Porfirias: Deficiência de Enzimas na Biossíntese do Heme

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Hye, 2013
Porfirias
� As porfirias são causadas devido a 
deficiências de enzimas na via de 
biossíntese do heme gerando o bloqueio 
da via e acúmulo subsequente de 
porfirinas e seus precursores;
Fe ++
CITOPLASMA
ALA- D
FERRO C
PROTO O
COPRO O
URO D
URO COS
PBG-D
HEME
Protoporfirina
Protoporfirinogênio
Coproporfirinogênio
Uroporfirinogênio III
HIDROXIMETILBILANO
PBG
ALA
URO I
ProALA-S
POOL
HEME LIVRE
ALA-S
GLI
Suc-CoA
MITOCÔNDRIA
ALA-S
+
NÚCLEO
DNA
mRNAs
mRNA
HEME MICROSSOMAL LIVRE
HEME-OXIGENASE
CITOCROMOS P450, b5, etc
RETÍCULO ENDOPLASMÁTICO
CONTROLE
CÉLULA HEPÁTICA
BIOSSÍNTESE DO HEME: MECANISMOS DE REGULAÇÃO
PORFIRIAS
GLYCINA + SuccinilCoA
Acido δ-aminolevulinico (ALA)
Porfobilinogen(PBG)
hidroximetilbilano
uroporfirinogenio III
coprofirinogenio III
Protoporfirinogenio IX
protoporfirina IX
Heme
ALA sintase
ALA dehidratase
PBG deaminase
Uroporfirinogenio III
cosintase
Uroporfirinogenio
descarboxilase
Coproporfirinogenio
oxidase
Protoporfirinogenio
oxidase
Ferroquelatase
Porfiria por deficiência
de ALA-dehidratase
Porfiria Intermitente Aguda
Porfiria eritropoetica
Congenita
Profiria
cutanea tarda
Coproporfiria
Herediatariai
porfiria
Variegata
Protoporfiria
Eritropoietica
Mitocondria
9q34
11q23
10q26
1q34
9
1q14
18q21.3
3p21/Xp11.21
Agente Laranja
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AGUDAS
� Deficiência de ALA-D;
� Porfiria Aguda 
Intermitente;
� Pofiria Variegata;
� Coproporfiria
hereditária.
NÃO AGUDAS
� Porfiria Cutânea 
Tarda;
� Protorfiria
hereditária;
� Porfiia Eritropoetica
Congênita. 
GLICINA
+
SUCCINIL CoA
ALA Desidratase
PBG HIDROXIMETILBILANO
URO I COPRO I
URO III.......... HEME
PORFIRIA POR DEFICIÊNCIA DE ALA DESIDRATASE - ADP
ALA
•Freqüência: seis casos descritos
•Localização cromossômica: 9q34
•Duas regiões promotoras – splicing alternativo
Transcrito constitutivo: exon 1A, exons 2 – 12 
{CG, Sp1 (3), CCAAT , GATA-1 (3), AP 1}
Transcrito eritróide – específico: 1B, 2 – 12 {CACCC, GATA-1 (2)}
•Modo de herança: autossômico recessivo
•Mutações descritas (5): F12L, G133R, R240W, A274T, V275M
G1: G820→→→→A ALA274 →→→→Thr
G2: C718→→→→ T Arg240 →→→→Trp
•CRIM +
ALAS
ALA
HIDROXIMETILBILANO
URO I COPRO I
URO III ......
HEME
GLICINA
+
SUCCINIL CoA PBGALA
Uroporfirinogênio III
cosintase
PORFIRIA ERITROPOÉTICA CONGÊNITA - PEC
•Freqüência: rara, < 200 casos até 1992
•Localização cromossômica: 10q25.3→→→→q26.3
•Transcrito: 10 exons
•cDNA camundongo: 265 aminoácidos
•Modo de herança: autossômico recessivo
•Correlação genótipo/fenótipo: 
C73R/C73R
C73R/A66V
•Mutações descritas (23)
URO I- Uroporfirinogênio I
COPRO I - Coproporfirinogênio I
Uro III - uroporfirinogênio III
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE- PAI
Fatores exógenos: medicamentos, substâncias químicas
barbitúricos, álcool
Fatores endógenos: hormônios, restrição calórica
Outros: tabagismo, infecções
PBG 
Desaminase
HIDROXIMETILBILANO
URO I COPRO I
URO III COPRO III PROTO IX PRO IX HEME
ALA
GLICINA
+
SUCCINIL 
CoA
PAI com manifestação clínica
ALA
sintase PBG
GLICINA
+
SUCCINIL 
CoA
ALA-S
PBG HIDROXIMETILBILANO
URO I COPRO I
URO III COPRO III PROTO IX PRO IX HEME
ALA
PBG
Desaminase
PAI latente
COPRO III - coproporfirinogênio III
PROTO IX - protoporfirinogênio IX
PRO IX - protoporfirina IX
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SEM LESÕES CUTÂNEAS
� Deficiência de ALA-D;
� Porfiria Aguda 
Intermitente;
PRODUÇÃO PRÍMÁRIA
� Medular:
� Protorfiria
hereditária;
� Porfiia Eritropoetica
Congênita. 
