Aula10-AulaAntibióticoSulfas (2)

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Sulfonamidas – Um Planejamento baseado 
em detalhes 
Prof. Msc.: Inácio Lino
DOENÇAS 
HOSPEDEIRO
FÁRMACOS
AGENTE
INVASOR
EFEITOS 
ADVERSOS
BIOTRANS-
FORMAÇÃO
REAÇÕES 
IMUNOLÓGICAS
AÇÃO CIDA OU STÁTICA
RESISTÊNCIA
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
Comportamento dos microrganismos 
frente aos fármacos
Por que são necessários novos antimicrobianos?
Escassez de novos fármacos
Queda no interesse em pesquisa
(poucos alvos, tratamentos agudos...)
Aumento das exigências regulatórias
Mais microrganismos resistentes
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
0
20
40
60
80
100
120
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
R
e
g
is
tr
a
ti
o
n
s
0
20
40
60
80
100
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
R
e
s
is
ta
n
t 
is
o
la
te
s
 (
%
)
Penicilina
Meticilina
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima
o 
a 
EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos às células normais do hospedeiro
Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células
tumorais etc.
7
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS
ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS
(OU SULFAS)
8
SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO
1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida);
Resultado não publicado na época
1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente 
antibacteriano;
1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra
infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;
1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era 
ativa in vitro;
1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA
Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se 
transformar no metabólito ativo = sulfanilamida
NH
2
NH
2
N
N
SO
2
NH
2
Prontosil rubrum
NH
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
PROTÓTIPO DA CLASSE
azorredutase
9
protótipo da classe das 
sulfonamidas
ANTIBACTERIANOS
NH
2
SO
2
NH
N
N
NH
2
SO
2
NH
N
N
NH
2
SO
2
NH
ON
NH
2
SO
2
NH
N
N
OMe
NH
2
SO
2
NH
NN
OMeN
H
SO
2
NH
O
COOH
COCH
3
sulfadiazina
sulfamerazina
ftalilsulfacetamida
sulfametoxazol
sulfadimetoxina
sulfametoxipiridazina
NH
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
10
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO
11
Mecanismo de ação
citoplasma
DNA
flagelo
cílios
ribossomos
membrana
citoplasmática
cápsula
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
Inibidor enzimático* competitivo do PABA
Bloqueio da síntese de folato e, 
conseqüentemente, do DNA, 
bloqueando todas as funções
vitais da célula que são 
dependentes do DNA.
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
*as sulfonamidas são melhor classificadas como 
antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam 
um metabólito essencial ao organismo vivo. 
NH
2
COOH
PABA
NH
2
SO
2
NH
2
sulfanilamida
12
ANTIBACTERIANOS
N
S
HH
O O
N
S
HH
O O
N
C
O O
HH
N
C
O O
HH
6,7 6,9 6,69 6,88
2,3 2,4 2,22 2,49
BELL E ROBLIN KOROLKOVAS
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)
sulfanilamidaPABA
ANTIMETABÓLITO

fármaco que 
antagoniza um 
metabólito essencial
13
O
O COOH
O
O
COOH
N OH
COOH
R=
N4 básico ácido N1
biodisponibilidade pKa
atividade
efeitos adversos
NH
2
OH
O
semelhança com o 
PABA
latenciação
O
N
N
N
O
R=
4 1
anel benzênico com 
substituintes orientados em p-
 essencial para AB
Relações estrutura-atividade
14
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
PABA
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
sulfanilamida
INTERAÇÕES DE SULFAS E PABA COM A ENZIMA DIIDROPTEROATO SINTASE
15
Toxicidade renal das sulfas antibacterianas
S
O NH
NH
2
O
N
S
sulfatiazol
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
sulfatiazol
FORMA IONIZADA
hidrossolúvel
pH urinário
S
O N
NH
2
O
N
S
-
pKa = 7,1
acetilase
sulfatiazol
METABÓLITO
menor hidrossolubilidade
S
O N
N
H
O
N
S
O
O próton sulfonamídico
do sulfatiazol não é muito
ácido (pKa elevado)
↓
No pH urinário, permanece
mais sob a forma não
ionizada
(insolúvel no meio aquoso
da urina)
↓
Formação de cristais
sulfadiazina
FORMA MOLECULAR
baixa hidrossolubilidade
S
O NH
NH
2
O
NN
pH urinário
S
O N
NH
2
O
NN
-
sulfadiazina
FORMA IONIZADA
hidrossolúvel
pKa = 6,5
S
O N
N
H
O
NN
O
sulfadiazina
METABÓLITO
menor hidrossolubilidade
acetilase
Substituição por 
outro anel, mais retirador 
de elétrons torna o próton 
sulfonamídico do 
sulfatiazol mais ácido 
(diminuição do pKa)
↓
No pH urinário, permanece
mais sob a forma ionizada
(hidrossolúvel)
↓
eliminação pela urina
16
ANTIBACTERIANOS
Ajuste da relação hidro-lipofilia para 
redução da absorção gastrintestinal
N
H
NH
2
S
O
O N
S
N
H
N
H
S
O
O N
S
O
OH
O
sulfatiazol succinilsulfatiazol
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS
ação na luz
intestinal
17
Forma ionizada:
redução da absorção
pelas membranas
N
H
N
H
S
O
O N
S
O
OH
O
N
H
N
H
S
O
O N
S
O
O
O
pH básico (intestinos)
Direcionamento da
ação para o lúmen intestinal
FÁRMACO N
H O
O
O
FÁRMACO NH2 O
O
O
H2O ,
amidase
H2O
HO
O
O
OH
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS
18
NH
2
SO
2
NH
NH
2
NH
sulfaguanidina
NH SO
2
NH
S
NO
OH
O
succinilsulfatiazol
NH SO
2
NH
S
NO
O
OH
ftalilsulfatiazol
NH SO
2
NH
CH
3
OO
O
OH
ftalilsulfacetamida
N=N SO
2
NH
N
OH
O
OH
salazosulfapiridina
Sulfas intestinais
 pouco absorvidas por via oral
 formas latentes com 
transportadores hidrofílicos
 agem na luz intestinal 
ativadas por amidases 
bacterianas
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