antibióticos Beta lactamicos

Prévia do material em texto

Universidade Federal do Paraná 
Setor de Ciências da Saúde 
Curso de Farmácia 
Disciplina de Química Medicinal Farmacêutica 
 
 
Antibióticos 
 
Introdução 
 
Conceito: São substâncias químicas específicas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem 
como seus análogos estruturais obtidos por síntese, capazes de inibir, em baixas concentrações, 
processos vitais de uma ou mais espécies de microrganismos. 
 
Fontes: Naturais: bactérias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales: 
58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%). 
Síntese química. 
 
Usos: Profilaxia e tratamento de infecções, bem como para fins de diagnóstico (antibiograma). 
Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porém o risco de mutações genéticas nas bactérias, 
resultando na resistência destas ou sua insensibilidade às substâncias antibióticas usadas e, 
porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes. 
Além desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibióticos vêm a sofrer 
modificações mais ou menos significativas na população microbiana normal existente no intestino e 
nas vias respiratórias e genitourinária. Tal circunstância, aliás freqüente, é perigosa pela possível 
exaltação e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e 
bactérias, que podem ser difíceis de eliminar. 
 
 
Antibióticos β-lactâmicos 
 
Histórico 
 
1929 – Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium 
notatum). 
1939 – Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina). 
1945 – Brotzu observou a ação inibitória do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactérias 
Gram-positivas e Gram-negativas. 
1946 – du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%. 
1953 – Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp. 
1957 – Sheehan e Hénery-Logan realizaram a síntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V 
(fenoximetilpenicilina, 10%) e do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA). 
1959 – Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum 
deficientes de precursores da cadeia lateral. 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
1
Anos 70 em diante: - Modificações moleculares de antibióticos β-lactâmicos: - novas penicilinas; - 
cefalosporinas de 2ª, 3ª e 4ª geração. Obtenção do primeiro membro dos 
antibióticos β-lactâmicos não clássicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para 
descobrimento de novos antibióticos β-lactâmicos naturais. 
 
Estrutura 
 
N
O
R
R= função ácida (COOH, SO3H etc) 
Grupo farmacofórico: anel β-lactâmico ligado a uma função ácida. 
 
Mecanismo de ação 
 
¾ Impedem a biossíntese da parede celular bacteriana pela inibição irreversível da enzima 
transpeptidase 
¾ Transpeptidase: enzima responsável pela formação do peptideoglicano, estrutura que confere 
rigidez e forma (cocos, bacilos, vibriões) à parede celular bacteriana. 
 
 
Parede celular de bactérias Gram-positivas. Parede celular de bactérias Gram-negativas. 
 
 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
2
 
Estrutura da parede celular bacteriana. Formação da ligação cruzada entre as 
cadeias do peptideoglicano. 
 
 
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O NH
OH
O
NH2
OH
O
D-ala
D-ala
D-ala
TPHX
X
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)4
O NH
OH
O
O
NH2
HX
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)5
O
X Y
L-ala
D-glu
L-lys
NH
(gly)4
O NH
OH
O
O
NH
TP
TP
 
Reação para formação do peptideoglicano, ao nível molecular. 
 
Semelhança dos antibióticos β-lactâmicos com a porção D-alanil-D-alanina da cadeia peptídica do 
peptideoglicano: 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
3
Propostas para inibição da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel β-lactâmico): 
N
S CH3
CH3
COOH
N
C
O
H
O
R
H H
N
S CH3
CH3
COOH
N
C
O
H
O
R
H H
X
H
XH
transpeptidase transpeptidase 
KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2nd ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p. 
N
S
CH3
CH3
C
O
O
OH
NH
R
O
H
X N
H
H
ENZIMA
NH
C
S
CH3
CH3
C
O
O
OHH
X N
H
ENZIMA
NH
R
O
 
NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p. 
 