� Hepática:
� Todas as demais.
Lesões Cutâneas
� Concentrações excessivas de porfirinas
expostas à luz solar geram radicais livres que
lesam a membrana e induzem a morte
celular;
� A consequência da lesão celular depende da
solubilidade e da distribuição tecidual das
porfirinas. São observados dois padrões
principais de lesão de pele:
� Acúmulo de uro e coproporfirinas hidrossolúveis gerando
bolhas;
� Acúmulo de protoporfirinas lipofílicas, gerando sensação
de queimação na pele exposta à luz solar.
Porfiria Cutânea Tarda (PCT)
� Forma mais comum das porfirias;
� Classificada em tipo I-adquirida, ou tipo 
II- Herdada;
� 60% são homens, maioria consome 
alcool;
� Mulheres que desenvolvem PCT, em geral, 
estão utilizando medicamentos contendo 
estrógenos;
� A maioria tem idade≥40 anos e 66% tem 
sobrecarga de ferro.
PCT- Patogênese
� A sobrecarga de ferro reduz a atividade da 
uroporifirinogênio descarboxilase levando 
ao acúmulo de porfirinas, principalmente 
uroporfirinas.
� Doenças associadas:
� Alcoolismo;
� Hemocromatose;
� HIV;
� HCV;
� HBV;
� CMV;
PCT- Patogênese
� A manifestação de PCT em adultos jovens 
pode indicar doença viral que, excluído, 
deve se considerar familiar;
� Maioria adquirida ou tipo I e de origem 
multifatorial;
� A PCT familiar reponde por 10 a 20% dos 
casos. É traço autossômico dominante.
Bolhas subepidermais com infiltrado mínimo pobre em 
células na derme
Protoporfiria Eritropoetica
� Pofiria mais comum da infância, 
geralmente manifesta-se aos 2 anos de 
idade;
� Os níveis de Protoporfirina estão 
aumentados devido à deficiência de 
ferroquelatase;
Porfiria Eritropoetica Congênita
Doença de Gunther
� Desordem autossômica recessiva, muito
rara;
� Geralmente se apresenta na infância e
raramente em adultos de forma amena;
� Causado pela elevação de porfirinas
hidrossolúveis e lipossolúveis devido à
deficiência da enzima uroporfirinogênio III
sintase;
Características
� Fotossensibilidade muito severa, com 
queimaduras fototóxicas e bolhas, levando 
à mutilação de partes expostas;
� Eritrodontia;
� Madorose;
� Scleromalacia perforans;
� Hiperesplenismo;
� Anema hemolítica;
� Trombocitopenia.
Porfirias Cutâneas Agudas
� A PIA é a mais comum das porfirias, sua 
verdadeira incidência é desconhecida pois 
é latente e subdiagnosticada na maior 
parte dos casos;
� A PV é menos comum e permanece 
latende em muitas pessoas;
� Raras: CH e ALA-D;
� Apresenta-se como doença latente na 
maioria dos carreadores do gene anormal, 
estima-se que 10 % tenham 
manifestações clínicas.
crises
� As bases bioquímicas das crises agudas 
são desconhecidas. Por ex o simples 
aumento dos níveis séricos de ALA-D não 
são suficientes para precipitarem o 
ataque.
� Os níveis de polipeptídeos aumentam 
durante as crises e podem ser mediadores 
de alguns sintomas;
� Outras causas: infecção, gestação, 
ingestão de alcool, flutuações hormonais.
crises
� Não há manifestações cutâneas de PIA e
deficiência de ALA-D por não se tratarem
de estruturas em anéis e a
fotossensibilidade não ocorre;
� As manifestações cutâneas de PV, CH e
PCT são idênticas;
� A porfiria aguda geralmente se manifesta
após a puberdade e menos de 10%
daqueles que apresentam a doença aberta
tem ataques agudos.
Crise aguda
� Dor abdominal, náusea, vômito, 
constipação, diarréia;
� Neuropatia periféria, parestesia, 
ansiedade, convulsões, afonia, dores nos 
músculos e nas costas e paralisia 
ascendente;
� Taquicardia e hipertensão.
Pseudoporfiria
� Achados semelhantes na pele e na histologia 
sem aumento de porfirinas séricas ou 
urinárias;
� Hipertricose, despigmentação e esclerose 
cutânea não ocorrem;
� Geralmente devem se a uso de 
medicamentos antiinflamatórios não 
esteroidaiscomo naproxen;
� Uso de tetraciclina;
� Pacientes em hemodiálise podem apresentar 
manifestações semelhantes a PCT.