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QUÍMICA FARMACÊUTICA
Unidade II
5 ANTI-HIPERTENSIVOS
A hipertensão é uma das doenças cardiovasculares mais frequentes em todo o mundo. De acordo 
com a 7ª diretriz brasileira de hipertensão arterial (2016), atinge cerca de 36 milhões de brasileiros, 
contribuindo de maneira direta ou indireta para 50% das mortes provocadas por doença cardiovascular 
e produzindo grande impacto na perda de produtividade do trabalho e da renda familiar. É geralmente 
definida como elevação e sustentação da pressão arterial sistólica e diastólica a níveis acima de 
140/90 mmHg, sendo causada por inúmeros fatores. Os níveis de pressão arterial ocorrem em função 
da quantidade de sangue bombeado pelo coração e a resistência produzida nos vasos sanguíneos 
periféricos; em outras palavras, consistem na tensão gerada quando o sangue é bombeado e empurrado 
contra a parede das artérias.
Diversas alterações estruturais e funcionais de órgãos como coração, encéfalo, rins e vasos sanguíneos 
ou variações metabólicas que interferem nos níveis hormonais podem afetar o volume sanguíneo e 
produzir estado hipertensivo em humanos. A pressão arterial pode ser agravada por diversos outros 
fatores de risco, como obesidade abdominal, dislipidemia e diabetes melito, sendo geralmente associada 
a infarto agudo do miocárdio, insuficiência cardíaca, doença renal crônica e acidente vascular encefálico.
A pressão arterial sanguínea é regulada por diversos fatores fisiológicos, como: frequência cardíaca, 
resistência vascular periférica, elasticidade dos vasos, volume e viscosidade sanguínea. Muitas substâncias 
endógenas apresentam papel importante na regulação da pressão arterial. O sistema vascular periférico 
é bastante influenciado pelo balanço simpático/parassimpático do sistema nervoso autônomo, que é 
originado no sistema nervoso central. O aumento da atividade adrenérgica é o principal fator para 
hipertensão arterial primária.
Existem dois tipos de hipertensão arterial: o mais comum, com cerca de 90% dos casos, é a 
hipertensão primária, cuja causa ainda não pode ser determinada, mas há também a hipertensão 
secundária, em que a causa pode ser identificada, sendo proveniente, por exemplo, de doenças renais 
(hipertensão renal).
O desenvolvimento dos primeiros fármacos utilizados na terapia anti-hipertensiva ocorreu entre os 
anos 1950 e 1960. Neste período foram descobertos os bloqueadores α-adrenérgicos. Esses compostos 
apresentaram diversas limitações devido a sua curta duração de ação e efeitos colaterais que impediam 
seu uso em longo prazo. Diversos fármacos de diferentes classes farmacológicas foram desenvolvidos 
e testados no mesmo período, como os diuréticos para redução do volume sanguíneo, inibidores do 
sistema renina-angiotensina (inibidores da enzima conversora de angiotensina – IECA) e agentes que 
reduzem a resistência vascular periférica (vasodilatadores, bloqueadores de canal de cálcio e depressores 
do sistema nervoso simpático).
80
Unidade II
Atualmente existe uma grande variedade de classes farmacológicas disponíveis para o tratamento 
da hipertensão arterial. Veremos algumas delas a seguir:
• Diuréticos.
• Simpatolíticos de ação central.
• β-bloqueadores.
• Vasodilatadores de ação direta.
• Agonistas de canal de potássio.
• Bloqueadores de canal de cálcio etc.
As características estruturais, bem como as propriedades moleculares de alguns destes compostos, 
serão apresentadas a seguir.
5.1 β-bloqueadores
A ativação dos receptores β-adrenérgicos no coração promove aumento da frequência e força de 
contração. O bloqueio desses receptores produz redução da frequencia cardíaca, da contratilidade e da 
pressão arterial.
São utilizados no tratamento de angina, infarto do miocárdio, arritmias e, principalmente, 
hipertensão arterial.
A atividade anti-hipertensiva de tais fármacos se deve aos seguintes efeitos:
• diminuição do débito cardíaco.
• redução da liberação renal de renina, que catalisa a formação de angiotensina I, a qual é 
rapidamente convertida em angiotensina II, que é um poente vasoconstritor.
