constituindo os antígenos solúveis, e são específicos de cada tipo de Influenza (A ou B).
Os antígenos superficiais, são a hemaglutinina e a neuraminidase. A hemaglutinina é uma proteína trimérica, e de acordo com estudos de imunodifusão, reconhece-se agora a existência de 15 subtipos de hemaglutinina, os quais diferem entre si na constituição aminoacídica, que se denominam de H1 a H15. Estes distribuem-se diferentemente entre as espécies, e somente três (H1, H2, e H3) foram encontrados no homem.
O outro antigênico superficial, a neuraminidase, contém do mesmo modo subtipos desta proteína, neste caso só se identificaram nove, os quais se denominam de N1 a N9. Os subtipos que infectam o homem são o N1 e N2. Mais recentemente conheceu-se um caso de infecção por N5 em Hong Kong.
Dentro da célula o vírus causa a virose, mas fora da célula ele é inerte, como se não tivesse vida, é chamado de Vírion.
Vírus é acelular – É uma cápsula de proteína que dentro possui o material genético.
Apresenta um material genético fragmentado , o que induz altas taxas de mutação.
Período de incubação de 1 à 4 dias
Apresenta :
 1) Proteína que envolve o material genético ( RNA no caso da gripe ) 
 2) Envelope, estrutura que envolve o capsídeo, formada por proteínas e lipídeos
 3) Capsídeo, Tipo de capa para proteger o RNA, formado por diversas proteínas, essas proteínas que formam o capsídeo são chamadas de capsômeros.
 4) Espículas, pequenas pontas que facilitam a fixação do vírus nas mucosas e nas membranas das células
 5) Nucleocapsídeo = Material genético mais o capsídeo
 6) Glicoproteínas ( Proteínas de superfície ) , hemaglutinina e neuraminidases.
 Classificação: 
Quanto ao capsídeo – É icosaédrico ( Estrutural hexagonal ), envelopado e com RNA.
Presença de RNA – Fita Simples - Segmentada
Penetração do vírus na célula – São altamente específicos, essa especificidade se dá pelas glicoproteínas de superfície – Endocitose ( Quando entra o vírus por completo ).
 Problema 3 – Abertura
O ato de o bebê sugar o leite libera a oxitocina que aumenta as contrações uterinas da mamãe, expulsando com maior facilidade a placenta e já fazendo com que o corpo da mulher volte ao normal.
Sugando o seio da mãe, o bebê também ajuda na descida do leite materno, já que o ato de sugar joga na corrente sanguínea da mamãe o hormônio prolactina que estimula a produção de leite.
A endorfina também é liberada quando o bebê é amamentado logo após o parto, diminuindo as dores da mamãe, que muda o seu foco da O dor para o bem-estar do seu filho. E com esse foco desperta o instinto de proteção e cuidado.
O contato pele a pele nos primeiros minutos de vida contaminará o bebê de germes e bactérias da própria mãe que são menos agressivos, criando imunidade, principalmente com o colostro (leite das primeiras mamadas), prevenindo assim de alguma infecção posterior.
O primeiro leite materno é uma substância especial, chamada colostro. É um fluido amarelado, cheio de proteína e de anticorpos que impulsionam a imunidade.
O colostro reúne uma grande quantidade de proteínas e de agentes de defesa contra infeções como imunoglobulinas A, lactoferrina, células brancas (leucócitos), citoquinas, entre outros, facilitando, também, a digestão do bebé (cujo sistema está ainda em maturação após o nascimento) e a eliminação intestinal do bebé.
Por volta do 4-5 dia após o parto, o colostro transforma-se no leite de transição com uma composição intermédia entre o colostro e o leite maduro.
Cerca de 15 dias após o parto, o leite de transição evolui para o leite maduro, produzido em maior quantidade.
A sobrevivência do recém-nascido está intimamente vinculada à sua capacidade de realizar eficientemente a função respiratória. A maturação pulmonar ocorre, em geral, ao redor da 35a semana de gestação, mas a partir de 24 semanas o feto apresenta estruturas pulmonares capazes de realizar trocas gasosas, possibilitandoa sobrevivência do recém-nascido prematuro extremo.
O desenvolvimento pulmonar pode ser dividido em cinco períodos: embrionário, pseudoglandular, canalicular, sacular e alveolar.190 O período fetal verdadeiro compreende os períodos pseudoglandular, canalicular e sacular.
Período embrionário: inicia-se com o aparecimento do botão pulmonar entre o 26o e o 28o dias após a fecundação. Esse botão se divide em dois brotos que posteriormente se ramificam para a formação dos brônquios principais. Ao redor da sexta semana após a fecundação, todos os segmentos broncopulmonares tornam-se identificáveis. Período pseudoglandular: caracteriza-se pela formação de todos os condutos aéreos e pelo aparecimento dos ácinos primitivos. Nesse período, as vias aéreas são recobertas em suas porções proximais por um epitélio colunar alto e em suas porções distais por um epitélio cuboide. Essas células que revestem a árvore brônquica são ricas em glicogênio, e essa reserva tem sido relacionada com a síntese posterior das substâncias surfactantes. Os ramos axiais dos segmentos broncopulmonares continuam a dividir-se e, com 16 semanas de gestação, assumem aspecto morfológico semelhante ao do pulmão.
do adulto.
Ao final desse período, a maioria das estruturas pulmonares está formada, exceto as unidades para as trocas gasosas. ! Período canalicular: nesse período, entre 16 e 26 semanas, aparecem as primeiras estruturas relacionadas ao bronquíolo terminal, como várias gerações de bronquíolos respiratórios e estruturas saculares. Com 24 semanas, algumas células que revestem o ácino diferenciam-se em pneumócitos dos tipos I e II. O pneumócito do tipo I é uma célula com funções principalmente relacionadas ao revestimento alveolar. O pneumócito do tipo II, por sua vez, é célula rica em corpúsculos lamelares, que são estruturas intracelulares ricas em lipídios e que armazenam as substâncias surfactantes. As substâncias surfactantes surgem entre 24 e 26 semanas.
Ao final desse período, o pulmão fetal já apresenta certa capacidade de realizar trocas gasosas, embora ainda esteja imaturo. ! Período sacular: estende-se de 26 semanas até o nascimento. No começo desse período, as vias aéreas terminam em um grupo de sacos terminais que vão diferenciar-se, no termo da gestação, em ductos alveolares e alvéolos.
Ocorre expansão importante do espaço respiratório, resultando em rápido aumento da superfície destinada às trocas gasosas. As vias aéreas tornam-se mais vascularizadas, o epitélio de revestimento torna-se mais fino e observa-se adelgaçamento do interstício.
Outro fator importante no desenvolvimento normal da arquitetura pulmonar fetal é o sistema de fibras colágenas dos pulmões. No início do segundo trimestre, as fibras elásticas estão bem desenvolvidas nas grandes vias aéreas, nos vasos e na pleura.
Entretanto, nos ácinos elas ainda são escassas. No pulmão maduro, essas fibras elásticas e o colágeno tecidual têm importante papel na expansão e retração pulmonar. Em pulmões imaturos com 23 a 24 semanas de gestação, essas propriedades ainda não estão desenvolvidas.
O sistema surfactante é essencial para que ocorra a ventilação pulmonar efetiva, aspecto este fundamental para a manutenção da troca gasosa nos alvéolos pulmonares. As substâncias surfactantes possibilitam a adequada expansão dos alvéolos durante a inspiração e evitam seu colapso durante a expiração. O mecanismo de ação se baseia na diminuição da tensão superficial da parede dos alvéolos, principalmente nos de menores dimensões, que tendem ao colapso no final da expiração.
A composição do sistema surfactante inclui de 80 a 90% de lipídios e de 10 a 20% de proteínas. Essas substâncias são produzidas nos alvéolos pelos pneumócitos do tipo II,
No nascimento, com a primeira inspiração do recém-nascido, é produzida uma interface ar-tecido no alvéolo pulmonar. O surfactante se espalha no alvéolo, prevenindo o colapso na expiração. A maturidade pulmonar fetal se estabelece com a capacidade dos pulmões fetais em produzir o surfactante.
No feto, observou-se que existe uma sistema imunológico cuja função é ensinar o feto a ser tolerante a tudo que vê, incluindo sua mãe e seus próprios órgãos”, explica Joseph M. McCune, co-autor sênior do artigo publicado na Science. “Após o nascimento, um novo sistema imune resulta de células-troncos diferentes, que, ao invés disso, trabalham em combater tudo o que é estranho”.
No feto, observou-se que existe uma sistema imunológico cuja função é ensinar o feto a ser tolerante a tudo que vê, incluindo sua mãe e seus próprios órgãos”, explica Joseph M. McCune, co-autor sênior do artigo publicado na Science. “Após o nascimento, um novo sistema imune resulta de células-troncos diferentes, que, ao invés disso, trabalham em combater tudo o que é estranho”.
Estudos anteriores atribuíam a tolerância, em parte, ao percentual extremamente elevado de células T reguladores – células que provocam uma resposta tolerante – no sistema imunológico fetal. Fetos e recém-nascidos têm cerca de três vezes mais destas células do que adultos.
A reserva de surfactante pulmonar aumenta com a idade gestacional apartir da 20ª semana de gestação o feto humano esta acumulando surfactante, entre a 22ª e a 24ª semanas de gestação algumas células vão se diferenciando em células alveolares tipo II. Da 25ª a 26ª semana, o amadurecimento anatômico e bioquímico pulmonar é cada vez mais acelerado, na 28ª semanas o feto já esta bem preparado para respirar as células alveolares maduras do tipo II secretam ativamente material tensoativo ou surfactante.Essas células participam em minoria do epitélio alveolar que é constituído de células alveolares tipo I .
É na 33ª semana de gestação que se inicia a formação dos alvéolos pulmonares, as paredes alveolares estão formadas pelos capilares, células alveolares do tipo I e grande numero de células tipo II, da 34ª ate a 36ª semana de gestação o amadurecimento progressivo dos alvéolos.
Problema 3 – Intermediária
 Elucidar o mecanismo de tolerância materno-fetal
 Entre os fatores envolvidos nessa complexa rede imunomodulatória para a tolerância e regulação do desenvolvimento fetal e formação da placenta, destacam-se: a influência hormonal sobre o sistema imune materno, o reconhecimento das moléculas do Complexo Principal de Histocompatibilidade paterno (expressas pelo embrião), as citocinas liberadas no meio, o controle da citoxicidade direta das células Natural Killer uterinas e atividade das células T reguladoras.
O embrião se comporta no organismo materno como um enxerto semi-alogênico, estando, portanto, vulnerável às teorias de rejeição e tolerância imunológica. De fato, o produto gestacional contém metade do seu material genético de origem materna e a outra metade de origem paterna, sendo, portanto, estranho ao sistema imune da mãe, que deverá abrigá-lo durante toda a gestação.
O endométrio forma a interface mãe/placenta e apresenta contato direto com as células e tecidos fetais durante a gravidez. Nesta região existe uma grande quantidade de linfócitos, e seria de se esperar que o feto, que representa o equivalente a um aloenxerto ( pois expressa também antígenos herdados de origem paterna ) sofresse rejeição. Para que a rejeição não ocorra, diversos mecanismos imunossupressores são colocados em funcionamento, sendo um destes, a ausência de expressão de moléculas do MHC de classe I e II nas células trofoblásticas ( as quais formas o tecido fetal mais intimamente em contato com as células maternas ), evitando assim a citotoxicidade mediada por células T CD8+.
 
 1. Influência hormonal sobre o sistema imune materno
Eventos decorrentes da própria ovulação, cópula e fertilização resultam em modificações imuno-inflamatórias na superfície mucosa do trato reprodutivo feminino, com implicação direta na implantação do blastocisto. A própria exposição ao sêmen e a outros componentes do esperma contribuem para um efeito imunossupressor sobre a superfície mucosa do tratoreprodutivo feminino.
Os leucócitos constituem uma população proeminente de células, incluindo células NK, macrófagos e células T, e estas células são responsáveis por alertar o sistema imune materno para a presença de aloantígenos durante toda a gestação.
De uma forma geral, a progesterona é o hormônio feminino com atividade mais peculiar sobre o sistema imune materno e na interface materno-fetal. A progesterona por si só é capaz de suprimir a função efetora das células T, exercendo um efeito direto de modulação de canais de potássio da membrana celular e também sobre os íons-cálcio, com efeito direto sobre a expressão gênica dessas células.
Talvez o mais importante efeito imunorregulatório da progesterona esteja relacionado com a sua ação sobre os linfócitos T, cujos receptores de célula T (TCR) são do tipo γδ.
Esse tipo de linfócito T, sob o estímulo alogênico, passa a expressar também receptores para a progesterona. A partir disso, sob altas concentrações desse hormônio, tais linfócitos passam a sintetizar uma proteína imunomodulatória, chamada de Fator Bloqueador Induzido pela Progesterona (Progesterone Induced Blocking Factor – PIBF). Essa proteína PIBF inibe a liberação de ácido aracdônico, inibe a atividade das células NK e modifica o balanço de citocinas.
Comparados a gestações normais, casos patológicos apresentam baixos níveis de PIBF. 
 2. Linfócitos T e citocinas
 Funcionando como um tecido imunológico especializado, a decídua e seus componentes assumem várias funções, entre elas um papel essencial na implantação e manutenção da gestação. Os leucócitos deciduais podem contribuir direta e indiretamente pela expressão de receptores que potencialmente medeiam o reconhecimento do trofoblasto fetal, a invasão trofoblástica e a produção de citocinas que regulam e modulam a resposta imune materna e a função vascular.
Em uma gestação normal, as células trofoblásticas são resistentes à lise por linfócitos T citotóxicos, citotoxicidade direta pelas células NK e citotoxicidade dependente de anticorpo, esta última também ação das células NK locais. Nesse contexto, as citocinas assumem um papel complexo, atuando diretamente sobre a modulação da resposta imune. Elas atuam como mediadores responsáveis pelo comportamento individual e pela interação dos diferentes tipos celulares na interface materno-fetal. Podem ser produzidas por macrófagos, linfócitos, células NK e pelas próprias células trofoblásticas e agem através de vias complexas de feedback positivo ou negativo, controlando o nível de ativação inflamatória nesse microambiente.
Diferentes subpopulações de linfócitos T induzem a produção de um grupo distinto de citocinas, responsáveis pela evolução ou pela interrupção da gestação. Dessa forma, linfócitos T helper tipo 1 (Th1) produzem IL-2, interferon gama (INFg) e fator de necrose tumoral beta (TNFb), que são caracteristicamente indutoras da imunidade celular e de abortamento. Linfócitos T helper tipo 2 (Th2), todavia, produzem IL-3, IL-4 e IL-10, as quais promovem a produção de anticorpos bloqueadores da atividade citotóxica, mantêm as células NK deciduais inibidas e têm potencial antiinflamatório. Macrófagos estimulados liberam TNFa, que é capaz de induzir as células NK a liberar IFNg. 
Este último ainda promove um feedback positivo para a ativação continuada de macrófagos e outras células produtoras de TNFa na interface materno-fetal, fortalecendo um ambiente citotóxico. Os linfócitos T do tipo Th1 são também importante fonte dessas citocinas pró-inflamatórias, especialmente pela ação da IL-2, que é potente estimuladora da ativação NK-macrofágica na interface maternofetal. É interessante observar que parte do mecanismo pró-inflamatório promovido pelo IFNg é resultante da indução da expressão de moléculas HLA de classe I e II, as quais constituirão alvo para uma “alo-rejeição” materno-fetal, cujo reconhecimento pelas células T maternas será facilitado pela presença de TNF no meio. 