Efeito nas bactérias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma, 
com conseqüente morte do microrganismo. 
Pressão interna: G+: ~ 20 atm 
G -: ~ 5 atm 
 
 
¾ Efeito bactericida. 
¾ Toxicidade seletiva: as células de mamíferos não apresentam parede celular. 
 
Classes 
 
¾ Antibióticos β-lactâmicos clássicos 
o Penicilinas 
o Cefalosporinas 
¾ Antibióticos β-lactâmicos não clássicos 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
4
Antibióticos β-lactâmicos clássicos 
 
Apresentam a seguinte estrutura geral: 
- anel β-lactâmico, condensado com um anel contendo um heteroátomo; 
- cadeia lateral amídica na posição α à carbonila. 
 
NH
O
NHCR
O
X
 
 
 
Penicilinas 
 
N
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
H
COOR'
H H
16
3
5
 
 
Estrutura básica: 
¾ Anel β-lactâmico fundido a um anel tiazolidínico. 
¾ Grupo carboxílico na posição 3. 
¾ Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. 
¾ Três centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 3S:5R:6R 
apresenta atividade biológica. 
¾ Ressonância normal da amida do anel é suprimida pelo sistema de anéis fundidos (não coplanar). 
¾ Anel β-lactâmico altamente reativo: extremamente susceptível ao ataque nucleofílico ou eletrofílico. 
¾ Grupo ácido carboxílico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo básico na cadeia lateral, pode existir como 
zwitterions (ex. ampicilina). 
¾ Protótipo: penicilina G (benzilpenicilina). 
 
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH 
Penicilina G = benzilpenicilina 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
5
Limitações da penicilina G 
 
1 - Inativação em meio ácido: 
N
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
N
O
NHCR S
CH3
CH3
COOH
O
H+
NH
O
N
+
C
R S
CH3
CH3
COOH
O
H
N
S
CH3
CH3
COOH
N
HOOC
R
Ácido penílico
- H+
 
Por esta razão, a penicilina G não é usada por via oral. 
 
2 - Inativação pelas β-lactamases (ou penicilinases: enzimas responsáveis pela resistência bacteriana a 
esta classe de compostos): 
N
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOHXH
NH
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOHX
H--OH
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
HOOC
XH
+
Ácido penicilóico
- CO2
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
Ácido penilóico
 
Por esta razão, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de 
identificação da bactéria e determinar sua resistência. 
____________________________________________________________________________________________UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
6
3 - Inativação em meio aquoso: 
N
O
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
H--OH
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
HOOC
Ácido penicilóico
- CO2
NH
NHCR
O
S
CH3
CH3
COOH
Ácido penilóico
 
Por esta razão a maioria das preparações aquosas da penicilina G é preparada no momento da 
administração. 
 
4 - Baixo espectro de ação: atua sobre a maioria das bactérias G +. Não atravessa a membrana externa das 
bactérias G -, para atuar sobre a parede celular. 
 
5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, após administração IM, devido à rápida 
eliminação através dos rins, por secreção tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se 
associar à probenecida ou preparar formas latentes. 
 
Obtenção 
 
¾ Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum. 
¾ Penicilinas biossintéticas: adição de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentação. 
Aplicação limitada, devido à capacidade biossintética do fungo. 
Exemplos: 
Penicilina Precursor 
Penicilina V (fenoximetilpenicilina) Ácido fenoxiacético 
Penicilina O (aliltiometilpenicilina) Ácido aliltioacético 
 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COOH
O
Penicilina V
 
Penicilina O
N
O
NH
O
S
CH3
CH3
COOH
S
 
¾ Penicilinas semi-sintéticas: a partir do ácido 6-aminopenicilânico (6-APA), produto da hidrólise da 
benzilpenicilina. 
Hidrólise: enzimática e química. 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
7
Hidrólise enzimática: 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COOH
amidase, H O2
N
O
NH2 S
CH3
CH3
COOH
6-APA
CH2COOH
Ácido fenilacético
+
 