• ação no sistema nervoso central na diminuição da atividade geral do sistema nervoso simpático.
Esses fármacos podem ser classificados de acordo com sua seletividade aos receptores em 
β-bloqueadores não seletivos (bloqueiam receptores β1 e β2 de 1ª geração, por exemplo: propranolol, 
timolol etc.); β1-bloqueadores seletivos (bloqueadores cardiosseletivos de 2ª geração, como: acebutolol, 
atenolol, entre outros); e os β-bloqueadores não seletivos com atividade α1 agonista (3ª geração, como: 
labetalol e carvedilol).
Os betabloqueadores de 1ª geração apresentam diversos efeitos colaterais, como: broncoconstrição 
(não recomendados para asmáticos), fadiga e cansaço dos membros devido à redução do débito cardíaco 
81
QUÍMICA FARMACÊUTICA
e efeitos centrais (tontura e sedação), principalmente para os betabloqueadores mais lipofílicos, frieza 
nas extremidades, entre outros.
Os bloqueadores β1 adrenérgicos apresentam maior afinidade aos receptores β1 do coração e baixa 
afinidade aos receptores β2 localizados em outros tecidos, como no pulmão e nos vasos respectivamente 
responsáveis por broncodilatação e vasodilatação, podendo ser utilizados com maior segurança por 
pacientes com bronquite e asma brônquica. Contudo, eles ainda promovem algum efeito sobre a 
musculatura lisa dos brônquios, devendo ser usados nesses pacientes somente se não houver alternativa.
Estruturalmente eles são similares ao agonista fisiológico noradrenalina, com a diferença da 
substituição das hidroxilas catecólicas por diversos substituintes aromáticos ou não aromáticos e adição 
de grupo extensor “OCH2” entre o anel hidrofóbico aromático e a cadeia lateral etilamina, resultando na 
cadeia ariloxipropanolamina que caracteriza os β-bloqueadores, além da presença de radical hidrofóbico 
(isopropil ou t-butil) ligado ao grupo amina.
HO
HO
OH
NH2
H
OHH
X
R
NH
Noradrenalina 
“Protótipo“
Grupo extensor polar
Anel hidrofóbico extra 
(naftaleno)
Grupo 
hidofóbico 
(alquil)
Figura 90 
O propranolol é um exemplo de betabloqueador que apresenta o núcleo ariloxipropanolamina em 
sua estrutura, sendo derivado do sistema aromático β-naftol. Diversos outros compostos derivados 
desse mesmo núcleo presente na estrutura do propranolol foram sintetizados e testados com o objetivo 
de produzir maior afinidade ao receptor beta-1 adrenérgico e verificar a influencia de diferentes grupos 
em relação a sua atividade, resultando nas observações a seguir.
OHH
NH2O
OHH
NHO
Cadeia 
ariloxipopanolamina
Propanolol
Figura 91 
• A amina deve ser secundária, pois é essencial para formação de ligação iônica no sítio receptor. 
A utilização de amina terciária promove perda da atividade.
82
Unidade II
• É essencial a presença de substituinte alquilico volumoso e ramificado (isopropil ou t-butil) ligado 
à amina, para ligação no bolso hidrofóbico no sítio de ligação.
• Substituintes mais volumosos que isopropil ou t-butil ligados à amina promovem diminuição da 
atividade, exceto quando se utiliza a extensão deles com sistema hidrofóbico aromático (feniletil, 
hidroxifeniletil etc.), que promove aumento da atividade.
• A presença de cadeia ariloxipropanolamina é importante para o bloqueio dos receptores 
beta-adrenérgicos. A hidroxila no carbono-2 da cadeia lateral é essencial para atividade.
• Os betabloqueadores apresentam alto grau de estereosseletividade, sendo o isômero S mais ativo 
que seu enantiômero com configuração R.
• A introdução de radicais alquílicos na cadeia lateral promove diminuição de atividade.
• A substituição do átomo de oxigênio (éter) da cadeia lateral dos betabloqueadores por outros 
átomos ou grupos (S, CH2 etc.) promove diminuição da atividade betabloqueadora.
O
O
O
O
O
N
O
N
SN
OH HO
HO
OH
OHH
H
H
N
H
N
H NH
N
H
Oxprenolol
Pindolol
Nadolol
Timolol
Figura 92 
A utilização de substituintes de tamanho adequado (aceptores de ligação de hidrogênio) na 
posição-4(com ausência de substituintes em meta) do anel aromático promove a obtenção de 
β1-bloqueadores seletivos.