Ao contrário, células Th2 têm o potencial de suprimir essa ativação deletéria à gestação, especialmente pela ação de IL-4 e IL-10, inibindo a ativação de células NK uterinas. Além disso, as células trofoblásticas liberam as interleucinas IL4 e IL-7, que, à semelhança das citocinas produzidas pelos linfócitos Th2, promovem um feedback negativo para as citocinas pró-inflamatórias Th1 (TNFa, IL-2, IFNg e IL-18). A Figura 1 demonstra esquematicamente essa mudança do perfil de citocinas e o desbalanço pró-Th2 necessário para a manutenção do microambiente gestacional e a alo-imunotolerância aos tecidos feto-placentários.
 
 
 3. Células NK
As células NK são células do sistema imune inato, são reconhecidas pela sua atividade citotóxica direta in vitro e possuem antígenos de superfície que as caracterizam: CD16 e CD56. CD16 é um receptor de baixa afinidade para IgG, está presente na maioria das células NK e é responsável pela função de citotoxicidade celular dependente de anticorpo. Conforme a intensidade da expressão do CD56, essas células podem ainda ser diferenciadas em duas populações: CD56dim e CD56bright. As células CD56dim são altamente citotóxicas, enquanto as células CD56bright são pouco citotóxicas, porém são também produtoras de citocinas imunorregulatórias com perfil pró-inflamatório, como IFNg e TNFa.
A regulação da sua função depende da ativação dos seus diferentes receptores. Elas possuem receptores de ativação (KAR – Killer Activating Receptors) e de inibição (KIR – Killer Inhibitory Receptors) do seu potencial citotóxico. Na gestação normal, as células trofoblásticas produzem IL-4 e IL-7, que induzem uma estimulação de linfócitos Th2 e um aumento do número de receptores inibidores nas células NK deciduais, mantendo as células NK com fenótipo não-ativado, ou seja, CD56+CD16–. Essas células são chamadas de células NK uterinas, são capazes de reconhecer o HLA-G fetal e ainda são produtoras de fatores supressores da citotoxicidade.
Por fim, acredita-se que durante a gestação ocorra no território decidual, à semelhança do que ocorre no timo, um processo de maturação linfocitária, o qual é crucial para o bom desenvolvimento da gestação. Dessa forma, a base para a fisiopatologia do abortamento espontâneo de repetição estaria centrada na ativação de células NK através de citocinas, ou seja, transformando-as de células CD56+CD16(produtoras de fatores supressores, próTh2) em células CD56+CD16+ (citotóxicas e pró-inflamatórias), ou, de outra forma, a não transformação do fenótipo das células NK para um padrão não-citolítico. Além da deficiência de células NK uterinas com fenótipo CD56+CD16-, pacientes que apresentam abortamentos espontâneos de repetição também possuem um número aumentado de células NK ativadas (CD56+CD16+) na decídua e no sangue periférico.
Análises com a técnica de microarray mais citometria de fluxo e RT-PCR demonstram que o fenótipo das células NK uterinas (CD16-CD56bright) é diferente das células NK de sangue periférico (CD16+CD56dim) e que as primeiras dispõem de um potencial immunorregulatório não demonstrado em células NK de sangue periférico (48). Essas observações sugerem que as células NK uterinas representam uma subpopulação distinta das células NK circulantes ou ainda que sofram uma diferenciação tecido-específica que as caracterizam de forma tão peculiar
 
 Células T reguladoras
O mecanismo primário responsável pela tolerância aos auto-antígenos é a deleção clonal dos linfócitos T autoreativos que ocorre no timo. Todavia, algumas células T auto-reativas escapam a esse processo e reconhecem antígenos teciduais periféricos.
Dessa forma, células T auto-reativas estão normalmente presentes em todos os indivíduos. Todavia, a ocorrência de doençasauto-imunes é relativamente rara. Isso indica que um mecanismo de tolerância periférica aos auto-antígenos deve estar continuamente funcionante, para evitar doenças auto-imunes.
Existe o consenso de que a população de células T CD4+CD25high é a responsável por essa atividade imuno-regulatória antígeno-específica. Essas células estão envolvidas com os mecanismos de tolerância periférica, tolerância aos transplantes e tolerância materno-fetal, sendo, portanto, chamadas células “T regulatórias” (Treg) (60). Podem ser encontradas em sangue periférico, timo, linfonodos e sangue de cordão umbilical.
 Molécula HLA-G
 Existem duas classes de HLA, I e II. Os genes de classe I são subdivididos em classe Ia, que inclui HLA-A, - B e - C, e de classe Ib, que inclui HLA-E, - F e -G. HLA de classe II é composto pelo HLA-D.
Portanto, o HLA-G é uma molécula não clássica de HLA que se distingue dos outros antígenos clássicos de classe I por ter uma distribuição restrita a tecidos específicos e polimorfismo reduzido. Existem seis isoformas: quatro ligadas a membrana (G1 a G4) e duas formas solúveis (G5 e G6).
A expressão de HLA-G é característica na gravidez. A presença de HLA-G na placenta e no citotrofoblasto extraviloso tem sido demonstrada em estudos experimentais, que ainda revelam uma maior intensidade no primeiro trimestre, decrescendo com o decorrer da gestação (DAHER; MATTAR, 2009). A expressão do HLA-G é responsável pela inibição das células NK, impedindo a sua ativação contra o embrião. Simultaneamente, a produção local de IL10, além de aumentar a expressão de HLA-G, dirige a resposta imunitária para uma resposta do tipo Th2. A existência de HLA-G solúvel pode manter a tolerância a nível sistêmico (VICENTE et al., 2000).
Estes antígenos de membrana determinam e coordenam muitas funções imunológicas promovendo a interação com diferentes tipos celulares. Dentre suas funções estão incluídas a modulação do padrão de citocinas e fatores de crescimento produzidos, a inibição da atividade lítica de células NK e apresentação de peptídeos virais para células T. Além disso, influenciam o processo de apoptose de células T ativadas. Assim, os antígenos HLA-G desenvolvem um papel central na defesa contra infecções e no desencadeamento e manutenção de tolerância imunológica materno-fetal. Antígenos HLA-G podem ser encontrados no soro, líquido amniótico, sangue de cordão e em sobrenadante de cultura de células trofoblásticas em sua forma solúvel. A identificação de HLA-G solúvel é considerada um parâmetro de bom prognóstico da gestação devido a sua importância na modulação da resposta materno-fetal. Por outro lado, a ausência ou expressão reduzida do HLA-G parece estar associada a intercorrências obstétricas como falhas de implantação, aborto espontâneo de repetição e até mesmo, pré-eclâmpsia (DAHER; MATTAR, 2009). A disfunção de células NK pode estar ligada a secreção anormal de células T, de IL-12 e/ou ao reconhecimento anormal pelo HLA-G, e assim provocar alteração na regulação da angiogênese.
A expressão de HLA-G pode ser regulada em nível da transcrição, tradução e transporte para a superfície celular dependendo do tipo de célula e tempo de gestação. No primeiro trimestre, o HLA-G é altamente transcrito no citotrofoblasto extraviloso, traduzido e exportado para a membrana celular. A transcrição nesta subpopulação de células do trofoblasto declina com o avanço da gestação
São exemplos de tolerância celular na interface materno-fetal, com consequências benéficas para o feto a ausência de moléculas clássicas de MHC na superfície do trofoblasto, e o reconhecimento de moléculas não clássicas de HLA-G por receptores KIR nas células uterinas NK. Verificou-se que a ligação de células do trofoblasto a receptores inibitórios das células NK, os KIRs, resultava em um efeito protetor. Estes receptores veiculam sinais inibitórios, que inibem a ativação de células NK. Durante a gravidez, mesmo o sistema imunitário materno estando ativo e funcional, existem diversos mecanismos subjacentes à tolerância materna do feto que permitem a implantação e a gestação bem sucedida. Pode-se citar como mecanismos essenciais para a tolerância da mãe ao feto ainda: a expressão de moléculas de HLA-G, HLA-E e HLA-C nas células do trofoblasto, a expressão de proteínas reguladoras do complemento, a regulação do recrutamento de leucócitos e proliferação celular na interface maternofetal e a supressão de linfócitos Th1 na decídua.
O principal tecido que interage com o sistema imune materno a partir da implantação é constituído 
pelas células trofoblásticas, as quais passam a representar a interface materno-embrionária. Essas células têm expressão diferenciada de moléculas HLA, responsáveis pela identificação do que é “próprio” e “não próprio” no organismo de cada indivíduo. Além disso, elas têm um potencial peculiar de resposta às citocinas presentes no meio. O comportamento de “tolerância imunológica” aos tecidos embrionários se deve a essas características, o que é fundamental para o desenvolvimento de uma gestação normal. O citotrofoblasto extraviloso expressa o HLA-G de forma limitada à placenta e células epiteliais tímicas. Considerando-se que nenhuma célula trofoblástica expressa HLA de classe II essas células não são capazes de estimular diretamente as células Th para o disparo de reações imunológicas mais complexas. Dessa forma, sem qualquer expressão de moléculas HLA de classe I e II, as células trofoblásticas vilosas não podem funcionar como alvo de respostas citotóxicas mediadas por células T durante uma gestação normal (MICHELON et al., 2006).
Desempenha um papel fundamental na manutenção de um ambiente imunossupressor visando a aceitação fetal. Essa molécula está expressa em altos níveis na região materno-fetal, apresentando uma expressão proteica tecido-restrita em tecidos embrionários e adultos.
Esta molécula possui uma capacidade única de não apresentar antígenos fetais para o sistema imune materno, isolando imunologicamente o feto de um possível ataque. 
O desenvolvimento da gestação somente ocorre quando moléculas solúveis de HLA-G são detectadas.
O HLA-G age efetivamente na inibição de células que poderiam “atacar” o feto, como por exemplo, as células NK. A expressão da molécula HLA-G na interface materno— fetal pode impedir a reatividade das células assassinas naturais ao trofoblasto, enviando um aviso de inibição para um possível ataque ao feto.
 Observação : Caracteristicamente doenças auto-imunes decorrentes de exacerbação de respostas inflamatórias (ex.: artrite reumatóide) são atenuadas ao iniciar-se a homeostase gestacional, enquanto doenças caracteristicamente dependentes da ação de auto-anticorpos são agravadas de forma importante nessa circunstância (ex.: lúpus eritematoso sistêmico).
 Antígenos de Histocompatibilidade Menor
 Os antígenos de histocompatibilidade menor (mHAgs) fazem parte dos antígenos fetais. São proteínas funcionais que podem desencadear uma resposta imunológica por diferença alélica entre pessoas, (GOULMY, 2006) e dentre suas variantes, podendo ser um polimorfismo de um único nucleotídeo (SNP), ou até estar presente no cromossomo Y (DEN HAAN et al., 1998; OFRAN et al., 2010). O papel dos mHAgs em provocar uma resposta imunológica foi demonstrado por estudos de transplantes. Desde estas descobertas, mais de cinquenta mHAgs únicos derivados de 43 genes foram encontrados (LINSCHEID; PETROFF, 2013). A participação dos mHAgs na gravidez foi considerada por vários pesquisadores como o motivo para rejeição.
Os mHAgs são reconhecidos por células T através de sua apresentação pelo MHC de classe I ou II (OFRAN et al., 2010). Acredita-se que esse reconhecimento ocorra durante a liberação dos restos placentários da mãe contendo mHAgs fetais na corrente sanguínea materna, onde seriam processados e fagocitados por células dendríticas e apresentados para células TCD8+, gerando uma resposta imunológica maternapara o feto (ERLEBACHER et al., 2007).
 Maturação do Linfócito T
As células que vão se diferenciar em linfócitos T (LT) deixam a medula óssea e migram para o timo onde se dá todo seu processo de seleção e maturação. Apenas as células T maduras deixam o timo e caem na circulação.
As células pré-T entram no córtex tímico pelas artérias e durante o processo de seleção e maturação migram em direção à medula, de onde saem para a circulação. O processo de maturação dos LT envolve a expressão de um receptor de células T (TCR) funcional e das moléculas CD4 e/ou CD8.
Os LT só reconhecem antígenos processados, apresentados por moléculas de MHC na superfície de uma célula apresentadora de antígeno. O TCR é expresso na membrana dos LT em associação com um complexo denominado CD3, composto por cinco diferentes proteínas da família das imunoglobulinas. O TCR é responsável pelo reconhecimento do complexo peptídeo-molécula de MHC, e o CD3, que está acoplado, é responsável pela sinalização celular subsequente.
Problema 3 - Fechamento 
 Explicar a teoria da Higiene, contextualizando culturalmente
Essa teoria mostra a relação entre a higienização excessiva e o desenvolvimento de doenças alérgicas.
Na década de 70 e 80 do século XX, o número de casos de pessoas com doenças alérgicas começou a crescer, como foi muito rápido esse crescimento descartaram teorias sobre genética. Assim, surgiu a teoria da higiene.
Primeiramente formulada em 1989 pelo epidemiologista Dr. Strachan, a hipótese da higiene relaciona o aumento da susceptibilidade de doenças alérgicas a pessoas que não foram expostas durante a infância a agentes patogênicos, como os microrganismos ou parasitas, deixando-as, então, predispostas a desenvolverem propensão a alergias - o sistema imune dos indivíduos não foi devidamente estimulado nos primeiros anos de vida.
Segundo a teoria higiênica, a convivência com microrganismos pouco agressivos, presentes naturalmente no ambiente no passado, auxiliava na modulação das respostas imune do corpo humano, já que esse contato nas primeiras fases de desenvolvimentos evitam respostas imunológicas exageradas a substâncias estranhas ao longo da vida.
A resposta imune do organismo humano contra ameaças infecciosas (vírus, bactérias e helmintos) é gerenciada pelos linfócitos (células de defesa) TH1 e TH2. Quando ocorrem infecções por microrganismos no início da vida, essas respostas são geradas por esses linfócitos.
Portanto, eles são essenciais para manter o equilíbrio das respostas pró-alérgicas de células TH2, já que isso costuma ocorrer por meio do amadurecimento de células TH1. Então, a exposição a microrganismos patógenos na infância estimula o sistema imune e protege o indivíduo contra o desenvolvimento de alergias.
Explicando melhor, a diminuição do contato de crianças com patógenos diversos causa um desequilíbrio entre o TH1 e o TH2, pois essa atitude impede a manifestação de doenças agudas, inibindo a ação dos linfócitos TH1, e assim, favorecendo a ativação dos linfócitos TH2. Uma resposta imune desregulada pode ser responsável pela manifestação de atopias (predisposição para desenvolver asma, rinite alérgica e dermatite atópica).
A exploração do conceito da teoria higiênica gerou vários estudos. Acredita-se que crescimento do número de casos de doenças alérgicas se deva ao aumento da higiene (pessoal ou pública) e consequente decrescimento do número de doenças infecciosas nos países industrializados.
Atribui-se, nesta hipótese, vários diferentes fatores que podem ter contribuído para a alteração da exposição microbiológica, como: diminuição do número de pessoas por família, antibióticos, menor tempo de amamentação, sanitização, disponibilidade de água e comida limpa e a mudança da vida rural para a vida urbana.
Dividir a cama quando se é criança, fato mais provável de ocorrer em grandes famílias, acarreta maior exposição a microrganismos e, de acordo com estudos, produz um efeito protetor contra atopias ( predisposição de adquirir à doença ) .
Frequentar creches também é uma atitude que ajudaria a validar a hipótese, já que a convivência na creche gera maior probabilidade de a criança adquirir resfriados comuns. Como reportado pelo estudo respiratório infantil de Tucson, crianças que frequentaram a creche nos seis primeiros meses de vida ou tinham um ou mais irmãos mostraram baixo nível de desenvolvimento de asma.
Os banhos com limpeza em excesso também acabam fragilizando o sistema imune, principalmente ao utilizar sabonetes antibacterianos.