Hidrólise química: desvantajosa em relação à hidrólise enzimática (muitas etapas, baixo rendimento). 
Acilação do 6-APA: 
N
O
NH S
CH3
CH3
COOH
R
ON
O
NH2 S
CH3
CH3
COOH
6-APA
N C N
R OH
O
R Cl
O
(C H ) N, solv. org.2 5 3
solv. org., aceptor de H+
O
O
O
R
R
 
A partir da acilação do 6-APA (ou a partir da adição de precursores da cadeia lateral ao meio de 
fermentação) foi possível obter: 
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido. 
2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase. 
3) Penicilinas de amplo espectro. 
4) Penicilinas latentes. 
 
¾ Penicilinas sintéticas: pouco valor comercial (baixos rendimentos). 
 
Tipos de penicilinas: 
 
1) Penicilinas resistentes à inativação em meio ácido: Possuem grupos retiradores de elétrons na cadeia 
lateral, prevenindo o rearranjo. 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COOH
O
Penicilina V
 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
O
CH3
Feneticilina
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
8
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
 
2) Penicilinas resistentes à inativação pela β-lactamase: Possuem grupos volumosos (anéis aromático 
orto-dissubstituídos) ligados diretamente à carbonila amídica da cadeia lateral, o que causa impedimento 
estérico na interação com a β-lactamase. 
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
OMe
OMe
Meticilina
 
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
OEt
Naficilina
 
N
O
NHC
O
S
CH3
CH3
COOH
O
N
Me
Ph
Oxacilina
 
 CIM (μg/ml) Microrganismo 
Penicilina G Meticilina Oxacilina 
S. aureus 0,02 1,25 0,1-1,6 
S. pyogenes 0,01 0,25 - 
S. fecalis 2,5 25 - 
 
3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de caráter hidrofílico na cadeia lateral, alterando a 
hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas através dos canais de porina da membrana 
externa das bactérias G -. 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
Ampicilina
 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
NH2
HO
Amoxicilina
 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
COOH
COOH
Carbenicilina
 
 
4) Penicilinas latentes: 
¾ Sais de alto peso molecular, pouco hidrossolúveis: 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COO
CH3 C
O
OCH2CH2N
+
H
CH2
CH2CH3
CH3
Penicilina G Procaína
 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
COO
CH2N
+
CH2CH2 N
+
CH2
H
HH
H
2
Penicilina G benzatina
 
¾ Ésteres que lentamente são hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas: 
N
O
NHCCH2
O
S
CH3
CH3
O CH2 O C
O
CH3
O
Penamecilina
 
N
O
NHCCH
O
S
CH3
CH3
O CH O C
O
CH2
O
NH2
CH3
CH3
Bacampicilina
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
9
Cefalosporinas 
 
 
N
O
NHC
O
X
R'
COOH
R''R H
67
 
Cefalosporinas clássicas: X = S
 R" = H
Cefamicinas: X = S
 R" = OCH
Oxacefemas: X = O
 R" = OCH
3
3
Estrutura básica: 
¾ Cefalosporinas clássicas: anel β-lactâmico fundido a um anel di-hidrotiazínico, levando a menor 
tensão que as penicilinas. 
¾ Grupo carboxílico na posição 4. 
¾ Ramificação em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinéticas (R’). 
¾ Ramificação em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R”). 
o CH3O- em C-7: aumenta a resistência à β-lactamase (cefamicinas). 
¾ Cadeia lateral amídica adequadamente substituída. 
¾ Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente o estereoisômero 6R:7R 
apresenta atividade biológica. 
¾ Possibilidade de ressonância da enamina no anel di-hidrotiazínico, se R’ tiver grupo retirador de 
elétrons ou grupo abandonador, aumentando a potência e a reatividade. 
 