H OH
N
H
83
QUÍMICA FARMACÊUTICA
CH3
p-substituição
Ligação de hidrogênio extra
m-substituição
H3C
O
H Hx x
OOH OH
O
HN
O
+ +
N
H2
N
H
N
H2
Figura 93 – Betabloqueadores de 2ª geração
O
NH
O
OO
O O
OH OH
OHOHH
H
H
H
O
O O
NH2
N
H
N
H
N
H
N
H
Acebutolol
Metoprolol
Atenolol
Betaxolol
Figura 94 
 Observação
Os betabloqueadores em geral apresentam longa duração de ação e 
devem ser administrados de uma a duas vezes ao dia. Contudo, para uso em 
problemas cardíacos que podem eventualmente ocorrer em procedimentos 
cirúrgicos, eles não são muito recomendados.
84
Unidade II
Para tal finalidade, devem ser utilizados compostos mais hidrofílicos como o esmolol, que é um 
betabloqueador de curta duração com rápido início de ação. Ele é administrado por injeção intravenosa 
lenta durante procedimentos cirúrgicos a fim de tratar qualquer taquicardia que ocorra.
O
O
OHH
O
N
H
Esmolol
Figura 95 
A introdução de extensores que promovam a formação de ligação de hidrogênio ao radical alquílico 
ligado à amina leva à obtenção de betabloqueadores de 3ª geração (β-bloqueadores não seletivos com 
atividade em receptores α1-adrenérgicos).
O
O
O
OHH
N
H
N
H
Carvedilol
Figura 96 
5.2 Diuréticos
Os diuréticos são fármacos que promovem aumento do volume e fluxo urinário. O uso deles também 
aumenta a taxa de excreção de eletrólitos e água sem afetar a reabsorção de proteínas, vitaminas, 
glicose ou aminoácidos.
 Eles reduzem o volume de fluido extracelular, diminuindo edemas por decréscimo dos níveis de íons 
Na+ Cl-, que é o principal determinante de volume dos fluidos extracelulares.
Embora o uso contínuo de diurético promova perda líquida de eletrólitos, o tempo decorrido para tal efeito 
é limitado por mecanismos compensatórios, incluindo a ativação da via renina-angiotensina-aldosterona 
e o sistema nervoso simpático.
85
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Quando o sangue é filtrado no glomérulo, o fluido que entra no túbulo proximal dará origem à 
urina. Na medida em que o fluido passa pelo túbulo, os solutos (Na+, K+ e Cl-) são removidos do líquido 
e devolvidos ao sangue (reabsorção).
Os diuréticos inibem a reabsorção desses íons (alteram o balanço eletrolítico), reduzindo a quantidade 
de água nos fluidos corporais. Eles podem exercer efeito através de diferentes mecanismos, modificando 
o conteúdo do filtrado (ação indireta) ou através de ação sobre células do néfron (ação direta).
Os diuréticos podem ser classificados de acordo com seu mecanismo de ação em: inibidores da 
anidrase carbônica, diuréticos osmóticos, diuréticos de alça, tiazídicos e diuréticos poupadores de 
potássio inibidores de canal de sódio, antagonistas de aldosterona (mineralocorticoides).
5.2.1 Tiazídicos
Os tiazídicos promovem efeito através da inibição do transporte ativo de Na+ e Cl- na membrana 
luminal das células epiteliais do túbulo distal contorcido, impulsionado pela bomba de Na+/K+ ATPase na 
membrana basolateral.
Eles também são chamados de benzotiadiazidas. Os tiazídicos são derivados das sulfonamidas, que 
apresentam em sua estrutura o núcleo 1,1-dióxido-benzotiadiazínico, representado a seguir:
N
NH
S
OO
3
2
1
8
7
6
5
4
Figura 97 
Esses compostos são ácidos fracos. O hidrogênio em N-2 é o mais ácido devido ao efeito retirador de 
elétrons do grupo sulfonas vizinho.
A sulfonamida em C-7 introduz ponto adicional de acidez na molécula, mas é menos ácida do que 
o próton em N-2. Esse grupo é essencial para a atividade diurética.