A amamentação também proporciona um efeito protetor contra infecções, mediado pela transferência de anticorpos maternos e por componentes que afetam o intestino da criança, mostrando-se um fator importante para a validação da teoria. Em um estudo feito no Canadá com crianças de um a dois anos, foi observado que, em crianças amamentadas apenas até os nove meses, ocorreu um maior risco de surgimento de asma do que em crianças amamentadas por mais tempo.
Mudanças na higiene pública, como melhorias na sanitização e na qualidade da água e da comida foram projetadas para diminuir o contato humano com agentes patógenos, porém alteraram também nosso contato com bactérias benignas, como as micobactérias ambientais.
A vida rural contribui também para a diminuição de atopias (predisposição) , tendo uma maior contribuição se esse modo de vida envolver convivência com os animais e/ou agricultura. Na pesquisa sorológica e em questionário de 16 anos, de Gassner-Bachman e Wuthrichm, é mostrado que filhos de fazendeiros possuem menos doenças atópicas e níveis menores de soroprevalência para uma ampla gama de alérgenos, enquanto crianças com contato esporádico com a natureza obtiveram níveis intermediários.
Explanar os tipos de relações harmônicas e desarmônicas dos microrganismos com pele e mucosa
Deve ser notado que os microrganismos apresentam um papel crítico na sobrevivência dos seres humanos. A população comensal normal de microrganismos participa no metabolismo de produtos alimentares, fornece fatores essenciais de crescimento, protege contra infecções de microrganismos altamente virulentos, e estimula a resposta imune. Na ausência destes organismos, a vida que conhecemos seria impossível.
A flora microbiana no interior e na superfície do corpo humano está num estado contínuo de fluxo determinado por uma variedade de fatores, como idade, dieta, estado hormonal, saúde, e higiene pessoal. Enquanto o feto humano vive em um ambiente estéril, protegido, os recémnascidos são expostos aos micróbios da mãe e do ambiente. A pele do bebê é colonizada primeiro, seguida pela orofaringe, trato gastrointestinal, e outras superfícies mucosas. A população microbiana continua a mudar ao longo da vida do ser humano. Alterações na saúde podem romper drasticamente o delicado equilíbrio que é mantido entre os organismos heterogêneos que coexistem em nosso interior. Por exemplo, a hospitalização pode levar a substituição de organismos normalmente não virulentos na orofaringe por bastonetes Gram negativos (p. ex., Klebsiella, Pseudomonas) que podem invadir os pulmões e causar pneumonia.
A exposição de um indivíduo a um organismo pode levar a 1 de 3 resultados. O microrganismo pode: (1) colonizar de forma transiente o indivíduo; (2) colonizar permanentemente o indivíduo; ou (3) produzir doença. É importante entender a distinção entre colonização e doença. (Nota: muitas pessoas usam o termo infecção impropriamente como sinônimo para ambos os termos.) Os organismos que colonizam os seres humanos (por períodos curtos de tempo sejam horas ou dias [transitória] ou permanentemente) não interferem com as funções normais do corpo. Ao contrário, a doença ocorre quando a interação entre o micróbio e o ser humano leva a um processo patológico caracterizado por dano ao hospedeiro humano.
A compreensão da microbiologia médica requer conhecimento não só das diferentes classes de micróbios, mas também desuas propriedades para causar doença. Poucas infecções são causadas por patógenos estritos (i.e., organismos sempre associados à doença humana). Poucos exemplos de patógenos estritos e as doenças que causam incluem Mycobacterium tuberculosis (tuberculose), Neisseria gonorrhoeae (gonorreia), Francisella tularensis (tularemia), Plasmodium spp. (malária), e vírus da raiva (raiva). A maioria das infecções humanas é causada por patógenos oportunistas, organismos que são tipicamente membros da microbiota normal do
paciente (p. ex., Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Candida albicans). Estes microrganismos não produzem doença em seus locais normais, mas estabelecem doença quando são introduzidos em sítios desprotegidos.
Se o sistema imune de um paciente é deficiente, este paciente é mais suscetível à doença causada por patógenos oportunistas.
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 Qual a diferença entre colonização e doença?
 
 O corpo humano pode ser colonizado por muitos microrganismos (bactérias, fungos, alguns parasitas), os quais formam a população comensal (microbiota) normal. Estes microrganismos vivem na superfície da pele, e em todas as membranas mucosas (desde a boca até o ânus e trato genitourinário). Estas bactérias vivem nestas superfícies e protegem os humanos de colonização com microrganismos altamente patogênicos. Os microrganismos da microbiota normal também estimulam a resposta imune protetora bem como produzem fatores de crescimento essenciais. Se estes microrganismos forem introduzidos em sítios estéreis do corpo, ou se o indivíduo for exposto a microrganismos muito patogênicos, eles poderão causar doença. Então, é importante distinguir entre colonização, um processo natural e doença (ou infecção).
 Os micro-organismos diferentes na pele são categorizados de acordo com como nos afetam. Os comensais são os micróbios “amigáveis” que tiram proveito da vida em nossa pele, geralmente sem causar nenhuns efeitos doentes. Simbiontes é os micróbios que tiram proveito da vida na pele e beneficiam o anfitrião humano em retorno. Os micróbios patogénicos doença-estão causando micróbios.
 A maioria de micro-organismos na pele são comensais. Estes podem impedir a colonização de outros micróbios patogénicos usando acima das fontes nutritivas que aqueles micróbios prejudiciais exigem sobreviver e produzindo as substâncias tóxicas que param os micróbios patogénicos da aderência às células epiteliais.
 Alguns fatores podem contribuir para que o microrganismo se torne patogênico, são eles :
 1) Barreira de pele quebrada devido a uma condição de pele tal como a dermatite ou o uso de uma ferramenta médica invasora.
 2) O uso dos imunossupressores 
 3) Imunossupressão do organismo em consequência de doenças como HIV
 4) Crianças ou Idosos
 5) Determinados fatores genéticos
 Relações Harmônicas Microrganismos/Homem
 Auxiliar na digestão de polissacarídeos vegetais, na biotransformação de conjugados ácidos da bile e na degradação de oxalatos.
 Sintetizar e excretar vitaminas, como ocorre com bactérias entéricas, que produzem vitaminas K e B12 e bactérias láticas, que produzem outras vitaminas do complexo B.
 Impedir a colonização por patógenos, por meio da competição por sítios e nutrientes essenciais.
 Antagonizar outras bactérias, por meio de síntese de substâncias inibidoras ou letais contra espécies não pertencentes à microbiota normal.
 Promover o desenvolvimento de tecidos, como o ceco e tecido linfático no trato gastrointestinal.
 Estimular a produção de anticorpos naturais, em baixos níveis, contra os componentes da microbiota normal e que são capazes de reconhecer cruzadamente patógenos relacionados.
 Ajudar o sistema imune na apresentação de antígenos, o que torna o organismo mais tolerante a alguns determinantes imunológicos, reduzindo assim as respostas alérgicas a comida e antígenos ambientais. 
 Relações Harmônicas 
 Simbiose Relação vantajosa entre microrganismo e hospedeiro, onde os dois saem beneficiados. Os organismos necessitam um do outro para sobreviver, portanto é uma relação obrigatória. Temos como exemplo as bactérias da microbiota intestinal, que ajudam na síntese de vitaminas, mas ao mesmo tempo eles têm alimento e local para sobreviver. São também Mutualisticas Espécies diferentes interagem e ambos se beneficiam. Há dependência das espécies envolvidas
 Comensalismo Espécies diferentes, onde uma se beneficia sem prejudicar a outra . 
Inquilinismo Relação em que uma espécie se beneficia, obtendo abrigo e alimento, sem prejudicar a outra.
 Protocooperação As duas espécies se beneficiam, entretanto não existe dependência das espécies envolvidas
 Relações Desarmônicas
Predação ou Predatismo Um indivíduo se alimenta de outro, de uma espécie diferente
Parasitismo Um indivíduo de uma espécies se instala no corpo de outro indivíduo de outra espécie, lhe causando danos
Antibiose Relação desarmônica entre organismo e hospedeiro em que indivíduos de uma determinada população secretam ou expelem substâncias que inibem ou impedem o crescimento de outros microrganimos. Caso haja morte do hospedeiro, o microrganismo também morre
 
Migração dos precursores do LT da medula óssea para o timo e diferentes estágios de maturação do LT. No córtex tímico, além dos rearranjos para geração do TCR, ocorre expressão dos co-receptores CD4 e CD8, momento a partir do qual inicia-se o processo de seleção tímica. São eliminados os timócitos auto-reativos e cujos TCRs ligam-se ao MHC com alta afinidade. Na medula tímica ocorre a diferenciação funcional e fenotípica e as células maduras são liberadas para a circulação.
Fornece uma medida indireta da função tímica e do grau de proliferação periférica das células T.
O processo de maturação dos LT ocorre em etapas seqüenciais que envolvem a recombinação somática e expressão do TCR, proliferação das células, expressão dos co-receptores CD4 e CD8 e seleção positiva e negativa induzida por apresentação de antígenos próprios por células do estroma tímico.
Na primeira etapa da maturação ocorre o rearranjo dos genes da cadeia b do TCR e, em seguida, da cadeia a. Em seguida os timócitos, ou linfócitos imaturos, começam a expressar baixos níveis de CD4 e CD8 na superfície, sendo, portanto, duplo-positivos. Nesta fase, os timócitos migram em direção à medula tímica e entram em contato com antígenos próprios apresentados pelas células epiteliais do estroma tímico. Apenas os timócitos que se ligam ao complexo MHC/antígeno com afinidade adequada recebem estímulo para sobreviver. Esse processo é conhecido como seleção positiva. Os timócitos cujo TCR não apresenta nenhuma afinidade pelo MHC próprio sofrem apoptose pela falta de estímulo, processo este denominado morte por negligência. Nesta fase, a interação com moléculas MHC de classe I ou II determinam a diferenciação do timócito em linfócito T CD8+ ou CD4+, respectivamente. Continuando 
o processo de maturação, os timócitos ab que sobreviveram à seleção positiva e expressam apenas CD4 ou CD8 vão em direção à medula onde entram em contato com células dendríticas e macrófagos que são células apresentadoras de antígenos (APCs) extremamente eficientes. As APCs apresentam antígenos próprios associados ao MHC. Os timócitos imaturos que interagem com muita afinidade com esses complexos morrem por apoptose. As células que sobrevivem tanto à seleção positiva quanto negativa tornando-se linfócitos maduros, prontos para deixarem o timo e exercerem suas funções na periferia.
Apenas cerca de 5% das células que entram no timo tornam-se linfócitos T maduros.
Este processo de educação tímica visa garantir que os LT circulantes sejam tolerantes aos antígenos próprios, mas capazes de reconhecer antígenos estranhos ao organismo quando apresentadospelo MHC próprio. Entretanto os mecanismos centrais de tolerância não são absolutos uma vez que LT auto-reativos podem ser encontrados na periferia. Entre outros mecanismos de regulação periférica, destacam-se diferentes populações de linfócitos reguladores que atuam na periferia para impedir o desenvolvimento de auto-imunidade.
 TH 1 e TH 2 
Apesar de um grande número de células do sistema imunológico, o feto, considerado um semi-enxerto, consegue sobreviver ao período gestacional. Durante a gestação, o sistema imune materno - linfócitos T, linfócitos B e células natural killer (NK) - desencadeia resposta humoral e celular, produzindo imunorreguladores, entre eles vários citocinas.
O sistema imunológico humano produz, principalmente, dois subtipos de resposta, resposta T Helper 1 (Th1) e T Helper 2 (Th2). Os linfócitos T Helper virgem possuem a capacidade de se diferenciarem em Th1 ou Th2, essa diferenciação é determinada, principalmente, por interleucinas do meio. A resposta Th1 produz interleucina como: IL-2, INF-gama e TNF-alfa. Células Th2 secretam, por exemplo: IL-4, IL-5, IL-10. O balanço entre a resposta Th1 e Th2 é influenciado por diversos fatores, com tendência a prevalecer uma resposta.
A molécula HLA-G, presente no tecido trofoblástico do embrião, e as células NK, encontradas na decídua materna, são decisivas na determinação da resposta Th2 na gestação normal. Falhas nesse reconhecimento direciona a uma resposta Th1, com ativação das células NK e suas conseqüências deletérias ao tecido trofoblástico , observada em pacientes com aborto de repetição e falhas de implantação em ciclos de reprodução assistida. 
ATENÇÃO : Infecções e exposição a microrganismos não patogênicos presentes no meio ambiente podem direcionar a maturação do sistema imune neonatal. Menor exposição a microrganismos patogênicos do meio ambiente e menor ocorrência de infecções no início da vida podem reduzir a atividade estimulatória T celular, aumentando o risco de desenvolver doenças alérgicas na vida adulta.
Observação : Classificação da infância em grupos etários:
 - Período neonatal ou Recém- Nascido : 0 a 28 dias.
 - Lactente: 29 dias a 2 anos .
 - Pré – escolar: 2 a 7 anos.
 - Escolar: 7 a 10 anos.
 Explanar a função do sistema imunológico fetal até o momento do parto
 Trofoblasto – É uma camada de células que reveste o blastocisto e contribui para formação da placenta e tem algumas funções específicas como : 
 1) Expressa moléculas do HLA- G e alguns antígenos do MHC classe 1, o que auxilia na não rejeição do feto.
 2) Libera fatores de supressão que diminuem a atividade citotóxica dos linfócitos
 3) Forma uma barreira física para a maioria dos efetores imunológicos, exceto as imunoglobulinas G.
 Placenta - Está implantada na decídua, que é uma parte da mucosa uterina. Essa decídua é um tecido materno que se presta a diversas funções biológicas nutritivas estruturais e imunológicas, tanto quanto o trofoblasto. É um local de migração, desenvolvimento e formação funcional de grupos e subgrupos de linfócitos e células NK.
 Na placenta encontra-se as vilosidades coriônicas que tem, na camada externa, o sincício trofoblasto e na interna, o citotrofoblasto e vasos fetais. É através desses vasos que ocorre a troca de nutrientes entre a mãe e o feto. O Citotrofoblasto ancora a placenta à decídua e são porções terminas das vilosidades coriônicas ( São vasos sanguíneos formados a partir da 8ª semana da gravidez), expressam o HLA-G.
 Durante a gestação, inúmeras moléculas de anticorpos, formadas pela mãe, atravessam a placenta e passam para o feto, conferindo a este imunidade temporária (dura até cerca de seis meses após o nascimento).
 Sabe-se que os neonatos são mais vulneráveis às infecções que as crianças e os adultos. Diferenças observadas na imunidade inata e adaptativa são responsáveis pelo prejuízo das defesas do neonato.
 O feto é altamente dependente da transferência materna passiva de anticorpos no início da vida fetal e neonatal.
 Os anticorpos, também conhecidos como imunoglobulinas (Ig), podem ser de cinco tipos: IgG (imunoglobulina G), IgM (imunoglobulina M), IgA (imunoglobulina A), IgD (imunoglobulina D) e IgE (imunoglobulina E). O único capaz de atravessar a placenta é o IgG.
 Na imunização passiva do feto, ocorre uma transferência de anticorpos da mãe para o feto. A transferência de imunoglobulinas G ocorre durante o terceiro trimestre da gestação e tem como principal importância o fato do feto receber uma amostra da gama de anticorpos que a mãe possui, tendo em vista a proteção em relação a eventuais organismos patogênicos. A capacidade dessas moléculas atravessarem a placenta resulta de propriedades da região constante do anticorpo. As classes que atravessam a placenta são IgG1, IgG3 e IgG4 e são numeradas pela ordem crescente de abundância.
 As células T, derivadas de precursores hematopoiéticos, começa a colonizar o timo fetal a partir da 8ª semana de gestação.
 Os neutrófilos são as últimas células a aparecerem no feto e somente são produzidos em grande número após o nascimento.
