Farmacocinética: Dose e Biodisponibilidade

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FARMACOCINÉTICA
A dose “padrão” de um fármaco baseia-se em experimentos realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de absorver, distribuir e eliminar o fármaco (ver “Ensaios clínicos: IND e NDA”, no Capítulo 1). Essa dose não será adequada para todos os pacientes. Vários processos fisiológicos (p. ex., tamanho do corpo, maturação da função de órgãos em lactentes) e patológicos (p. ex., insuficiência cardíaca, insuficiência renal) ditam o ajuste de doses em pacientes individuais. Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos específicos.
Biodisponibilidade
A biodisponibilidade é definida como a fração do fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica logo depois da administração por qualquer via. Para uma dose intravenosa, presume-se que a biodisponibilidade seja igual à unidade. No caso de um fármaco administrado por via oral, a biodisponibilidade pode ser menor que 100% por duas razões principais – extensão incompleta da absorção através da parede intestinal e eliminação na primeira passagem pelo fígado. Depois da administração oral, um fármaco pode ser absorvido de forma incompleta, por exemplo, somente 70% de uma dose de digoxina alcança a circulação sistêmica. Isso se deve sobretudo à falta de absorção do intestino. Outros fármacos são demasiados hidrofílicos (p. ex., atenolol) ou lipofílicos (p. ex., aciclovir), para serem absorvidos com facilidade, e sua baixa biodisponibilidade também se deve à absorção incompleta. Se muito hidrofílico, o fármaco não pode atravessar a membrana lipídica celular; se lipofílico demais, o fármaco não é solúvel o bastante para cruzar a camada de água adjacente à célula.
Eliminação de primeira passagem
Após a absorção através da parede intestinal, o sangue da veia porta leva o fármaco ao fígado antes da entrada na circulação sistêmica. Um fármaco pode ser metabolizado na parede intestinal (p. ex., pelo sistema enzimático CYP3A4), ou mesmo no sangue da porta, porém, mais comumente, é o fígado o respon- sável pelo metabolismo antes de o fármaco atingir a circulação sistêmica. Além disso, o fígado pode excretar o fármaco na bile. Qualquer desses sítios contribui para a redução da biodisponibilidade, e o processo geral é conhecido como eliminação de primeira passagem.
Vias alternativas de administração e efeito de primeira passagem
Há vários motivos para as diferentes vias de administração utilizadas na medicina clínica (Tabela 3-3) – por conveniência (p. ex., oral), para maximizar a concentração no sítio de ação e minimizá-la em outros locais (p. ex., tópica), para prolongar a duração da absorção do fármaco (p. ex., transdérmica), ou para evitar o efeito de primeira passagem. O efeito da primeira passagem hepática pode ser evitado, em grande extensão, pelo uso de comprimidos sublinguais e preparados transdérmicos e, em menor extensão, pelo uso de supositórios retais. A absorção sublingual propicia acesso direto as veias sistêmicas – não portais. A via transdérmica oferece a mesma vantagem. Fármacos absorvidos de supositórios no reto inferior entram em vasos que drenam para a veia cava inferior, contornando, assim, o fígado. Entretanto, os supositórios tendem a se mover para cima, para uma região onde predominam veias que levam ao fígado. Assim, só se pode presumir que 50% de uma dose retal contorne o fígado. Embora fármacos administrados por inalação contornem o efeito da primeira passagem hepática, o pulmão também pode servir como um sítio de perda na primeira passagem por excreção e, possivelmente, metabolismo para fármacos administrados por vias não gastrintestinais (parenterais).
Por que A biotransformação de fármacos é necessária?