Tais prótons ácidos tornam possível a formação de sal sódico hidrossolúvel, que pode ser utilizado 
por via endovenosa.
A presença de um grupo retirador de elétron (Cl, F, CF3) na posição-6 é essencial para atividade. Já 
a presença de grupo trifluormetil (CF3) não altera potência, mas aumenta a duração de ação devido à 
maior hidrofobicidade.
86
Unidade II
A substituição de grupo retirador de elétron (por exemplo, Cl) por algum grupo doador de elétrons 
(por exemplo, CH3, OCH3 ) reduz a atividade diurética, que por sua vez é aumentada com a introdução de 
grupo lipofílico (haloalquil, arilalquil e tioéter) na posição-3, além de produzir longa duração de ação.
A introdução de substituinte alquílico em N-2 diminui a polaridade e aumenta a duração de ação.
Já a substituição ou remoção da sulfonamida em C-7 leva à obtenção de compostos sem 
atividade diurética.
A saturação do anel tiadiazínico gera a obtenção de compostos mais potentes (cerca de 10 vezes 
mais ativos).
NH
SS
O
CI
H2N O
O
O
N
SS
H2N
F3C
OO
O
O
H
N
NH
SS
O
CI
H2N O
O
O
H
N
NH
SS
CI
CI
H2N
CI
OO
O
O
H
N
Clorotiazida
Potência relativa: 0,8
duração: 6h - 12h
Triclorometazida
Potência relativa: 1,7
duração: 24h
Hidroclorotiazida
Potência relativa: 1,4
duração: 6h - 12h
Hidroflumetazida
Potência relativa: 1,3
duração: 18h - 24h
SS
OO
O
O
N S
NH
H2N
CI
SS
OO
O
O
N
H2N
CI
CI
CI
H
N
Meticlotiazida
Potência relativa: 1,8
duração: > 24h
Benztiazida
Potência relativa: 1,3
duração: 12h - 18h 
Figura 98
N
87
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Os diuréticos tiazídicos são administrados uma vez ao dia ou em doses diárias divididas. Vários dos 
compostos são rapidamente absorvidos via oral, podendo produzir efeito em até uma hora.
Esses compostos não são extensivamente metabolizados e são excretados de maneira 
inalterada na urina.
5.2.2 Derivados tiazídicos
São derivados das sulfonamidas, estruturalmente diferentes dos tiazídicos por não apresentarem 
anel tiadiazínico. Promovem ação pelo mesmo mecanismo, possuindo atividade terapêutica e reações 
adversas similares aos diuréticos tiazídicos.
H
N
H
N
N
N
S S
S
S NH
NH
NH
O O
O OO
O
HO
CI
CI
CICI
O
O
O
O O
O
H2N
NH2
H2N
H2N
Metolazona
duração: 12h - 24h
Clortalidona
duração: 48h - 72h
Quinetazona
duração: 18h - 24h
Indapamida
duração: 8 semanas
Figura 99 
5.2.3 Diuréticos de alça
Os diuréticos de alça apresentam mais similaridades farmacológicas do que estruturais. Eles possuem 
pico diurético maior do que os outros diuréticos clinicamente utilizados, por isso são também chamados 
de diuréticos de alta potência. Seu principal local de ação é na alça de Henle, onde inibem a bomba Na+/K+ 
ATPase na membrana basolateral, impedindo a reabsorção ativa de NaCl. Ainda possibilitam efeitos adicionais 
aos túbulos distal e proximal.
Eles são caracterizados por rápido início e curta duração de ação: seu efeito diurético inicia em 
aproximadamente 30 minutos e permanece por volta de 6 horas. São de 8 a 10 vezes mais potentes do 
que os diuréticos tiazídicos e excretam de 15% a 25% do sódio existente no filtrado. O uso prolongado de 
tais compostos causa hipocalemia, que pode ser evitada ou tratada através da administração simultânea 
de diuréticos poupadores de potássio.
88
Unidade II
A furosemida é um diurético de alça derivado do ácido antranílico. A presença de sulfonamida e 
átomo de cloro é um fator estrutural já visto nos diuréticos apresentados anteriormente. Por possuir 
um ácido carboxílico livre em sua estrutura, é considerado um ácido mais forte do que os diuréticos 
tiazídicos. Esse fármaco é excretado principalmente de maneira inalterada.