 Cordão Umbilical: É através do cordão umbilical que o bebé se liga à placenta e este será o seu sistema principal de acesso a todos os nutrientes de que precisa para crescer e viver.– O cordão umbilical é composto por uma veia (veia umbilical) e duas artérias (artérias umbilicais). Os nutrientes, anticorpos e oxigénio passam da corrente sanguínea da mãe para a do bebé e fluem para dentro do corpo dele através da veia umbilical.
 Timo : O timo somente está totalmente desenvolvido nas crianças, e a partir da adolescência, ele é gradativamente transformado em tecido adiposo. Ele se situa atrás do esterno, acima do coração -> Desempenha o papel de promover a maturação da célula de defesa linfócito T.
 A principal função do timo é garantir que os linfócitos T não reajam contra proteínas ou antígenos que estão naturalmente presentes nos tecidos do corpo humano. Dessa forma, o timo trabalha para realizar uma seleção do linfócito T que será liberado.
 Os linfócitos T se desenvolvem no timo e, em seguida, migram para os gânglios linfáticos do corpo.
 O timo elabora uma substância, a timosina, que mantém e promove a
maturação de linfócitos.
 Essa glândula linfoide primária passa por mudanças ao longo da vida, até ser substituída por tecido adiposo nos idosos, o que resulta em uma menor produção de linfócitos T.
Explicar a relação do sistema imune com microbiota normal e patógena pelo recém – nascido (Como ocorre a diferenciação ? ) 
 
 Microbiota Residente: Formada por microrganismos que vivem em harmonia com organismo, começa a ser formada após o nascimento, podem ser reguladoras ou fixas, degradam substâncias tóxicas.
 Microbiota Transitória: Microrganismos que passam pouco tempo em contato com nosso organismo, formada por microrganismos não patogênicos ou potencialmente patogênicos, quando a microbiota normal se encontra intacta dificilmente esses microrganismos vão causar algum dano ao organismo, mas quando há um desequilíbrio na microbiota alguns patógenos da microbiota transitória podem causar doenças.
 A microbiota residente tem um papel fundamental para a manutenção e saúde do organismo. Durante o nascimento o bebê vem de um ambiente estéril e entra em contato com uma variedade de microrganismos que irão colonizar suas superfícies e desempenhar diversas funções. O contato inicial com essa microbiota estimula o desenvolvimento das funções do trato gastrintestinal, dos movimentos peristálticos, além de auxiliar na degradação de polissacarídeos e a ocupação desse nicho que impede a colonização por microrganismos patogênicos.Mas quando se trata de sistema imune, os microrganismos colonizadores atuam como indutores da maturação de todoo sistema imune, e assim torna-se capaz de reconhecer patógenos e desenvolver uma resposta protetora contra eles, enquanto também adquire uma tolerância.
 Os recém-nascidos e lactentes jovens apresentam seu sistema imunológico imaturo, o que os torna mais suscetíveis aos agentes infecciosos presentes nesse período.
 Dessa forma, pode-se dizer que o contato inicial com microrganismos colonizadores durante o nascimento tem um impacto na saúde do bebê a curto e longo prazo.
 Algumas horas após o parto inicia a colonização. O tipo de parto influencia a colonização microbiana dos recém-nascidos. Em caso de parto normal, o recém nascido passa pela vagina, ficando em contato com os microrganismos que fazem parte da flora vaginal da mãe, ocorrendo a colonização por Estreptococcus, Lactobacillus e Staphylococcus.
 A pele do recém-nascido é imatura e tem mais permeabilidade, possivelmente em consequência à produção inadequada de ácidos-graxos livres e pH alcalino.
 A produção de IgA secretória está ausente nos primeiros dias de vida, levando a maior vulnerabilidade das mucosas dos tratos respiratório e gastrintestinal a invasões por microrganismos patogênicos.
 A colonização do trato gastrointestinal ocorre de forma contínua e progressiva ao longo do tempo.
 A amamentação é outro fator que influencia o tipo de colonização intestinal. Na alimentação a base de leite materno, o principal gênero é o Bifidobacterium e permite a metabolização de açucares em ácidos, conferindo assim proteção contra agentes patogênicos intestinais.
 Colostro – É o primeiro leite materno . Produzido em pequena quantidade , tem todos os nutrientes para alimentar o recém – nascido. Possui grande quantidade de proteínas e de agente de defesa contra infecções como Imunoglobulinas A, lactoferrina, leucócitos, entre outras.Combate infecções, facilita a digestão e a expulsão dos primeiros cocós
 O RN ainda possui o Vérnix Caseoso ( antibactericida), que é uma proteção para o bebê tanto intraútero quanto após o parto, é como se fosse uma gordura que o bebê tem na pele quando nasce e é a melhor proteção nas primeiras 24 horas e a remoção dele só deverá ocorrer após 24 horas, do excesso que não for reabsorvido.
 Os neutrófilos são as últimas células a aparecerem no feto e somente são produzidos em grande número após o nascimento. No recém-nascido estão reduzidos em número e efetividade. Sua concentração aumenta dramaticamente entre 12 e 24 horas após o nascimento.
 O déficit na imunidade inata acarreta redução da ativação do sistema adaptativo, já que esses dois componentes estão interligados.
 Os precursores das células T são identificados no fígado fetal na sétima semana de gravidez, mas ainda não expressam CD3 em sua superfície.
 É no timo que ocorre a formação do receptor de célula T, conferindo a essas células especificidade e capacidade de reconhecimento do que lhes é próprio (self).
 OBSERVAÇÃO : Pesquisas recentes vê correlacionando 	o aumento das doenças autoimunes nas últimas décadas com o aumento de partos por cesariana.
 Problema 4
Mariana Ribeiro Saldanha
Elucidar as doenças autoimunes e alergias do caso, relacionando com os tipos de hipersensibilidade
Os distúrbios causados por respostas imunes são chamados de hipersensibilidade. Em geral, as respostas imunes erradicam os organismos infectantes sem provocar graves lesões aos tecidos do hospedeiro. No entanto, essas respostas são, algumas vezes, controladas de maneira inadequada, inapropriadamente direcionadas aos tecidos do hospedeiro ou desencadeadas por microrganismos comensais ou antígenos ambientais, os quais geralmente são inofensivos. Nestas situações, a resposta imune, normalmente benéfica, torna-se a causa da doença.
Causas da hipersensibilidade:
Autoimunidade: reações contra antígenos próprios - A falha dos mecanismos normais de autotolerância resulta em reações contra as próprias células e tecidos. Esse fenômeno é chamado de autoimunidade (Cap. 15). As doenças causadas por reações de autoimunidade são denominadas doenças autoimunes. Estimase que as doenças autoimunes afetem, pelo menos, 2% a 5% da população nos países desenvolvidos, de modo que essa incidência é crescente. Muitas dessas doenças são comuns em indivíduos da faixa etária entre 20 a 40 anos de idade. Elas também são mais comuns em mulheres do que em homens, por motivos ainda desconhecidos.
Reações contra microrganismo - As respostas imunes contra antígenos microbianos podem causar doença se as reações forem excessivas ou se os microrganismos forem anormalmente persistentes.
Reações contra antígenos ambientais - A maioria dos indivíduos saudáveis não reage contra substâncias ambientais comuns, em geral inofensivas, mas quase 20% da população é anormalmente responsiva a uma ou mais destas substâncias. Esses indivíduos produzem anticorpos imunoglobulina E (IgE) que causam doenças alérgicas.
Tipos de hipersensibilidade:
TIPO I - A hipersensibilidade imediata (hipersensibilidade do tipo I), causada por anticorpos IgE específicos para antígenos ambientais, é o tipo mais prevalente de hipersensibilidade e será descrita separadamente no Capítulo 20. A hipersensibilidade imediata, comumente chamada de alergia ou atopia, é o exemplo de doença resultante da ativação de células T auxiliares produtoras de IL4, IL-5 e IL-13, classicamente denominadas células TH2, onde as células T estimulam a produção de anticorpos IgE e a inflamação.
TIPO II - Os anticorpos IgG e IgM podem causar lesão tecidual por meio da ativação do sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares normais. Alguns desses anticorpos são específicos para antígenos de determinadas células ou da matriz extracelular e são encontrados ligados a essas células ou tecidos ou como anticorpos livres na circulação; as doenças induzidas por esses anticorpos são chamadas de hipersensibilidade do tipo II. 
TIPO III - Outros anticorpos podem formar imunocomplexos na circulação – de modo que os complexos são subsequentemente depositados nos tecidos, particularmente nas paredes dos vasos sanguíneos – e causar lesões. As doenças decorrentes de imunocomplexos também são chamadas de hipersensibilidade do tipo III. 
TIPO IV - A lesão tecidual pode ocorrer em razão dos linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo; tais condições são chamadas de hipersensibilidade do tipo IV. Elas são causadas principalmente pela ativação de células T auxiliares CD4+, as quais secretam citocinas que promovem a inflamação e ativam os leucócitos, especialmente neutrófilos e macrófagos. As células T auxiliares também estimulam a produção de anticorpos que danificam os tecidos e induzem a inflamação. Os CTLs contribuem para a lesão de tecidos em determinadas doenças.
A alergia é um exemplo hipersensibilidade imediata, porque ela começa rapidamente, poucos minutos após o desafio antigênico (imediata), e tem importantes consequências patológicas (hipersensibilidade). Após a resposta imediata, ocorre o desenvolvimento mais lento do componente inflamatório chamado de reação de fase tardia, caracterizado pela acumulação de neutrófilos, eosinófilos e macrófagos.
Os mastócitos e basófilos expressam um receptor de Fc de alta afinidade específico para as cadeias pesadas , denominado de Fc RI, que se liga à IgE. A IgE, como todos os outros anticorpos, é produzida exclusivamente por células B, enquanto a IgE funciona como um receptor de antígeno na superfície de mastócitos e basófilos. Esta função é conseguida através da ligação de IgE a Fc RI nestas células. 
A afinidade de IgE para Fc RI é muito alta (constante de dissociação [Kd] de cerca de 1 × 10-10 M), muito maior do que de qualquer outro receptor de Fc para o seu anticorpo ligante. Portanto, a concentração de soro normal de IgE, embora baixo em comparação com outros isotipos de Ig (menos a 5 × 10-10 M), é suficiente para permitir a ocupação dos receptores Fc RI.Além de mastócitos e basófilos, o Fc RI foi detectado em eosinófilos, células epidérmicas de Langerhans, alguns macrófagos da derme e monócitos ativados. A função do receptor em muitas dessas células não está estabelecida. Cada molécula de Fc RI é composta por uma cadeia α que liga-se a região Fc da IgE e uma cadeia β e duas cadeias γ que são responsáveis pela sinalização (Fig. 20-3). A porção extracelular aminoterminal da cadeia α inclui dois domínios semelhantes a Ig que formam o local de ligação para IgE. A cadeia β de Fc RI contém um único imunorreceptor baseado em um motivo tirosina de ativação (ITAM) no domínio citoplasmático do terminal carboxila. Os dois polipeptídios γ (gama) idênticos da cadeia estão ligados por uma ligação dissulfeto e são homólogos à cadeia ζ (zeta) do complexo receptor de antígenos da célula T (Cap. 7). 
Os mastócitos são ativados pela ligação cruzada de moléculas do Fc RI, que ocorre por meio da ligação de antígenos multivalentes para as moléculas de IgE que estão ligadas aos receptores Fc (Fig. 20-4). Em um indivíduo alérgico a um antígeno particular, uma grande parte da IgE ligada ao Fc RI na superfície dos mastócitos é específica para este antígeno. A exposição ao antígeno irá cruzar moléculas de IgE suficientes para desencadear a ativação dos mastócitos. Em contrapartida, nos indivíduos não atópicos, as moléculas de IgE ligadas a mastócitos são específicas para muitos antígenos diferentes, os quais podem ter induzido baixos níveis da produção de IgE. Portanto, nenhum antígeno sozinho vai levar à reação cruzada de um número suficiente de moléculas de IgE para causar a ativação dos mastócitos.
A ativação dos mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: a secreção do conteúdo dos grânulos pré-formados por exocitose (degranulação), a síntese e secreção dos mediadores lipídicos, e a síntese e secreção de citocinas. 
Tolerância:
• A tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição. Os órgãos linfoides centrais contêm, principalmente, autoantígenos e antígenos internos, porque os antígenos estranhos (p. ex., microrganismos) que entram a partir do ambiente externo costumam ser capturados e levados para os órgãos linfoides periféricos, como linfonodos, baço e tecidos linfoides associados às mucosas (não ficam concentrados no timo ou na medula óssea). Os antígenos normalmente presentes no timo e na medula óssea incluem autoantígenos amplamente disseminados, inclusive aqueles adquiridos através do sangue. Além disso, muitos antígenos periféricos tecido-específicos são expressos no timo através de um mecanismo especial que será descrito posteriormente. Portanto, nos órgãos linfoides centrais, os linfócitos imaturos que reconhecem especificamente antígenos são, tipicamente, células específicas para autoantígenos (e não para antígenos externos/estranhos). Os destinos dos linfócitos imaturos que reconhecem autoantígenos com alta afinidade serão descritos a seguir (Fig. 15-1). 
• A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem autoantígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. A tolerância periférica é importante para a manutenção da não responsividade a autoantígenos que são expressos em tecidos periféricos (e não nos órgãos linfoides centrais) e para a tolerância a autoantígenos que somente são expressos na vida adulta, após a produção de muitos linfócitos maduros específicos para este antígeno. Conforme mencionado anteriormente, os mecanismos periféricos também podem servir como um suporte para os mecanismos centrais, caso não eliminem todos os linfócitos autorreativos.
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no tecido. Genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de autotolerância; a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual (Fig. 15-11). Infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os autoantígenos são apresentados para o sistema imunológico, levando à falha da autotolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos. Os papéis desses fatores no desenvolvimento da autoimunidade serão discutidos posteriormente. Outros fatores como mudanças na microbiota do indivíduo e alterações epigenéticas nas células imunológicas podem desempenhar papéis importantes na patogênese, mas os estudos nesses tópicos ainda estão muito no início.
• Doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos autoantígenos que são reconhecidos. Por exemplo, a formação de complexos imunológicos circulantes (compostos de autonucleoproteínas e anticorpos específicos) produz tipicamente doenças sistêmicas, como o lúpus eritematoso sistêmico (SLE, do inglês systemic lupus erythematosus). Ao contrário, respostas de autoanticorpos ou células T contra autoantígenos com distribuição tecidual restrita levam a doenças específicas dos órgãos, como miastenia grave, diabetes tipo 1 e esclerose múltipla. 
• Vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, autoanticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos e serão discutidos no Capítulo 19. As características clínicas e patológicas da doença geralmente são determinadas pela natureza da resposta autoimune dominante. 
• Doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação. As razões para essas características são: (1) os autoantígenos que disparam essas reações são persistentes e, uma vez que a resposta imunológica se inicia, muitos mecanismos amplificadores que são ativados perpetuam essa resposta; (2) uma resposta iniciada contra um autoantígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais, na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. Este fenômeno, conhecido como propagação de epítopo, pode explicar por que uma vez desenvolvida a doença autoimune, esta pode se prolongar ou se autoperpetuar.