 CIM (μg/ml) Microrganismo 
Penicilina G Cefalotina Cefalexina 
S. aureus 0,02 0,1-1,6 0,5-5 
 
Obtenção: 
 
¾ Cefalosporina C: culturas de Cephalosporium sp. 
N
O
NH
C S
COOH
HOOC
NH2 O O
O
H H
Cefalosporina C
 
¾ Cefalosporinas semi-sintéticas: a partir do ácido 7-aminocefalosporânico (7-ACA), produto da 
hidrólise da cefalosporina C. 
 
Hidrólise química: 
N
O
NH
C S
COOH
HOOC
NH2 O O
O
NOCl
HCOOH
H H
N
O
N S
COOH
O
O
O
HOOC
H H
N
O
NH2 S
COOH
O
O
H H
H2O
 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
10
1) Cefalosporinas de 1ª geração. 
2) Cefalosporinas de 2ª geração. 
3) Cefalosporinas de 3ª geração. 
4) Cefalosporinas de 4ª geração. 
 
¾ Cefalosporinas sintéticas: Oxacefemas 
 
Classificação: 
 
1) Cefalosporinas de 1ª geração: 
 
¾ Introduzidas nos anos 1960-70. 
¾ Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras gerações. 
¾ Resistentes a algumas β-lactamases. 
¾ t1/2 relativamente curto. 
¾ Pobre penetração no fluido cérebro-espinhal. 
 
H H
N
S
CH3
COOH
O
N
HNH2
O
Cefalexina
 
H H
N
S
CH3
COOH
O
N
HNH2
O
Cefradina
 
H H
N
S
COOH
O
N
H
O
S
O
O
Cefalotina
 
Cefalosporina Via de 
administração 
Resistência a 
ácido 
Resistência a 
β-lactamase 
Espectro de 
atividade 
Atividade anti-
Pseudomonas 
Cefalexina 
Cefradina 
Cefalotina 
Oral 
Oral/Parenteral 
Parenteral 
Sim 
Sim 
Não 
BaixaBaixa 
Baixa 
Intermediário 
Intermediário 
Intermediário 
Não 
Não 
Não 
 
Inativação em meio ácido das cefalosporinas: 
 
N
S
COOH
O
N
H
R
O O
O
N
S
COOH
O
N
H
R
O O
OH
+
N
S
COOH
O
N
H
R
O O
OH
O
H
N
S
O
N
H
R
O OH
C
O OH
N
S
O
N
H
R
O
O
OINATIVO
H+ H2O
- H+
- H2O
 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
11
2) Cefalosporinas de 2ª geração: 
 
¾ Introduzidas nos meados dos anos 70 até o presente. 
¾ Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1ª geração, porém mais ativas contra 
bactérias entéricas G -. 
¾ Cefamicinas: mais resistentes à β-lactamases. 
¾ t1/2 semelhante a 1ª geração. 
¾ Penetra melhor no fluido cérebro-espinhal. 
N
S
COO
-
O
N
H
O
O
H
S N
N
N
N
CH3
H H
Nafato de cefamandol
Na
+
 
N
S
COOH
O
N
H
O O
S
NH2
O
O H
Cefoxitina
 
 
Cefalosporina Via de 
administração 
Resistência 
a ácido 
Resistência a 
β-lactamase 
Espectro de 
atividade 
Atividade anti-
Pseudomonas 
Cefamandol 
Cefoxitina 
Parenteral 
Parenteral 
Não 
Não 
Média 
Alta 
Amplo 
Amplo 
Não 
Não 
 
3) Cefalosporinas de 3ª geração: 
 
¾ Iniciou nos anos 80. 
¾ Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -). 
¾ Boa estabilidade à β-lactamases. 
¾ Alguns com atividade anti-Pseudomonas. 
¾ Menos ativos contra bactérias G +. 
 