A bumetamida é outro representante dessa classe, na qual ocorreu a substituição do átomo de 
cloro (ou trifluormetil), comumente presente nos outros diuréticos, por um grupo fenoxi, que também 
é um retirador de elétrons, promovendo aumento de atividade. O grupo amina presente na posição-6 
da furosemida foi deslocado para a posição-5 na bumetamida, ocasionando crescimento na potência 
diurética em torno de 50 vezes.
Outro derivado estrutural da furosemida é a torsemida, que apresenta grupo sulfonilureia em 
substituição à sulfonamida, deixando o fármaco mais polar aumentar a atividade e a potência diurética.
H
N
N
S
S
O
O
S
NH NH
O
O
O
OH
OH
O
O
O
CI
O
O
O
H2N
H2N
FurosemidaPotência relativa: 1,0
duração: 6h - 8h
Bumetamida
Potência relativa: 4,0
duração: 4h
Torsemida
Potência relativa: 3,0
duração: 6h
Figura 100 
5.2.4 Diuréticos osmóticos
Os diuréticos osmóticos são compostos de baixo peso molecular, filtrados livremente através da 
cápsula de Bowman nos túbulos renais. Possuem alta solubilidade em água, não são reabsorvidos 
nem metabolizados.
Sua ação ocorre através de efeito osmótico. Eles são administrados como solução hipertônica. 
Esses agentes aumentam a pressão osmótica intraluminal, fazendo a água passar do corpo para 
o túbulo. A água associada ao agente osmótico não é reabsorvida, resultando em crescimento do 
volume de urina e excreção de água e todos os eletrólitos.
H
N
H
N
89
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Polióis, como manitol, sorbitol e isossorbida, e açúcares, como glicose e sacarose, podem produzir 
efeito diurético por esse mecanismo.
H OH
OH OH
OH OH
HO H
H HHO HO
OH OHH H
OH OHH H
O
O
H
H
OH
OH
Manitol Sorbitol Isossorbida
Figura 101 
5.2.5 Inibidores da anidrase carbônica
Os inibidores da anidrase carbônica são derivados estruturalmente das sulfonamidas antibacterianas. 
O grupo sulfonamida é essencial para a atividade. Foi observado que as sulfonamidas não somente 
promoviam atividade antibacteriana, mas acidose sistêmica e alcalinização da urina, resultado da 
diminuição da secreção de íons hidrogênio pelas células tubulares dos rins.
A inibição da anidrase carbônica resulta na diminuição da troca entre íons hidrogênio e íons sódio 
no túbulo renal. Moléculas de água associadas aos íons Na+ (sódio) e HCO3
- (bicarbonato) não são 
reabsorvidos, gerando aumento do volume de urina.
Esses compostos produzem efeito diurético por inibição da formação de ácido carbônico nas células 
dos túbulos distal e proximal na porção descendente da alça de Henle.
 Observação
Os inibidores da anidrase carbônica devem possuir grupo sulfonamida 
não substituída. Quanto maior a acidez da molécula, mais forte será a 
ligação à enzima.
Vários dos compostos apresentam anel aromático ou heteroaromático ligado diretamente ao 
grupo sulfonamida.
90
Unidade II
S SS S S
O
NH
S
S
N N N NN
O
O
O
O
O OO
NH2 NH2
NH2
H2N
Acetazolamida Metazolamida
Sulfanilamida
Protótipo
Etoxzolamida
NH2
O
O
O
Figura 102 
A acetazolamida, um derivado tiadiazólico, foi o primeiro diurético da classe de compostos introduzido 
como diurético efetivo por via oral.
A metazolamida apresenta um grupo metil em substituição a um hidrogênio do anel tiadiazólico, 
que promoveu diminuição da polaridade e permitiu maior penetração no fluido ocular, reduzindo a 
pressão intraocular, no tratamento de glaucoma.
A etoxzolamida tem um grupo sulfonamida ligado a um anel 1,3-benzotiazólico.
5.2.6 Diuréticos poupadores de potássio
Um potente mineralocorticoide chamado aldosterona é secretado no córtex da adrenal, que promove 
retenção de sal e água e excreção de íons potássio e hidrogênio, alterando o balanço eletrolítico do 
corpo. A aldosterona exerce seu efeito através da ligação ao receptor mineralocorticoide, um fator de 
transcrição nuclear.