Acredita-se que os sistemas de biotransformação de fármacos tenham evoluído a partir da necessidade de destoxificar e eliminar bioprodutos e toxinas vegetais e bacterianas, o que mais tarde se estendeu a fármacos e outros xenobióticos ambientais. A excreção renal desempenha uma função central no fim da atividade biológica de alguns fármacos, sobretudo daqueles que têm volumes moleculares pequenos ou que possuem características polares, como grupos funcionais completamente ionizados em pH fisiológico. Contudo, muitos fármacos não possuem essas propriedades físico-químicas. As moléculas orgânicas farmacologicamente ativas tendem a ser lipofílicas e permanecem não ionizadas, ou só parcialmente ionizadas, em pH fisiológico; e são reabsorvidas de imediato do filtrado glomerular no néfron. Com frequência, certos compostos lipofílicos são bastante ligados a proteínas plasmáticas e podem não ser prontamente filtrados no glomérulo. Em consequência, a maioria dos fármacos teria uma duração de ação prolongada se o fim de sua ação dependesse apenas da excreção renal. Um processo alternativo que pode levar ao término ou à alteração da atividade biológica é o metabolismo. Em geral, os xenobióticos lipofílicos são transformados em produtos mais polares e, portanto, excretados mais prontamente. A função que o metabolismo desempenha na inativação de fármacos lipossolúveis pode ser determinante. Por exemplo, barbitúricos lipofílicos, como tiopental e fenobarbital, teriam meias-vidas bastante longas, se não fosse por sua conversão metabólica a compostos mais hidrossolúveis. O produto metabólico com frequência tem atividade farmacodinâmica menor do que o fármaco-mãe e, por vezes, são até inativos. Entretanto, alguns produtos de biotransformação têm propriedades tóxicas ou atividade aumentadas. É digno de nota que a síntese de substratos endógenos, como hormônios esteroides, colesterol, congêneres ativos da vitamina D e ácidos biliares, envolve muitas vias catalisadas por enzimas associadas ao metabolismo de xenobióticos. Por fim, enzimas metabolizadoras de fármacos tem sido explorada no desenho de profármacos farmacologicamente inativos, convertidos em moléculas ativas no corpo. A maioria das biotransformações metabólicas ocorre em algum ponto entre a absorção do fármaco na circulação geral e sua eliminação renal. Poucas transformações ocorrem no lúmen ou na parede intestinal. Em geral, todas essas reações podem ser alocadas a uma de duas categorias principais chamadas de reações de fase I e fase II (Figura 4-1). As reações de fase I geralmente convertem o fármaco-mãe a um metabólito mais polar pela introdução ou pelo desmascaramento de um grupo funcional (–OH, –NH2, –SH). Com frequência esses metabólitos são inativos, embora, em alguns exemplos, a atividade seja apenas modificada ou até́ ampliada. Caso sejam polares o suficiente, os metabólitos de fase I podem ser excretados de imediato. Entretanto, muitos produtos de fase I não são eliminados rapidamente e sofrem uma re- ação subsequente na qual um substrato endógeno, como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou um aminoácido, combina-se com o grupo funcional recém-incorporado para formar um conjugado bastante polar. Essa conjugação ou reações sintéticas são os marcos do metabolismo de fase II. Uma grande variedade de fármacos sofre essas reações sequenciais de biotransformação, embora, em alguns casos, o fármaco-mãe já́ possua um grupo funcional capaz de formar um conjugado diretamente.
Onde ocorrem as biotransformações dos fármacos?
Embora cada tecido tenha alguma capacidade de metabolizar fármacos, o fígado é o principal órgão para isso. Outros tecidos que exibem atividade considerável compreendem o trato gastrintestinal, os pulmões, a pele, os rins e o cérebro. Depois da administração oral, muitos fármacos (p. ex., isoproterenol, petidina, pentazocina, morfina) são absorvidos intactos no intestino delgado e transportados primeiramente pelo sistema porta ao Fígado, onde passam por metabolismo extenso. Esse processo é chamado de efeito de primeira passagem (ver Capítulo 3). Alguns fármacos administrados porvia oral (p. ex., clonazepam, clorpromazina, ciclosporina) são metabolizados de forma mais extensa no intestino que no fígado, ao passo que outros (p. ex., midazolam) sofrem metabolismo intestinal significativo (cerca de 50%). Assim, o metabolismo intestinal pode contribuir para o efeito geral de primeira passagem, e os indivíduos com função hepática comprometida talvez dependam de forma crescente desse metabolismo intestinal para eliminação de fármacos. O comprometimento do metabolismo intestinal de certos fármacos (p. ex., felodipino, ciclosporina A) também pode resultar em elevação significante de seus níveis plasmáticos e interações farmacológicas relevantes do ponto de vista clínico (interações fármaco-fármaco, ver adiante). Efeitos de primeira passagem podem limitar tanto a biodisponibilidade de fármacos administrados por via oral (p. ex., lidocaína) que vias de administração alternativas devem ser usadas para se conseguir níveis sanguíneos com efeitos terapêuticos efetivos. Além disso, a parte inferior do intestino abriga microrganismos intestinais capazes de muitas reações de biotransformação. Fármacos podem ser metabolizados pelo ácido gástrico (p. ex., penicilina), por enzimas digestivas (p. ex., polipeptídeos como a insulina) ou por enzimas da parede do intestino (p. ex., catecolaminas simpatomiméticas).
Metabolismo de fármacos em Produtos tóxicos
O metabolismo de fármacos e outros produtos químicos estranhos pode nem sempre ser um evento bioquímico inócuo, levando à destoxificação e eliminação do composto. De fato, como observado, tem sido mostrado que vários compostos são transformados de forma metabólica em intermediários reativos, tóxicos para vários órgãos. Essas reações tóxicas talvez não sejam aparentes em níveis baixos de exposição aos compostos-mãe, quando mecanismos de destoxificação alternativos ainda não foram sobrepujados ou comprometidos, e quando a disponibilidade de cossubstratos endógenos de destoxificação (GSH, ácido glicurônico, sulfato) não é limitada. Entretanto, quando esses recursos são exauridos, a via tóxica pode prevalecer, resultando em toxicidade orgânica franca ou carcinogênese. O número de exemplos específicos dessa toxicidade induzida por fármacos está se expandindo com rapidez. Um exemplo é a hepatotoxicidade induzida por paracetamol.