N
O
COO
-
O
N
HCOO
-
O S N
N
N
N
CH3
OH
O H
Moxalactama dissódica
Na
+
Na
+
 
N
S
O
N
H
O O
N
S
O
NH2
N
O
H H
COO
-
Cefotaxima sódica
Na
+
 
 
Cefalosporina Via de 
administração 
Resistência 
a ácido 
Resistência a 
β-lactamase 
Espectro de 
atividade 
Atividade anti-
Pseudomonas 
Moxalactama 
Cefotaxima 
Parenteral 
Parenteral 
Não 
Não 
Alta 
Alta 
Amplo 
Amplo 
Sim 
Sim 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
12
4) Cefalosporinas de 4ª geração: 
 
¾ Espectro comparável às cefalosporinas de 3ª geração, porém mais resistentes a algumas β-
lactamases. 
¾ Via parenteral. 
N
S
O
N
H
O
N
S
NH2
N
O
N
+
CH3
COO
-
H H
Cefepima
 
 
Outras cefalosporinas de 1ª, 2ª e 3ª geração: 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
13
Antibióticos β-lactâmicos não clássicos 
 
1 - Carbapenens 
 
¾ Originários de Streptomyces sp. (tienamicina). 
¾ Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S. 
¾ Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro. 
¾ Resistente à inativação de muitas β-lactamases. 
¾ Usado em hospitais. 
¾ Usado em associação com a cilastatina, um inibidor sintético da desidropeptidase renal, que 
hidrolisa o imipenem no túbulo proximal. 
N
O
OH
CH3 S
NH2
COOH
HH
Tienamicina
S R
 
N
O
OH
CH3 S
N NH
H
COOH
HH
Imipenem
 
S
COOH
NH2COOH
NO
H
Cilastatina 
 
2 - Monobactamas 
 
¾ Aztreonam: obtido por síntese total. 
¾ Contém somente o anel β-lactâmico. 
¾ Alta estabilidade a muitas β-lactamases. 
¾ Boa atividade contra bactérias G -. 
¾ Baixa atividade contra cocos G +. 
 
S
N
CH2 N
CH3
SO3
-O
OC
COOH
CH3
CH3
H3N+
2 1
4
3
Aztreonam
 
 
Posição 3 com –O-CH3 : ↑ resistência a β-lactamase 
 ↓ potência antibacteriana 
 
Posição 4 com –CH3: ↑ resistência a β-lactamase 
 ↑ potência contra Gram negativas 
 ↓ potência contra Gram positivas 
 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
14
3 - Oxapenens 
 
¾ Possuem O no lugar do S (anel oxazolidínico). 
¾ Ácido clavulânico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976) 
¾ Baixo espectro de atividade antibacteriana. 
¾ Inibidor de β-lactamases (substratos suicidas). 
¾ Usado em associação com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptíveis à 
β-lactamase). 
 
N
O
O OH
COOH
Ácido clavulânico
HX---Nu
NH
O
O OH
X
H
COOH
Nu
NH
X COOH
OH OH
O
Nu
H
NH
X COOH
OH OH
O
Nu
 
 
4 - Sulbactama 
 
¾ Derivado originado pela manipulação química do 6-APA (English e cols, 1978). 
¾ Sulfona do ácido penicilânico. 
¾ Fraca atividade antibacteriana. 
¾ Potente inibidor de β-lactamase. 
¾ Usado via parenteral, pois é pobremente absorvido. 
¾ Usado em associação com ampicilina. 
N
S
O
OH
OO
O
Sulbactama 
 
 
Bibliografia 
 
MARTIN, A. R. Antibacterial antibiotics. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvold’s 
textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & 
Wilkins, 1998. Cap. 10, p. 253. 
MITSCHER, L. A. Antibiotics and antimicrobial agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal 
chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 34, p. 759. 
____________________________________________________________________________________________ 
UFPR – Química Medicinal Farmacêutica 
15
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 
1988. Cap. 33, p. 575. 
	 
	Antibióticos 
	 
	Introdução 
	Antibióticos (-lactâmicos 
	Estrutura 
	Mecanismo de ação 
	Classes 
	Antibióticos (-lactâmicos clássicos 
	 Limitações da penicilina G 
	S. aureus
	Cefalosporinas 
	S. aureus
	 Antibióticos (-lactâmicos não clássicos