O
O
OHHO
O
Aldosterona
Figura 103 
N
91
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Substâncias que antagonizam o efeito da aldosterona podem ser utilizadas como diurético. Tais 
compostos são antagonistas de receptores mineralocorticoides.
A espironolactona e a eplerenona são exemplos de fármacos diuréticos poupadores de potássio. 
A espironolactona inibe competitivamente a ligação da aldosterona ao receptor mineralocorticoide, 
interferindo na reabsorção de íons sódio e cloretos associados à água.
A atividade antagonista ao receptor mineralocorticoide é dependente da presença de anel lactônico 
no carbono-17 e substituinte no carbono-7. A presença de substituinte em C-7 promove o impedimento 
da interação que se forma entre a aldosterona e o receptor para ativação do receptor e subsequente 
transcrição, deixando o receptor mineralocorticoide em uma conformação inativa.
O
O
O
O
O
O
O
S O
O
O
Espironolactona Eplerenona
Figura 104 
A presença de grupo epóxi na molécula da eplerenona diminui a afinidade ao receptor 
mineralocorticoide e a potência quando comparada à espironolactona, porém apresenta menos efeitos 
sexuais adversos (ginecomastia, diminuição da libido e impotência).
A amilorida é outro poupador de potássio que apresenta efeito diurético médio, sendo usualmente 
utilizado em combinação com tiazídicos ou diuréticos de alça para compensar o efeito deles, que 
resultam na perda de potássio. Trata-se de uma base orgânica fraca que liga-se a regiões aniônicas 
presentes no receptor através de ligação iônica.
N
N
NH2
NH2
Amilorida
N
H
NHO
CI
H2N
Figura 105 
92
Unidade II
5.3 Bloqueadores de canal de cálcio
Esta classe de agentes anti-hipertensivos produz seus efeitos através da interação com receptores 
localizados em canais de cálcio voltagem-dependentes do tipo L que estão localizados na musculatura 
esquelética, cardíaca e lisa (ativados por alta voltagem).
O canal L é um complexo pentamérico, que apresenta cinco subunidades polipeptídicas. Na 
subunidade α-1 dele estão localizados os receptores para os bloqueadores de canal de cálcio.
Tais fármacos se ligam ao receptor e bloqueiam a passagem de cálcio através do canal. A inibição do fluxo 
de cálcio através deles resulta na diminuição da força de contração do músculo cardíaco e vasodilatação. 
Como resultado, esses compostos são utilizados no tratamento de hipertensão arterial, angina e arritmias.
Os fármacos usados como bloqueadores de canais de cálcio apresentam estrutura química diversificada 
e podem ser classificados como 1,4-di-hidropiridinas (por exemplo, nifedipina), fenilalquilaminas (por 
exemplo, verapamil), benzotiazepinas (por exemplo, diltiazem) e éteres diaminopropanol.
O
O
O
N
N
S
O
O
O
O O
N
N
NO
H
N
O O
O2N
Nicardipino
1,4-di-hidropiridna
Verapamil
Fenilalquilamina
Diltiazem
Benzotiazepina
Bepridil
Éter diaminopropanol
CN
Figura 106 
5.3.1 Relação estrutura-atividade (REA/SAR) – 1,4-Di-hidropiridinas
Estes compostos foram desenvolvidos a partir de intermediários de síntese que apresentam estruturas 
simétricas nas quais um anel 1,4-di-hidropiridina (1,4-DHP) ligado a substituintes idênticos em posições 
específicas gera atividade bloqueadora de canal de cálcio.
O
O
93
QUÍMICA FARMACÊUTICA
H
N
R3R2
X
Estrutura geral
1
4
26
5 3
R1
Figura 107 
Diversas modificações moleculares foram propostas para determinar quais seriam os requisitos 
estruturais ideais para esse grupo de compostos. A partir dos estudos, foram identificados os seguintes 
fatores estruturais mais importantes para a atividade deles:
• O anel 1,4-DHP é essencial para atividade. Grupos substituintes em N-1 ou uso de anéis oxidados 
ou reduzidos diminuem consideravelmente ou anulam a atividade biológica.