Associação com o MHC: Dentre os genes que estão associados à autoimunidade, as associações mais fortes são com os genes MHC. De fato, em muitas doenças autoimunes (como o diabetes tipo 1), 20 a 30 genes associados à doença já foram identificados; na maioria dessas doenças, o lócus do HLA sozinho contribui com metade ou mais da suscetibilidade genética. A genotipagem de HLA de grandes grupos de pacientes, com diversas doenças autoimunes, mostra que alguns alelos HLA ocorrem com maior frequência nesses pacientes do que na população geral. A partir destes estudos, pode-se calcular a probabilidade de desenvolvimento de uma doença em indivíduos que herdam alelos HLA variados (frequentemente refere-se a essa chance como risco relativo) (Tabela 15-2). A associação mais forte ocorre entre a espondilite anquilosante (uma doença inflamatória nas articulações vertebrais, presumivelmente autoimune) e o alelo B27 HLA classe I. Indivíduos HLA-B27 positivos são 100 vezes mais propensos a desenvolverem espondilite anquilosante do que indivíduos HLAB27 negativos. Não se sabe o mecanismo desta doença nem tampouco a base de sua associação com o HLA-B27. A associação dos alelos HLA-DR e HLA-DQ classe II com doenças autoimunes tem recebido muita atenção, principalmente porque as moléculas MHC classe II estão envolvidas na seleção e ativação das células T CD4+. As células T CD4+ regulam as respostas imunológicas humorais e mediadas por célula a antígenos proteicos.
EA, espondilite anquilosante; DCe, doença celíaca; DII, doença inflamatória intestinal; EM, esclerose múltipla; PS, psoríase; AR, artrite reumatoide; SLE,lúpus eritematoso sistêmico; DM1, diabetes tipo 1.
	
Discorrer sobre a resposta do organismo ao bacilo da Hanseníase
A hanseníase é uma doença crônica, infectocontagiosa, cujo agente etiológico é o  Mycobacterium leprae (M. Leprae). Esse bacilo tem a capacidade de infectar grande número de indivíduos, no entanto poucos adoecem. A doença acomete principalmente pele e nervos periféricos podendo levar a sérias incapacidades físicas. É de notificação compulsória em todo o território nacional e de investigação obrigatória.
A lepra (também chamada doença de Hansen) é causada pelo M. leprae. Pelo fato de a bactéria se multiplicar muito lentamente, o período de incubação é prolongado e os sintomas desenvolvem-se em até 20 anos após a infecção. Da mesma maneira como com as infecções por M. tuberculosis, as manifestações clínicas da lepra dependem da reação imune do paciente à bactéria. A apresentação clínica da lepra varia da forma tuberculoide à forma lepromatosa. Os pacientes com lepra tuberculoide (também chamada doença de Hansen paucibacilar) apresentam uma forte reação imunecelular, com muitos linfócitos e granulomas presentes nos tecidos e relativamente poucas bactérias. Como acontece nas infecções por M. tuberculosis em pacientes imunocompetentes, as bactérias induzem à produção de citocinas que medeiam a ativação de macrófagos, fagocitose e eliminação dos bacilos.
Bacilos fracamente Gram positivos, fortemente acidorresistentes 
Parede celular rica em lipídios 
Não é capaz de ser cultivado em meios artificiais 
A doença se dá principalmente pela resposta do hospedeiro à infecção 
Formas tuberculoide (paucibacilar) e lepromatosa (multibacilar)
A forma lepromatosa da doença, mas não a forma tuberculoide, é altamente infecciosa
Disseminação pessoa-pessoa por contato direto ou inalação de aerossóis infecciosos
Os pacientes com lepra lepromatosa (doença de Hansen multibacilar), no entanto, apresentam uma forte resposta de anticorpos, mas um defeito específico na resposta celular aos antígenos de M. leprae. Assim , uma abundância de bactérias é tipicamente observada nos macrófagos da derme e nas células Schwann dos nervos periféricos. Como esperado, esta é a forma mais infecciosa de lepra.
A primeira linha de interação entre o M. leprae e o homem é mediada por receptores das células do hospedeiro que reconhecem padrões moleculares das micobactérias, os chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRR). Os receptores TLRs, especialmente o TLR-2, são ativados por lipoproteínas do M. leprae, e a capacidade de iniciar a resposta protetora está diretamente relacionada com a secreção de IL-12/23 e a diferenciação de macrófagos e células dendríticas. Estas últimas apresentam o antígeno e causam a ativação de células T virgens através da secreção de IL-12.
O predomínio de resposta imune celular ou humoral, frente à infecção pelo bacilo, pode influenciar a evolução da doença e estar associado, pelo menos em parte, com as características clínicas observadas nos pacientes portadores das formas TT e VV, respectivamente.
Os pacientes portadores de hanseníase da forma TT apresentam vigorosa resposta imune celular contra a micobactéria, o que limitaria a doença a poucas e bem definidas lesões de pele e de troncos nervosos. 21 Os pacientes portadores de hanseníase da forma VV apresentam ausência da resposta imune celular específica (anergia) contra a micobactéria, ocorrendo proliferação do M. leprae, com a presença de muitas lesões e infiltrações extensas na pele e nos nervos.22
Na forma TT da doença, interferon IFN-γ, IL-2 e linfotoxina-α são secretados nas lesões, resultando em atividade fagocítica intensa.9,23,24 Macrófagos sob a influência dessas citocinas, juntamente com os linfócitos, formam o granuloma.25,26 Os linfócitos CD4+ são encontrados principalmente dentro do granuloma, e os CD8+ são encontrados na área externa que o envolvem.27,28
A forma VV é caracterizada por pobre formação do granuloma. A produção é predominantemente das citocinas IL-4, IL-5, e IL-10.29,30 Tem-se descrito que a IL-4 diminui a expressão dos TLR2 nos monócitos14 e que a IL-10 suprime a produção de IL-12,31 o que está associado com a predominância de linfócitos CD8+ nas lesões virchowianas.
Após o reconhecimento do bacilo pelas células dendríticas, a subseqüente produção local de citocinas e quimiocinas regula o processo inflamatório e direciona o curso da imunidade adaptativa mediada por células nas respostas Th1 ou Th2 em resposta ao M. leprae.32-34 As células de Langerhans são subtipos de células dendríticas que iniciam a resposta imune na pele. Os pacientes VV apresentam poucas células de Langerhans na pele, seja em amostras de biópsia de pele saudável ou da lesão, em comparação com controles não infectados ou pacientes TT.35,36 Em contraste, pacientes TT apresentam aumento do número de células de Langerhans nas lesões, sugerindo infiltração ativa dessas células no local.
Também foi encontrado, em material de biópsia de pacientes portadores de hanseníase, aumento da expressão dos receptores TLR1 e TLR2 em monócitos e células dendríticas nas lesões tuberculóides, em comparação com as lesões virchowianas.35,37 Além disso, foi detectada mutação dos receptores TLR2 na forma clínica VV. 38,39 Após a estimulação das células com a mutação pelo bacilo ou antígenos do M. leprae, foi encontrada uma falha da ativação do fator de transcrição NF-kB, relevante para a produção de citocinas inflamatórias, determinando diminuição da produção de IL-2, IL-12, IFN-γ e TNF-α, e aumento da produção de IL-10,40,41 em comparação com células sem a mutação.
Mediante técnicas imunohistoquímicas, demonstrou-se que as lesões tuberculóides exibem muito mais células CD4+, com a relação CD4+/CD8+ de 1.9:1; em contraste, as lesões virchowianas exibem a relação CD4+/CD8+ de 0.6:1.27,42 Ainda foi observado que as células CD4+ presentes eram primariamente do fenótipo naïve e as CD8+eram de fenótipo T supressor, podendo atuar suprimindo a resposta imune mediada por célula.43 Entretanto, o papel das células T reguladoras (CD4+ CD25+) nas várias formas clínicas da hanseníase ainda precisa ser melhor esclarecido.
As formas borderline do espectro da hanseníase são imunologicamente dinâmicas, ocorrendo oscilação entre as duas formas polares. Nos pacientes BT, BB e BV, a progressiva redução da resposta mediada por célula da forma BT para a forma BV é acompanhada por lesões de pele e nervos mais numerosas, aumento da carga bacilar e dos níveis de anticorpos. A imunidade humoral está presente nas formas VV e BV, e exibe altos títulos de anticorpos específicos contra o glicolipídeo-fenólico 1 (PGL-1), antígeno específico do M. leprae, sem contudo conferir proteção significativa, pois o indivíduo tem disseminação bacilar.
A neuropatia periférica é a principal causa de morbidade na hanseníase, sendo responsável pelas deformidades e deficiências apresentadas por muitos portadores da doença. O dano neural afeta as fibras do sistema nervoso periférico sensitivo, motor e autônomo. Essas lesões nervosas são caracterizadas por infiltrado crônico ou subagudo, contendo células epitelióides ou macrófagos repletos de bacilos.
As lesões nervosas estão relacionadas com a resposta imune do indivíduo, sendo que as limitadas evidências indicam que os mecanismos imunológicos ocorridos nos nervos são similares aos já descritos na pele.2 A forma clínica TT apresenta menor número de troncos nervosos afetados, embora possa apresentar lesões intensas e mais precoces, pela imunidade celular intensa. A necrose caseosa dos granulomas tuberculóides pode levar à formação de abscessos e à destruição completa dos nervos.47 Na forma VV, a imunidade celular está diminuída, sendo que o número de troncos nervosos lesados é numeroso, mas o dano neural é lento e progressivo.
As células de Schwann, principais células de suporte do sistema nervoso periférico, parecem ser os maiores alvos do M. leprae. Em pacientes com hanseníase avançada, as células de Schwann mielinizadase não mielinizadas são infectadas pelo bacilo, embora alguns estudos sugiram maior preferência pelas não mielinizadas. Já foi observado, em culturas isoladas de células de Schwann humanas, que essas células são capazes de processar e apresentar antígenos do bacilo para as células T CD4+.53 Por outro lado, as células de Schwann infectadas pelo bacilo são altamente susceptíveis à morte por clones de células T CD4+ citotóxicas. Como conseqüência, a longo prazo, as células de Schwann são danificadas ou destruídas nos nervos infectados, tendo como resultado final uma neuropatia desmielinizante.
Também foi demonstrada expressão do TLR-2 nas células de Schwann em biópsias de pele de pacientes portadores de hanseníase, ocorrendo apoptose dessas células após a ativação in vitro com o lipopeptídeo sintético M. leprae19 kDa. Esse dado indica que a ativação da resposta imune inata também contribui para o dano neural na hanseníase.
Sobre o espectro imunológico da hanseníase, impõem-se ainda as chamadas reações hansênicas ou episódios reacionais, fenômenos inflamatórios agudos localizados ou sistêmicos, que ocorrem comumente antes, durante ou após o tratamento específico da doença. Guardam relação com a carga bacilar e a resposta imune do hospedeiro, podendo ser classificadas em dois tipos: reação tipo 1 ou reação reversa (RR) e reação tipo 2 ou eritema nodoso hansênico (ENH), de acordo com Jopling.2 Essas distintas condições costumam ocorrer separadamente, mas podem surgir em diferentes épocas no mesmo paciente, sendo importante reconhecer que ambas podem resultar em perda permanente da função nervosa. As reações podem ocorrer em todas as formas clínicas, com exceção do grupo indeterminado, e geralmente seguem fatores desencadeantes, tais como infecções intercorrentes, vacinação, gravidez, puerpério, uso de medicamentos iodados, estresse físico e emocional, devendo ser prontamente diagnosticadas e tratadas.6,58-60 No entanto, os fatores precipitantes e mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desencadeamento de ambos os tipos de episódio reacional permanecem ainda mal definidos.2,61
Evidências indicam que a RR associa-se a aumento abrupto da imunidade mediada por células, classicamente representada pela reação tipo IV de Gell & Coombs, sendo possivelmente desencadeada por reação aos antígenos bacilares fragmentados. Em geral observada em pacientes borderline após o início da terapêutica, a RR costuma ser mais precoce nos pacientes BT e BB, do que nos BV.62-65 Envolve a participação ativa de linfócitos T, com produção tecidual de citocinas Th1 (IL-2 e IFN-γ) e de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α que, por sua vez, foi considerado uma das principais citocinas iniciadoras envolvidas na mediação do dano neural. Estudos de imunohistoquímica evidenciam concentração elevada do TNF-α em lesões da pele e nos nervos durante a reação tipo 1. A realização de enxertos com TNF-α demonstrou que essa citocina é capaz de deteriorar as células de Schwann que produzem mielina, e esse parece ser o argumento-chave da desmielinização inflamatória. As lesões apresentam-se infiltradas por linfócitos CD4+, com aumento da expressão de HLA-DR e do receptor para IL-2 em células do infiltrado, assim como os ceratinócitos.27
Além das citocinas produzidas pelas células T, a detecção de neopterina, produto da ativação de macrófagos, foi utilizada como marcador da atividade imune mediada por células na hanseníase e em outras doenças, com níveis elevados detectados em até 75% dos pacientes hansenianos. Níveis de neopterina demonstraram-se significativamente elevados em pacientes reacionais, quando comparados aos não reacionais.66
Os corticosteróides, drogas de escolha no tratamento das reações tipo 1, suprimem o processo inflamatório, causando diminuição das citocinas pró-inflamatórias INF-γ e TNF-α, sendo de grande importância na recuperação da função nervosa depois da reação. Foi também observada, em outro estudo, a presença de níveis aumentados da citocina antiinflamatória IL- 10 em vigência do tratamento da RR. Altos níveis de neopterina presentes em pacientes reacionais (RR e ENH) demonstraram declínio significativo após a corticoterapia. 
O ENH compreende reação inflamatória sistêmica relacionada à deposição de imunocomplexos, semelhante à reação tipo III de Gell & Coombs.60,65 Assim, mecanismos humorais parecem estar envolvidos na patogênese desse tipo de reação, que ocorre mais comumente em pacientes multibacilares BV e VV.6,65 Associa-se a altas concentrações de TNF-α, infiltração de neutrófilos e ativação de complemento, com comprometimento de vários órgãos. A imunopatogênese do ENH é bastante complexa, tendo sido demonstrados, no soro dos pacientes, altos níveis circulantes de IL-1 e TNF-α, paralelamente ao aumento tecidual na expressão de RNA mensageiro para IL-6, IL-8 e IL-10, indicando resposta Th2. O TNF-α foi detectado, também, no soro de pacientes com RR e em pacientes PB com neurite isolada, sendo que, nesses casos, os índices foram mais baixos do que no ENH. Foi também documentada a presença de TNF-α e TGF-β‚ nos macrófagos das lesões de ENH.9,10,27,65,67,68
O aparecimento de ENH em pacientes após injeções intradérmicas de IFN-γ sugere fortemente que essa citocina seja capaz de desempenhar papelchave na regulação da produção de citocinas na hanseníase. A detecção de IFN-γem monócitos do sangue periférico de pacientes com hanseníase VV serviu para reforçar, por exemplo, a produção de TNF-α, tanto in vivo quanto in vitro.
O ENH geralmente acompanha-se de toxicidade sistêmica, sendo muitas vezes tratado com corticóides ou drogas inibidoras do TNF-α, como a talidomida. Contudo, ainda é considerado incerto o fato de a ação da talidomida sobre o ENH ser exclusivamente mediada pela inibição do TNF-α, pois também age co-estimulando a produção de IL-2 pelas células T.62,68,70 Além disso, há relatos de tratamento eficaz do ENH com azatioprina, metotrexato, zinco oral e anticorpo monoclonal quimérico antiTNF, o infliximabe.60
A compreensão dos inúmeros mecanismos que regem a indução e a manutenção dos episódios reacionais é também importante para facilitar o desenvolvimento de novas estratégias para prevenir ou tratar complicações desses processos inflamatórios,61 que são universalmente reconhecidos como causadores de deformidades e incapacidades. 
Caracterizar os corticoides e seu mecanismo de ação voltado para o sistema imunológico 
Os corticoides são capazes de induzir a maturação celular (pneumócito tipo II), diferenciação celular (linhagens da crista neural) ou mesmo a morte celular por apoptose, o que permite seu uso no tratamento de tumores, especialmente os de linhagem hematopoiética. Porém, os glicocorticóides têm seu papel central no tratamento de doenças nas quais estejam envolvidos mecanismos imunes e inflamatórios.