• Fenil na posição-4 do anel 1,4-DHP aumenta a atividade biológica. A substituição por anéis 
heteroaromáticos como a piridina promove toxicidade, portanto não são utilizados. A troca por 
grupos alquil ou cicloalquil pequenos diminui a atividade biológica.
• Compostos que apresentam grupos substituintes na posição orto ou meta do anel fenil apresentam 
atividade ótima, enquanto os compostos não substituídos ou que possuam substituinte na posição 
para possuem significante diminuição da atividade. Esses grupos em orto ou meta possibilitam 
que os compostos tenham volume e conformação ideal para interação no receptor.
• Grupos ésteres em C-3 e C-5 melhoram a atividade. A substituição por outros grupos atratores de 
elétrons (por exemplo, NO2) promove alteração da atividade antagonista para agonista, produzindo 
ativadores de canais de cálcio.
O
O
N
N
H
N
O
NO2
Atrator de 
elétrons
Ativador de canal de cálcio
Figura 108 
94
Unidade II
Simetria não é um fator essencial para atividade. Estudos demonstram que moléculas assimétricas 
apresentam maior seletividade aos receptores (quando os substituintes emC-3 e C-5 são diferentes).
O
O O
O O
O
O
O
O O
O O O O
N
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
N
O O
O O
O
OO
O
OO
O
O
CI
CI
CI
O2N
O2N
O2N
Amlodipino
Isradipino
Nicardipino
Felodipino
Nifedipino
Nisoldipino
Figura 109 
5.4 Nitratos orgânicos
Os nitratos orgânicos são ésteres de álcoois ou polióis simples com ácido nítrico. Eles são utilizados 
para produzir relaxamento do músculo liso vascular e dilatar a artéria coronária. Esses vasodilatadores 
reduzem o trabalho cardíaco e restauram o equilíbrio entre o suprimento e a demanda de oxigênio.
Esses compostos são geralmente líquidos voláteis pouco solúveis em água e solúveis em álcool, devido 
ao caráter apolar dos nitratos. Tais fármacos são muito eficientes no tratamento emergencial de episódios 
de angina devido à natureza lipofílica dos ésteres, fazendo com que sejam rapidamente absorvidos.
H2N
95
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Os fármacos mais lipofílicos têm maior duração de ação e são mais potentes.
OO
O O
O
O O
O
O O
OO
O
O
O
O
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2
NO2 NO
Tetranitrato de eritritila
Início de ação: 15 min.
Duração de ação: 150 min.
Nitrito de amilo
Início de ação: 0,25 min.
Duração de ação: 1 min.
Dinitrato de isossorbida
Início de ação: 3 min.
Duração de ação: 60 min.
Tetranitrato de pentaeritritol
Início de ação: 15 min.
Duração de ação: 1 min.
Nitroglicerina
Início de ação: 2 min.
Duração de ação: 30 min.
Figura 110 
5.5 Agentes que atuam no sistema renina-angiotensina-aldosterona
Trata-se de um complexo sistema hormonal que possui papel importante na regulação de volume 
sanguíneo, balanço eletrolítico e pressão arterial sanguínea. Ele é composto de duas enzimas principais, 
a renina e a enzima conversora de angiotensina (ECA), que tem como papel principal a síntese de 
angiotensina II a partir de seu precursor angiotensinogênio. A angiotensina II é um potente vasoconstritor 
que afeta a resistência vascular periférica, a função renal e a estrutura cardiovascular. Estimula ainda 
a secreção de aldosterona e desempenha papel central no controle da excreção de sódio e volume de 
líquido, bem como o tônus vascular.
Fármacos que atuam inibindo a enzima conversora de angiotensina ou bloqueando os receptores de 
angiotensina II atenuam as ações desse sistema devido ao fato de a angiotensina II ser responsável pela 
maioria dos efeitos atribuídos a esta via.
5.5.1 Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA)
Os inibidores da ECA foram os primeiros compostos desse grupo a serem utilizados clinicamente 
no tratamento da hipertensão. Eles podem ser classificados em três grupos de acordo com suas 
características estruturais. Todos esses compostos apresentam efeitos terapêuticos e fisiológicos 
similares, diferenciando principalmente em relação à potência e aos parâmetros farmacocinéticos.