Hipoglicemia
Os glicocorticóides têm um efeito hiperglicemiante por possuírem uma ação combinada de redução da utilização periférica de glicose (por reduzir a sensibilidade à insulina) e maior produção de glicose através do aumento da glicogenólise e da neoglicogênese. Esses efeitos estão associados à proteólise muscular e a anormalidades heterogêneas do metabolismo lipídico, combinando áreas de lipólise e de lipogênese (especialmente visceral).
Hipercalcemia
Os glicocorticóides são capazes de reduzir a calcemia. Agudamente, induzem a redistribuição do cálcio do meio intravascular para o intracelular. A médio e longo prazos, reduzem a atividade osteoblástica, a absorção intestinal e a reabsorção renal de cálcio.
Tumores
Os glicocorticóides são capazes de modular a proliferação celular4, pois reduzem a expressão do heterodímero jun-fos e do c-myc, entre outros fatores de transcrição que regulam a sobrevida e multiplicação celular, determinando a parada entre as fases G1 e S do ciclo celular. São também capazes de induzir a morte celular pelo mecanismo de apoptose, culminando com ativação de proteínas com ação nuclear envolvidas na degradação do DNA, do RNA e de outras proteínas estruturaisda célula.
Resposta inflamatória e imunomodulação
Estas são as principais indicações dos glicocorticóides5,6. A ação glicocorticóide no sistema imune ocorre em vários pontos, culminando com o desvio da resposta para um padrão T helper 2 (Th2), com características antiinflamatórias dependentes do aumento de citocinas como as interleucinas IL1, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 e o fator estimulador de colônias proveniente de granulócitos e macrófagos (GMSF). Induz ainda a secreção do fator transformador de crescimento (TGFb), capaz de reduzir a ativação do linfócito T e a proliferação celular. Os glicocorticóides são capazes de inibir citocinas pró-inflamatórias, como as interleucinas IL2 e IL12, o interferon gama (INFg) e o fator de necrose tumoral (TNFa), bem como moléculas de adesão, como a lipocortina-1, moléculas de adesão vascular (VCAM-1) e moléculas de adesão intercelular (ICAM), ou ainda enzimas, como a sintase induzida pelo óxido nítrico (INOS), a ciclooxigenase (COX2) e a fosfolipase (PLA2). Um dos principais mecanismos de ação moduladora dos glicocorticóides sobre o processo inflamatório é exercido sobre a taxa de expressão de fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa B (NFkB), proteína inibidora do NFkB (IkB) e a proteína quinase do IkB (IKK). Existem também os efeitos não-genômicos dos glicocorticóides, os quais determinam redução da ação histamínica, diminuição da síntese de prostaglandinas (diminuem a fosfolipase A2) e da ativação do plasminogênio.
A compreensão desses mecanismos requer o conhecimento molecular da ação glicocorticóide e de suas principais interações nas vias de transdução celular7. Apenas desta forma é possível compreender as principais implicações do uso dos glicocorticóides na morte ou na proliferação das células, bem como na modulação da resposta inflamatória.
Efeitos indesejáveis
Existe uma extensa lista de efeitos indesejáveis1,2 durante a corticoterapia, em geral relacionados ao tempo de tratamento e uso de glicocorticóides de ação mais prolongada.
Alterações da distribuição de gordura
Obesidade centrípeta, fácies em lua cheia, giba ou corcunda de búfalo, deposição supraclavicular.
Sistema músculo-esquelético
Osteoporose, fraturas ósseas, fraqueza, miopatia, atrofia muscular proximal; necrose asséptica de cabeça de fêmur e úmero.
Disfunção hipofisária/gonadal
Alterações menstruais, diminuição da libido, impotência, hipotireoidismo, interrupção do crescimento e baixa estatura (crianças).
Manifestações cutâneas
Estrias purpúreas, pletora, hiperpigmentação, hirsutismo ou hipertricose, acne, equimoses.
Sistema endócrino-metabólico
Supressão do eixo HHA, interrupção do crescimento (em crianças), intolerância aos carboidratos (resistência à insulina, hiperinsulinemia, tolerância à glicose anormal, diabetes melito); estigmas cushingóides (fácies em lua cheia, pletora facial, obesidade central, giba, acne, pele fina e frágil, estrias violáceas), irregularidade menstrual, impotência, hipocalemia; alcalose metabólica; calculose renal.
Sistema gastrointestinal
Irritação gástrica, úlcera péptica; pancreatite aguda (rara); infiltração gordurosa do fígado e hepatomegalia (rara).
Sistema hematopoiético
Leucocitose (com neutrofilia); linfocitopenia; eosinopenia; monocitopenia.
Sistema imunológico
Supressão da hipersensibilidade tardia; supressão da resposta antigênica primária; supressão da função dos linfócitos T helper 1 (Th1) e predominância dos Th2.
Sistema oftálmico
Catarata subcapsular posterior (comum em crianças); aumento da pressão intra-ocular; glaucoma; coroidopatia serosa central.
Alterações neurológicas e psiquiátricas
Distúrbios do sono e insônia; irritabilidade; euforia e depressão; mania e psicose; pseudotumor cerebral (aumento benigno da pressão intracraniana).
Sistema renal
Nefrocalcinose; nefrolitíase; uricosúria; euforia (labilidade emocional), insônia, psicoses.
Sistema cardiovascular
Hipertensão arterial; infarto do miocárdio (raro); acidente vascular cerebral (raro).
Sinais e sintomas mais freqüentes na síndrome de Cushing endógena
Hipertensão arterial; acne e hirsutismo; irregularidade menstrual; estrias; equimoses; pletora.
Sinais e sintomas virtualmente exclusivos da administração exógena
Hipertensão intracraniana; glaucoma; catarata; necrose asséptica de ossos; pancreatite; paniculite.
Sinais e sintomas comuns a ambas situações
Obesidade; osteoporose; miopatia; intolerância aos carboidratos; manifestações psiquiátricas; cicatrização difícil.
Um resumo dos principais efeitos indesejáveis é mostrado na Tabela 3.
Dentre os efeitos indesejáveis dos glicocorticóides na criança e adolescentes, é possível ressaltar:
-Supressão de eixos hormonais, em especial do eixo HHA, com sérias implicações durante a retirada rápida ou inadvertida do glicocorticóide.
-Efeitos vasculares que incluem anormalidades endoteliais, alterações da permeabilidade e tônus vascular, os quais, em conjunto, estão envolvidos no aparecimento de hipertensão arterial e quadros de vasculite.
-Alterações neurológicas associadas à vasculite do sistema nervoso central (SNC) e interferência nos neurotransmissores envolvidos nas alterações do apetite, sono e comportamentais freqüentemente observadas durante a corticoterapia.
-Redução do ritmo de crescimento: os glicocorticóides exercem importantes efeitos supressores em todo o eixo somatotrófico. Em uso prolongado, reduzem a secreção hipofisária do hormônio do crescimento (GH) e sua capacidade de gerar IGF-I ao nível hepático e ao nível osteocartilaginoso; promovem ainda a elevação de proteínas carreadoras da IGF-I, como a IGFBP1, reduzindo a biodisponibilidade da IGF-I. Como efeito final, observa-se a redução da concentração local de IGF-I e da ação do GH na cartilagem de crescimento. Esses efeitos são agravados pela ação inibitória dos glicocorticóides na cartilagem de crescimento, impedindo a maturação das células da camada de repouso (GH dependente) e a divisão celular na camada proliferativa (IGF-I dependente).
-Massa óssea: a perda de massa óssea é uma das principais complicações crônicas do uso de glicocorticóides e se deve a um desequilíbrio do turnover ósseo causado pela redução da síntese e aumento da reabsorção óssea. A menor síntese óssea depende da menor disponibilidade de cálcio e menor atividade osteoblástica induzidas pelo glicocorticóide. O aumento da reabsorção óssea é secundário ao aumento do número e adesividade osteoclástica, bem como ao aumento da secreção do hormônio da paratireóide (PTH). Os glicocorticóides reduzem a sobrevida dos osteoblastos e interferem na sinalização que o osteoblasto faz ao osteoclasto, o que impede a adequada reposição óssea nos locais em que a reabsorção óssea esteja mais ativa.
-Obesidade e síndrome metabólica9-11: aumento do apetite e lipogênese predominantemente visceral são achados comuns em pacientes usando glicocorticóides, em parte relacionados à resistência insulínica. O quadro clínico da síndrome de Cushing iatrogênica tem muitos pontos em comum com o quadro da síndrome metabólica (obesidade centrípeta, intolerância à glicose ou diabetes melito, dislipidemia e hipertensão arterial, gerando maior risco de aparecimento de eventos cardiovasculares).
-Imunossupressão: os efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores estão entre as principais ferramentas terapêuticas oferecidas pelos glicocorticóides, por reduzirem a exposição antigênica ao sistema imune, diminuírem a liberação de citocinas pró-inflamatórias e a eficiência da eliminação do agente agressor e células infectadas. Portanto, quando esta ação é prolongada ou intensa, existe maior risco de desenvolvimento de infecções, tanto em número como em gravidade.
-Morte celular desproporcional: parte da eficiência terapêutica dos glicocorticóides deve-se à sua capacidade de reduzir a taxa de proliferação celular e induzir a morte celular por apoptose. Este é um importante mecanismo de combate às células neoplásicas, porém tais efeitos são inespecíficos e atingem também células não-neoplásicas.Tais ações podem ser perceptíveis nas células hematopoiéticas, células produtoras de colágeno e elastina, células epidérmicas, células mucosas dos tratos digestivo e respiratório, células musculares, etc. Desta forma, podem estar presentes achados como a linfopenia, pele fina e com estrias, erosões das mucosas, miopatia periférica, miocardiopatia dilatada, etc.
 Mariana Ribeiro Saldanha
 Problema 4 – Fechamento
 Explanar os tipos de reações de hipersensibilidade
Toda vez que o sistema inume não funciona corretamente e causa ao nosso organismo algum tipo de distúrbio, a gene está diante de uma reação de hipersensibilidade. Então, quando o sistema imune ataca algo que ele não deveria está combatendo, aí teremos uma reação de hipersensibilidade.
Podemos dividir as reações em 4 tipos :
 
 1) Quando teremos anticorpos do tipo IgE, causando a degranulação de mastócitos, que nada mais é do que as famosas reações alérgicas.
 2) Vai ser mediada por anticorpos, agindo sobre células, tecidos ou receptores.
 3) Relacionada à deposição de imuno-complexos
 4) Relacionada aos linfócitos T CD4 e T CD8, também conhecida como hipersensibilidade tardia.
 1) É uma hipersensibilidade imediata, justamente porque é uma resposta muito rápida e ela decorre da liberação de antígenos ao anticorpo do tipo IgE, esse anticorpo que está ligado à receptores na superfície dos mastócitos e essa ligação vai causar degranulação desses mastócitos, a liberação do conteúdo desse mastócito e aí esse conteúdo irá causar diversos efeitos que normalmente são locais, mas também podem agir de forma sistêmica. Então serão substâncias liberadas pelos mastócitos que vão provocar toda a cascata de sintomas envolvidas em uma reação alérgica.
Nós chamamos de alergia ou atopia, quando uma pessoa é alérgica a um determinado antígeno. Existe um forte componente genético envolvido nesse processo de alergia.
Existem diversos tipos de substâncias capazes de causar alergias, mas alguns são mais comuns como ácaro, fungos, pêlos de animais.
Como funciona essa hipersensibilidade do tipo I ? Ocorre em 3 fases
 1.1 ) Sensibilização A primeira exposição do organismo àquele determinado alérgeno, é um alérgeno novo, uma substância que o corpo nunca tinha sido exposto até então, porém o indivíduo já apresenta uma pré-disposição genética à alérgia. Aí teremos uma Célula B, que irá capturar esse antígeno ( alérgeno ) e vai aprsentar para um linfócito T, esse linfócito T em um indivíduo que é atópico, ele irá se diferenciar para o perfil TH 2, estimulando então a célula B a sofrer maturação e passar pela troca de classe dos anticorpos por ela produzidos para IgE. Essa IgE então se liga ao mastócito, ficando agora sensibilizado.Essa foi a primeira exposição ao alérgeno.
Supondo que esse indivíduo nunca mais seja exposto ao alérgeno, nesse caso ele nunca terá problema algum, porque esse mastócito está sensibilizado mas aquela IgE é específica para aquele alérgeno e se não houver uma nova exposição, não irá ocorrer nenhum tipo de reação.
 1.2 ) Ativação Vai ocorrer uma segunda exposição do indivíduo ao alérgeno, sendo que agora esse alérgeno irá se ligar àquela IgE que está presa na membrana do mastócito e ele vai fazer isso através de ligação cruzada. Você vai ter várias moléculas de IgE na membrana daquele mastócito se ligando a diferentes porções do antígeno. A ligação cruzada da IgE ao alérgeno vai provocar a ativação do mastócito e a sua degranulação e ele vai então liberar o conteúdo dos grânulos que ele possui, que são as aminas vasoativas e mediadores lipídicos que vão causar àquela reação de hipersensibilidade imediata.
Vai existir também a liberação de citocinas e elas vão recrutar outras células por local, causando uma reação inflamatória, que é chamada de reação de fase tardia.
 1.3) Efetora Quando o mastócito degranula e ele vai lançar no tecido o conteúdo dos seus grânulos, que é formado principalmente por histamina e mediadores lipídicos que vão aumentar a permeabilidade vascular, vão causar dilatação, bronco-constrição , lesão tecidual, liberação de IL – 5 ( Vai recrutar e ativar também Eosinófilos no local que está ocorrendo a reação). Também liberam citocinas que levam à um processo inflamatório local, gerando ativação de linfócitos. Ainda ocorre liberação de enzimas, que causa a lesão tecidual e remodelamento tecidual.
Além dos mastócitos existe a ativação dos Eosinófilos, que normalmente estão associados à combates a parasitas e nessa situação vão causar uma lesão tecidual através da liberação de enzimas no local.
Reação Tardia – Mediada principalmente por Eosinófilos e Basófilos e os mastócitos vão liberar citocinas e a própria presença da histamina liberada também vai causar uma reação inflamatória. Também vai ter uma produção e liberação de TNF e recrutamento de Eosinófilos, basófilos, neutrófilos, linfócitos T do tipo TH2 que vão chegar de maneira tardia no local, causando essa reação do tipo tardia que ocorre de 2 à 4 horas depois da reação imediata. Além de ser mais demorada é menos intensa, mas vai ser mais duradoura do que a duração do tipo imediata.
2) O anticorpo vai se ligar a uma célula, geralmente a uma célula própria, por isso uma reação de hipersensibilidade, uma reação anormal do nosso sistema imune e ele vai opsonizar essas célula própria. Aí terá o fagócito, que terá receptor para as anticorpos, não só anticorpo mas também para fragmentos do complemento, já que a simples ligação do anticorpo ao antígeno, por si só já leva a uma ativação do complemento, que não só vai potencializar a ligação daquele fagócito à célula, mas também vai causar uma reação inflamatória através da ativação de neutrófilos que vai causar então uma inflamação e uma lesão tecidual. Aí teremos a fagocitose dessa célula e a destruição dela.
Pode existir também a ligação de anticorpos à receptores, nesse caso pode acontecer duas coisas, primeiro, o anticorpo pode ter afinidade pelo receptor, se ligar a esse receptor e quando isso acontecer estimula o receptor, segundo, o anticorpo inibe ligação do ligante ao receptor.
3) A formação de imuno-complexos pode se dar tanto contra antígenos estranhos como contra antígenos próprios e é importante saber que o organismo normalmente forma imuno-complexos sem que isso seja um grande problema, torna-se um problema quando esse imuno-complexos são formados de maneira excessiva ou eles não são removidos adequadamente e eles acabam depositando em algum local do organismo sem especificidade e ali gerando um problema
4) Vai ter Linfócitos T, seja eles, CD 4 ou CD 8 , reconhecendo antígenos próprios, gerando uma reação inflamatória pela secreção de citocinas por esses linfócitos que acabam gerando uma lesão tecidual. E ainda pela ligação dos linfócitos T do tipo CD 8 nesse tecido que está apresentando antígenos próprios, o que também acaba levando a uma morte celular , causando lesão tecidual. 
Relacionar a Hanseníase à hipersensibilidade apresentada em diferentes fases pelo paciente
É uma doença infecto- contagiosa causada pela bactéria aeróbia, bastonete Mycobacterium leprae. É uma bactéria neutra à coloração de Gram , porém apresenta coloração com o álcool-ácido ( BAAR ) por conta dos ácidos micólicos na parede celular.
É uma doença de evolução lenta, porque o bacilo demora de se multiplicar.
É um parasita intracelular obrigatório.
O homem é o único reservatório ou fonte de infecção
A transmissão é através do contato íntimo e prolongado com pessoas que expelem o bacilo por VAS ou por algumas lesões específicas.
A incubação dura de 2 à 7 anos.
A grande maioria das pessoas vão contrair, vai passar pela via aérea superior, vai parasitar os macrófagos e eles vão parasitar os macrófagos mas ele vai conseguir combater eles e destruir. Porém uma pequenaparcela vai parasitar o macrófago e irá conseguir desenvolver a doença.
Vai evocar 2 padrões de respostas imunológicas : A resposta celular ( TH 1 ) ou resposta humoral ( TH 2 )
 - A resposta celular é aquela que irá ativar o macrófago ( Interleucina 2 e o Interferon Gama ) e ativando o macrófago ele destrói o bacilo. Isso significa que nessa reação vai desenvolver a cura dessa grande maioria dos pacientes. Caso não consiga destruir 100%, ainda assim, você consegue fazer com que a grande maioria dos bacilos sejam destruídos, fazendo com que tenha apenas a forma Paucibacilar, que é a forma que existe poucos bacilos, poucas reações clinicas da doença, são formas mais leves.
 - A resposta humoral é através da TH 2, vai ativar o linfócito B e vai ativar os anticorpos para ele, aí estaremos diante de uma situação que ocorre inibição do macrófago e vai deixar o meio propício para a proliferação dessa micobactéria e aí nessa proliferação ele vai induzir a forma multibacilar ( Desencadeia as reações mais graves da doença.) 
Quanto a classificação, durante um bom tempo levou-se em conta a classificação de Madrid, que levava em conta a reação de Mitsuda e a Baciloscopia, mas principalmente a reação de Mitsuda, em que ela vai lhe mostrar se o indivíduo está com uma resposta humoral ou celular. Se ele é um imunopositivo, que é aquele que desencadeia uma resposta tipicamente celular, ele era classificado como\ uma Hanseníase Tuberculóide, quando ele era imunonegativo, que é aquele que não tinha uma resposta imune celular e sim imune humoral, ele era classificado com hanseníase Virshowiana. Quando não dá para determinar ainda na prova de Mitsuda, vocês está fazendo a forma indeterminada/ Boderline.
Nos anos 89 mudou-se a classificação, adotando uma nova forma de avaliar, que leva em conta apena a questão das baciloscopias e se aquela pessoa tem apenas uma resposta celular, ela é Paucibacilar ( Imunidade celular TH 1 ), se a pessoa tem uma imunidade humoral, está reagindo com anticorpos e apresenta muitos bacilos, então é conhecido como Multibacilar ( TH 2 ).
Quando você tem até 5 lesões de pele, você é um Paucibacilar, quando se tem mais de 5 lesões, você é um Multibacilar. Quando se tem afecção de apenas um tronco nervoso você é Paucibacilar, mais de um tronco nervoso você é multibacilar.
 Hanseníase Tuberculoide
É a mesma que classificamos hoje em dia como Paucibacilar, os sintomas se limitam a pele e nervos periféricos e geralmente são placas hipopigmentadas demarcadas e hipoestésicas, ou seja, apresentam pouca sensibilidade ou nenhuma na região dessa mancha.
 Hanseníase Virshowiana
É a forma multibacilar atualmente.
Apresenta nódulos simétricos, placas e lesão dos nervos mais evidentes
Pacientes com Hanseníase podem ter : Reação Reversa ou Reação Tipo 1 e Eritema Nodoso Hansênico (ENH) ou Tipo 2.
 Reação Reversa ( RR) 
São causadas pelo aumento da atividade do sistema imunológico lutando contra o bacilo da hanseníase, ou mesmo por resto de bacilos mortos. Ocorre a instalação de um processo inflamatório agudo, principalmente na pele e nos nervos. Em torno de 25% de todos os pacientes com hanseníase pode ter reação tipo 1, e a grande maioria desenvolve sintomas dentro dos seis primeiros meses de tratamento.
Ocorre frequentemente em paucibacilares, parece estar associada a um aumento abrupto da resposta imune mediada por célula contra antígenos do M.leprae. A histopatologia demonstra a expansão do granuloma com presença de edema e um influxo de células CD4 positivas.
Envolve, geralmente, as formas dimorfas. O quadro clínico caracteriza-se por sinais de inflamação aguda, tais como dor, eritema, infiltração e edema de lesões pré-existentes, às vezes acompanhadas de novas lesões. Geralmente não há comprometimento sistêmico, as manifestações são localizadas.
Não se observam alterações de exames 
 REAÇÕES HANSÊNICAS 
 Sobre o espectro imunológico da hanseníase, impõem-se ainda as chamadas reações hansênicas ou episódios reacionais, fenômenos inflamatórios agudos localizados ou sistêmicos, que ocorrem comumente antes, durante ou após o tratamento específico da doença. Guardam relação com a carga bacilar e a resposta imune do hospedeiro, podendo ser classificadas em dois tipos: reação tipo 1 ou reação reversa (RR) e reação tipo 2 ou eritema nodoso hansênico (ENH), de acordo com Jopling. Essas distintas condições costumam ocorrer separadamente, mas podem surgir em diferentes épocas no mesmo paciente, sendo importante reconhecer que ambas podem resultar em perda permanente da função nervosa. As reações podem ocorrer em todas as formas clínicas, com exceção do grupo indeterminado, e geralmente seguem fatores desencadeantes, tais como infecções intercorrentes, vacinação, gravidez, puerpério, uso de medicamentos iodados, estresse físico e emocional, devendo ser prontamente diagnosticadas e tratadas. No entanto, os fatores precipitantes e mecanismos fisiopatológicos envolvidos no desencadeamento de ambos os tipos de episódio reacional permanecem ainda mal definidos.
 Evidências indicam que a RR associa-se a aumento abrupto da imunidade mediada por células, classicamente representada pela reação tipo IV de Gell & Coombs, sendo possivelmente desencadeada por reação aos antígenos bacilares fragmentados. Em geral observada em pacientes borderline após o início da terapêutica, a Reação Reversa costuma ser mais precoce nos pacientes BT ( Boderline Tuberculóide) e BB ( Borderline Borderline ), do que nos BV ( Borderline Virchowiano) .Envolve a participação ativa de linfócitos T, com produção tecidual de citocinas Th1 (IL-2 e IFN-γ) e de citocinas pró-inflamatórias como o TNF-α que, por sua vez, foi considerado uma das principais citocinas iniciadoras envolvidas na mediação do dano neural. Estudos de imunohistoquímica evidenciam concentração elevada do TNF-α em lesões da pele e nos nervos durante a reação tipo 1. A realização de enxertos com TNF-α demonstrou que essa citocina é capaz de deteriorar as células de Schwann que produzem mielina, e esse parece ser o argumento-chave da desmielinização inflamatória. As lesões apresentam-se infiltradas por linfócitos CD4+, com aumento da expressão de HLA-DR e do receptor para IL-2 em células do infiltrado, assim como os ceratinócitos.
 Além das citocinas produzidas pelas células T, a detecção de neopterina, produto da ativação de macrófagos, foi utilizada como marcador da atividade imune mediada por células na hanseníase e em outras doenças, com níveis elevados detectados em até 75% dos pacientes hansenianos. Níveis de neopterina demonstraram-se significativamente elevados em pacientes reacionais, quando comparados aos não reacionais.
 Os corticosteróides, drogas de escolha no tratamento das reações tipo 1, suprimem o processo inflamatório, causando diminuição das citocinas pró-inflamatórias INF-γ e TNF-α, sendo de grande importância na recuperação da função nervosa depois da reação. Foi também observada, em outro estudo, a presença de níveis aumentados da citocina antiinflamatória IL- 10 em vigência do tratamento da RR. Altos níveis de neopterina presentes em pacientes reacionais (RR e ENH) demonstraram declínio significativo após a corticoterapia. 
 O ENH compreende reação inflamatória sistêmica relacionada à deposição de imunocomplexos, semelhante à reação tipo III de Gell & Coombs.Assim, mecanismos humorais parecem estar envolvidos na patogênese desse tipo de reação, que ocorre mais comumente em pacientes multibacilares BV e VV.Associa-se a altas concentrações de TNF-α, infiltração de neutrófilos e ativação de complemento, com comprometimento de vários órgãos. A imunopatogênese do ENH é bastante complexa, tendo sido demonstrados, no soro dos pacientes, altos níveis circulantes de IL-1 e TNF-α, paralelamente ao aumentotecidual na expressão de RNA mensageiro para IL-6, IL-8 e IL-10, indicando resposta Th2. O TNF-α foi detectado, também, no soro de pacientes com RR e em pacientes PB com neurite isolada, sendo que, nesses casos, os índices foram mais baixos do que no ENH. Foi também documentada a presença de TNF-α e TGF-β‚ nos macrófagos das lesões de ENH.
 O aparecimento de ENH em pacientes após injeções intradérmicas de IFN-γ sugere fortemente que essa citocina seja capaz de desempenhar papelchave na regulação da produção de citocinas na hanseníase. A detecção de IFN-γ em monócitos do sangue periférico de pacientes com hanseníase VV serviu para reforçar, por exemplo, a produção de TNF-α, tanto in vivo quanto in vitro.
 O ENH geralmente acompanha-se de toxicidade sistêmica, sendo muitas vezes tratado com corticóides ou drogas inibidoras do TNF-α, como a talidomida. Contudo, ainda é considerado incerto o fato de a ação da talidomida sobre o ENH ser exclusivamente mediada pela inibição do TNF-α, pois também age co-estimulando a produção de IL-2 pelas células T.Além disso, há relatos de tratamento eficaz do ENH com azatioprina, metotrexato, zinco oral e anticorpo monoclonal quimérico antiTNF, o infliximabe.
 A compreensão dos inúmeros mecanismos que regem a indução e a manutenção dos episódios reacionais é também importante para facilitar o desenvolvimento de novas estratégias para prevenir ou tratar complicações desses processos inflamatórios, que são universalmente reconhecidos como causadores de deformidades e incapacidades.
Apresentar o mecanismo de ação da corticoterapia no sistema imunológico
 Os corticoides são capazes de induzir a maturação celular (pneumócito tipo II), diferenciação celular (linhagens da crista neural) ou mesmo a morte celular por apoptose, o que permite seu uso no tratamento de tumores, especialmente os de linhagem hematopoiética. Porém, os glicocorticóides têm seu papel central no tratamento de doenças nas quais estejam envolvidos mecanismos imunes e inflamatórios.
 Hipoglicemia
 Os glicocorticóides têm um efeito hiperglicemiante por possuírem uma ação combinada de redução da utilização periférica de glicose (por reduzir a sensibilidade à insulina) e maior produção de glicose através do aumento da glicogenólise e da neoglicogênese. Esses efeitos estão associados à proteólise muscular e a anormalidades heterogêneas do metabolismo lipídico, combinando áreas de lipólise e de lipogênese (especialmente visceral).
 Hipercalcemia
 Os glicocorticóides são capazes de reduzir a calcemia. Agudamente, induzem a redistribuição do cálcio do meio intravascular para o intracelular. A médio e longo prazos, reduzem a atividade osteoblástica, a absorção intestinal e a reabsorção renal de cálcio.
 Tumores
 Os glicocorticóides são capazes de modular a proliferação celular4, pois reduzem a expressão do heterodímero jun-fos e do c-myc, entre outros fatores de transcrição que regulam a sobrevida e multiplicação celular, determinando a parada entre as fases G1 e S do ciclo celular. São também capazes de induzir a morte celular pelo mecanismo de apoptose, culminando com ativação de proteínas com ação nuclear envolvidas na degradação do DNA, do RNA e de outras proteínas estruturais da célula.
 Resposta inflamatória e imunomodulação
 Estas são as principais indicações dos glicocorticóides5,6. A ação glicocorticóide no sistema imune ocorre em vários pontos, culminando com o desvio da resposta para um padrão T helper 2 (Th2), com características antiinflamatórias dependentes do aumento de citocinas como as interleucinas IL1, IL4, IL5, IL6, IL10, IL13 e o fator estimulador de colônias proveniente de granulócitos e macrófagos (GMSF). Induz ainda a secreção do fator transformador de crescimento (TGFb), capaz de reduzir a ativação do linfócito T e a proliferação celular. Os glicocorticóides são capazes de inibir citocinas pró-inflamatórias, como as interleucinas IL2 e IL12, o interferon gama (INFg) e o fator de necrose tumoral (TNFa), bem como moléculas de adesão, como a lipocortina-1, moléculas de adesão vascular (VCAM-1) e moléculas de adesão intercelular (ICAM), ou ainda enzimas, como a sintase induzida pelo óxido nítrico (INOS), a ciclooxigenase (COX2) e a fosfolipase (PLA2). Um dos principais mecanismos de ação moduladora dos glicocorticóides sobre o processo inflamatório é exercido sobre a taxa de expressão de fatores de transcrição, como o fator nuclear kappa B (NFkB), proteína inibidora do NFkB (IkB) e a proteína quinase do IkB (IKK). Existem também os efeitos não-genômicos dos glicocorticóides, os quais determinam redução da ação histamínica, diminuição da síntese de prostaglandinas (diminuem a fosfolipase A2) e da ativação do plasminogênio.
 A compreensão desses mecanismos requer o conhecimento molecular da ação glicocorticóide e de suas principais interações nas vias de transdução celular7. Apenas desta forma é possível compreender as principais implicações do uso dos glicocorticóides na morte ou na proliferação das células, bem como na modulação da resposta inflamatória.
 Efeitos indesejáveis
 Existe uma extensa lista de efeitos indesejáveis1,2 durante a corticoterapia, em geral relacionados ao tempo de tratamento e uso de glicocorticóides de ação mais prolongada : 
Alteração da distribuição de gordura -> Obesidade centrípeta, fáceis em lua cheia.
Disfunção hipofisária/gonadal -> Alterações menstruais, diminuição da libido, interrupção do crescimento.
Sistema gastrointestinal -> Irritação gástrica, úlcera peptídica 
Sistema oftálmico -> Catarata, glaucoma
Alterações Neurológicas -> Insônia
Sistema vascular -> Hipertensão Arterial, AVE e IAM ( Muito raro ) 
 Problema 5 – Abertura
 HIV
A Síndrome de Imunodeficiência adquirida ( AIDS ) é a doença infeciosa que mais mata no mundo, é considerada uma epidemia mundial caracterizada por uma imunodeficiência severa, infecções oportunistas, neoplasias e um resultado fatal.
Somente no sangue, esperma, secreção vaginal e leite materno, o vírus do HIV aparece em quantidade suficiente para causar a doença. Para haver transmissão o líquido contaminado de uma pessoa deve penetrar no organismo da outra.
A síndrome da imunodeficiência é adquirida ( AIDS ) é a forma mais grave de infecção por HIV. A infecção de HIV é considerada AIDS quando desenvolve pelo menos uma doença como complicação série ou o número ( contagem ) de linfócitos CD4+ decresce substancialmente. 
O vírus do HIV pertence à família Retroviridae e o gênero é Lentivirus.
Os vírus da AIDS humana não são homogêneos, porém a maioria consiste em variantes do HIV-1. Um segundo vírus, o HIV-2, parece prevalecer apenas na África Ocidental, e é muito menos virulento.
O HIV e outros vírus são chamados de retrovírus por possuírem a enzima transcriptase reversa.
O tratamento é feito com Antirretrovirais. São utilizados várias classes desse medicamento em conjunto para tratar a infecção por HIV. Esses medicamentos vão bloquear a penetração do HIV em células humanas ou bloqueiam a atividade de uma das enzimas de que o HIV precisa para se replicar dentro de células humanas.
As pessoas podem ser portadoras da infecção por HIV durante anos, até mesmo décadas, antes de desenvolverem os sintomas. Porém, os primeiros sintomas podem ser os da AIDS. A AIDS é definida como o desenvolvimento de infecções oportunistas muito sérias ou câncer, doenças que se desenvolvem geralmente em pessoas com números baixos de CD4.
Pode aparecer diversos sintomas, entre eles perda de peso, cansaço, febre recorrente ou diarreia e anemia.
É importante que ocorra o diagnóstico precoce, evitando assim a contaminação de mais pessoas e também o uso de medicamentos para fortalecimento do organismo, diminuindoas chances de doenças oportunistas.
O diagnóstico pode ser feito através de testes de triagem simples, disponíveis nas USF. Se o resultado desse teste for positivo, aí realiza um outro mais preciso e específico, como o teste de Western Blot.
Deve ter maior cuidado para as mulheres portadoras do vírus e que estão gestantes. O vírus pode ser transmitido no parto, caso o parto seja prolongado e difícil ou se a bolsa romper mais de quatro horas antes do parto.
A amamentação deve ser proibida, pois as mulheres infectadas possuem o vírus no leite, orientando a mãe a ofertar uma outra alimentação.
Problema 5 - Fechamento
 Elucidar o mecanismo de transmissão do vírus HIV
A transmissão desse vírus pode ocorrer via relação sexual, pois o vírus está presente no líquido seminal.
Vale ressaltar que o líquido seminal é diferente do esperma, esse líquido está em constante produção e liberação, não necessariamente quando há penetração, inclusive basta existir um aumento do estímulo sexual para que haja a produção do líquido seminal e eliminação pelo pênis ou vagina. Ou seja, essa secreção não é equivalente ao esperma. Por isso não é necessário existir a ejaculação para que haja infecção, é obvio que o fator que está envolvido com isso é a celularidade linfocítica na região, uretrites, inflamações locais, que aumentem a celularidade das células de defesa, que vão trazer células carregadas com o vírus HIV pro local, que vão se depositar nesse líquido e será liberado através do pênis ou vagina. 
Quem vai determinar essa quantidade é a carga viral no plasma sanguíneo.
A carga viral do indivíduo é que vai determinar se ele será um grande transmissor ou pequeno transmissor.
Vale destacar que a transmissão do homem para a mulher é maior que da mulher para o homem, por vários fatores como: A vagina é interna, o líquido fica ali retido, o homem por ter o pênis na parte externa nem sempre o líquido entra ou consegue atravessar áreas que tenham se lesionado. Lembrando que a penetração anal é mais susceptível à contração do vírus que a vaginal, isso porque apresenta menor elasticidade e ocorre maior lesão de vasos, maior fricção local com dano tecidual que favorece a exposição sanguínea, contato com líquido seminal com o próprio sangue do pênis na fricção (causa micro lesões) também.
Outra forma de transmissão é através do sangue, através de hemotransfusão, transplante de órgãos ou usuários de drogas que compartilham agulhas. No Brasil isso não é muito comum pois existem vários testes antes de ocorrer a transfusão ou transplantes, entretanto nos países mais pobres isso ainda pode ser observado.
É importante ressaltar que você não consegue garantir 100% que não irá ocorrer a transmissão por transfusão.
Na reprodução assistida ou inseminação artificial também existe risco de contaminação, já que irá ser inserido o esperma, que contém o líquido seminal, que pode esta infectado, entretanto não é muito comum em países ricos ou em desenvolvimento.
Mais uma forma de transmissão é através do acidente ocupacional, destaque para os profissionais de saúde que irão manejar agulhas, seringas, materiais perfuro cortante, ou em contato com lesões percutâneas, contatos com mucosas ou pele lesada. Existem protocolos específicos de profilaxia em exposição em acidentes ocupacionais. No Brasil existe o Protocolo e Diretrizes clínicas terapêuticas e apresenta boa eficiência.
Uma outra forma de contaminação MUITO rara é através de mordidas. Não apresenta evidência que o suor, lágrimas ou urinas transmita o vírus.
A transmissão pode ocorrer também é através da transmissão vertical, podendo ocorrer em três momentos (Durante a gestação, parto ou Aleitamento Materno) . 
 Gestação: A mãe pode passar através da barreira placentária para o feto o vírus, geralmente ocorre no primeiro ou segundo trimestre.
Parto: Período que mais ocorre a transmissão. Pode ocorrer no momento que ocorre o rompimento da placenta ou clampeamento do cordão, vai existir o contato do sangue materno com o sangue fetal e nesse momento ocorre a contaminação da mãe para o filho.
Aleitamento materno: A depender da carga viral pode ser que não ocorra a transmissão através do leite, entretanto é necessário analisar o risco, podendo estimular o uso de um leite artificial.
A transmissão da mãe para o feto está relacionada com alto índice de carga viral.
 Explanar a resposta imunológicas do organismo frente ao vírus HIV
Primeiramente devemos saber que o HIV parasita células T auxiliares. Em uma infecção por HIV a quantidade dessas células no corpo diminuem muito e o problema é que essas células são fundamentais para o trabalho do sistema imunológico, porque elas estimulam outras células de defesa, então sem a quantidade adequada de células T auxiliares, todo o sistema imunológico funciona mal e o paciente acaba morrendo de infecções oportunistas.
Após o vírus entrar na célula e o RNA ser utilizado como molde para formar o DNA, com esse DNA sendo inserido no meio do nosso DNA.
Então a célula vai transcrever esse DNA e vai produzir várias moléculas de RNA viral, essa transcrição ocorre pela RNA polimerase da célula, usando energia da célula, usando os nucleotídeos na célula. As moléculas de RNA do vírus agora vão migrar para o Citosol,onde serão traduzidas. Para fazer a tradução será utilizado o ribossomo da célula. Ou seja, o vírus está parasitando a célula.
A tradução vai gerar basicamente três grupos de proteínas: 
 1) De envelope : Vão se dirigir para a membrana plasmática. 
 2) Do capsídeo.
 3) Transcriptase Reversa
Os capsômeros (proteínas dos capsídeos), a enzima Transcriptase reversa e as moléculas de RNA vão se unir para montar novos vírus, lembrar sempre que vírus não se reproduz por divisão binária e sim multagem, esse processo é contínuo, sempre produzindo novas proteínas do envelope que vão ser levadas para membrana plasmática e sempre montando novos vírus. Então a célula acaba virando uma fábrica para novos vírus, sem exercer sua função direito e por isso ficamos doentes.
Atenção : Não existem drogas capazes de localizar em qual célula esteja esse DNA inserido, então muitas vezes o paciente que está tomando o coquetel não apresenta mais o vírus multado no seu sangue, não será mais localizado o HIV multado no sangue dele, mas isso não significa cura, porque em algumas células do seu corpo ainda tem DNA Viral e se ele parar de tomar remédio esse DNA vai acabar sendo ativado e vai multar novos vírus.
Curiosidade : Na década de 1990, pesquisadores mostraram que, entre aqueles que são naturalmente imunes ao HIV – que representam 1 em cada 200 infectados –, uma grande parte carregava um gene específico, denominado HLA B57.
Foi descoberto que a presença do HLA B57 faz com que o organismo produza mais linfócitos T – glóbulos brancos que atuam na proteção contra infecções.
Pessoas com o gene têm um número maior de linfócitos T, que se grudam fortemente com mais pedaços do HIV do que aqueles que não têm o gene. Isso aumenta as chances de os linfócitos reconhecerem células que expressam as proteínas do vírus, incluindo versões mutantes que surgiram durante a infecção.
Esse efeito contribui para o controle maior da infecção pelo HIV (e por qualquer outro tipo de vírus que evolua rapidamente), mas também torna as pessoas mais suscetíveis a doenças autoimunes, nas quais os linfócitos T atacam as próprias células do organismo.
 Explicar os espectros clínicos e as vias de transmissão da tuberculose
A transmissão vai ocorrer de pessoa para pessoa através da inalação de bacilos Mycobacterium em gotículas, podendo ser pela fala, tosse, espirro. Com o uso do esquema terapêutico ocorre a redução da transmissão.
A maioria será expelido pelas VAS, onde os cílios e o muco vão conseguir reter e expelir, mas uma pequena parte vai conseguir chegar aos pulmões, chegando nos macrófagos pulmonares.
Quando ele entra no macrófago, o macrófago vai fagocitar e vai pegar a vesículado lisossomo e unir ao fagossomo para poder digerir, só que o bacilo da tuberculose apresenta a Lipoarabinomanana que é uma substância que irá inibir a adesão do lisossomo, então ele não será destruído quando for fagocitado, ele só está fagocitado lá dentro mas não será destruído. Aí parasitado o macrófago irá existir duas vias de respostas: Via com ativação de macrófago ou Via sem ativação do Macrófago
 1) Via com ativação do macrófago: Vai desencadear uma resposta inflamatória no momento. Essa lesão que é provocada é fruto dessa reação inflamatória que terá no macrófago. Aí os linfócitos T terão a função basicamente de destruir esses macrófagos parasitados, só que eles não são tão específicos assim, então vão destruir os macrófagos mas também vão destruir os tecidos em volta, causando uma necrose na região. E os macrófagos que não foram destruídos vão ser ativados para imunidade específica, então o indivíduo vai desenvolver resposta humoral para ele, gerando anticorpos específicos, essa reação vai fazer com que os macrófagos ativados formem os tubérculos/granulomas, porque eles vão se aderir à células maiores. Isso é importante porque significa que o macrófago vai conter dentro dele o bacilo, ocorrendo então uma calcificação do granuloma, quando ele contém esse bacilo significa que não está saindo, não está existindo escape para outras regiões, esse indivíduo que consegue controlar dentro desse tubérculo o bacilo ele consegue não ser bacilífero e não infectar ninguém.
Mas quando macrófago não consegue conter direito você terá uma reação inflamatória do tipo tarde, fazendo com que você tenha uma resposta potente para cima desse bacilo e nessa resposta é feito a necrose liquefeita, fazendo com que saia um líquido rico em bacilo. O tecido será destruído até que o líquido da necrose alcance os pulmões , chegue nas vias aéreas e seja expelido pela pessoa. Essa é a pessoa tipicamente bacilifera. 
 2) Via sem ativação do macrófago: Vai propiciar ainda mais a proliferação do bacilo.
Existem muitos tipos de tuberculose, mas os dois tipos principais são denominados tuberculose ativa e tuberculose latente. Tuberculose ativa é quando a doença está ativamente produzindo sintomas e pode ser transmitida para outras pessoas; tuberculose latente é quando a pessoa está infectada com o Mycobacterium tuberculosis, mas as bactérias não estão produzindo sintomas (usualmente devido à capacidade do sistema imunológico para suprimir o crescimento e a disseminação bacteriana). Pessoas com tuberculose latente normalmente não conseguem transmitir a doença para outras pessoas a menos que o sistema imunológico falhe; a falência causa reativação (o crescimento bacteriano não é mais suprimido) o que resulta em tuberculose ativa de maneira que a pessoa se torna contagiosa.
Existem muitos outros tipos de tuberculose, nas formas ativa ou latente. Estes tipos são nomeados pelos sinais e pelos sistemas envolvidos que o Mycobacterium tuberculosis preferencialmente infecta, e estes tipos de infecção variam de pessoa para pessoa.
Existe também a classificação de acordo com a resistência da tuberculose ao tratamento habitual, podendo ser: 
TB MDR: os pacientes são infectados  com bactérias da TB que são resistentes a múltiplas drogas. No Brasil , a multirresistência é observada em 1,1% dos casos novos e 7,9% nos casos com tratamento prévio (MS).
TB XDR (do inglês, extensively drug resistant): os pacientes são infectados com bactérias da TB que são resistentes às drogas mais eficazes no tratamento da doença (isoniazida e rifampicina); XDR significa extensivamente resistente às drogas.
Atenção : Se é a primeira vez que o indivíduo tem contato com o bacilo ele irá apresentar a Tuberculose primária. Se o granuloma ficou ali contido mas teve depois um processo de imunodeficiência e reativou o granuloma, ou seja, aqueles bacilos se multiplicaram e reativaram a tuberculose, então irá existir um processo de reativação e será classificado com um processo secundário, que também pode ocorrer se o indivíduo for exposto novamente aos bacilos.
E como os bacilos circulam também na via hematogênica, irá existir as formas extrapulmonares, que as mais comuns são: Tuberculose Ganglionar e a Tuberculose Pleural e a mais perigosa é a Neurotuberculose. Vale ressaltar que pode chegar em qualquer lugar do corpo já que o bacilo circula pela via hematogênica, logo pode chegar no pericárdio, no trato urinário, etc.
Atenção : Se é a primeira vez que o indivíduo tem contato com o bacilo ele irá apresentar a Tuberculose primária. Se o granuloma ficou ali contido mas teve depois um processo de imunodeficiência e reativou o granuloma, ou seja, aqueles bacilos se multiplicaram e reativaram a tuberculose, então irá existir um processo de reativação e será classificado com um processo secundário, que também pode ocorrer se o indivíduo for exposto novamente aos bacilos.
E como os bacilos circulam também na via hematogênica, irá existir as formas extrapulmonares, que as mais comuns são: Tuberculose Ganglionar e a Tuberculose Pleural e a mais perigosa é a Neurotuberculose. Vale ressaltar que pode chegar em qualquer lugar do corpo já que o bacilo circula pela via hematogênica, logo pode chegar no pericárdio, no trato urinário, etc.
Discorrer como o indivíduo contrai e transmite doenças infecto contagiosas, assim como suas profilaxias
Doenças infecciosas são doenças causadas por microrganismos como vírus, bactérias, protozoários ou fungos. Algumas espécies de bactérias e fungos, por exemplo, estão presente no organismo sem causar qualquer dano ao organismo, no entanto quando há alguma alteração no sistema imune, principalmente, esses microrganismos podem proliferar, causando doença, ou facilitar a entrada de outros microrganismos causadores de doenças.
As doenças infecciosas podem ser adquiridas por meio do contato direto com o agente infeccioso, contato com água ou alimentos contaminados, através da via respiratória, sexual ou por meio de ferimentos causados por animais. Muitas vezes as doenças infecciosas também podem ser transmitidas para outras pessoas, sendo denominadas doenças infectocontagiosas.
Formas de prevenção:
Lavar as mãos com frequência, principalmente antes e após as refeições e após utilizar o banheiro;
Evitar usar o sistema de ar quente para secar as mãos, pois favorece o crescimento dos germes nas mãos;
Possuir a carteira de vacinação atualizada;
Conservar os alimentos na geladeira e manter os alimentos crus guardados bem separados dos alimentos cozidos;
Manter a cozinha e o banheiro limpos, pois são os lugares em que podem ser encontrados microrganismos com mais frequência; 
Evitar o compartilhamento de objetos pessoais, como escovas de dentes ou lâminas.
Evitar aglomerações