96
Unidade II
Foram desenvolvidos a partir da descoberta de que o veneno da jararaca brasileira tinha a presença de 
fatores que potencializavam o efeito da bradicinina (potente vasodilatador). Tais fatores foram isolados 
e descobriu-se que se tratava de peptídeos formados de 5 a 13 unidades de resíduos de aminoácidos.
Posteriormente comprovou-se que a ação deles era proveniente da inibição da degradação de 
bradicinina e da inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA).
Um nonapeptídeo isolado do veneno da jararaca (teprotideo) apresentou maior potência em testes 
in vivo relacionados à diminuição da pressão arterial, mas devido a sua natureza peptídica e à falta de 
biodisponibilidade oral tinha sua utilização terapêutica limitada.
A partir de pesquisas utilizando o modelo hipotético do sítio ativo da ECA, pesquisadores observaram 
que a interação do substrato ao sítio enzimático envolvia três interações principais. A primeira observação 
foi que um resíduo carregado positivamente na enzima serve para formação de ligação iônica com 
íons carboxilato presentes no substrato. A segunda diz que um bolso hidrofóbico presente na enzima 
possibilita a interação com resíduos aromáticos apolares. Por fim, a terceira afirma que a presença de 
íon zinco na enzima serve para estabilizar fragmentos carregados negativamente no substrato e está 
diretamente envolvida com o mecanismo de hidrólise do peptídeo em aminoácidos.
N
H
N
H
H
N
O
O
O
O-R2
R3
H3N
+
R1
HX
Zn+
ECA
ECA
Sítio de ligação 
adicional com 
cadeias laterais
Sítio de ligação 
adicional com 
cadeias laterais
*Ligação lábil
Peptídeo
Sítio de ligação 
iônica
Sítio de ligação 
de hidrogênio
Figura 111 
Similar à interação do substrato com a enzima, os fármacos inibidores da ECA envolvem três ou 
quatro interações com o sítio de ligação.
97
QUÍMICA FARMACÊUTICA
N
O
R
COOH
COOH
CH2HS
O
CBA
OH
n
CH2 x
X = A, B ou C
Estrutura geral inibidores da ECA
PCH N
H
Figura 112 
Após a obtenção de diversos compostos, foi observado que para inibição da ECA os seguintes 
requisitos estruturais precisam ser verificados:
• Anel N-heterocíclico deve conter ácido carboxílico para mimetizar o carboxilato dos 
substratos da ECA.
• Anéis heterocíclicos volumosos aumentam a potência e alteram parâmetros farmacocinéticos.
• Grupo X para interagir com íon zinco: pode ser sulfidrila (A), ácido carboxílico (B) ou 
ácido fosfínico (C).
• A presença de grupo tiol é responsável por alteração de paladar (gosto metálico na boca) e 
hipersensibilidade cutânea, porém é o que melhor produz ligação ao zinco. Para compensar 
ausência de SH, deve ser utilizado grupo hidrofóbico (fenil, etilfenil etc.) a fim de utilizar regiões 
adicionais de interação.
• A esterificação do grupo carboxilato ou fosfinato origina compostos com biodisponibilidade oral.
• A presença de metil como substituinte em R promove aumento da atividade na série dos 
dicarboxilatos (compostos ativos por via oral). Compostos que apresentam n-butil em R são ativos 
oralmente sem necessidade de pró-fármacos.
 Observação
Pró-fármacos ocasionam a esterificação do ácido carboxílico ou do ácido 
fosfínico para aumento de lipofilicidade e ajuste de biodisponibilidade oral.
98
Unidade II
N
O
N
H
O
Trandolapril
O
COOH
N
P
O
O
OO
O
Fosinopril COOH
N
O
N
H
OO
Enalapril
COOH
N
O
N
H
O O
Ramipril
COOH
N
O
Captopril
COOH
CH3
HS
Figura 113 
5.5.2 Antagonistas de angiotensina II
São fármacos utilizados para promover diminuição da pressão arterial através do antagonismo 
competitivo dos receptores de angiotensina II do tipo AT1, pois estudos demonstraram que o estímulo 
deles promove vasoconstrição, síntese e liberação de aldosterona, diminuição do fluxo sanguíneo renal, 
receptação de sódio no túbulo renal, além de vários outros eventos fisiológicos.
Todos os bloqueadores de receptor de angiotensina II possuem a seguinte estrutura geral:
N
N
R1
HO2C
CO2H
N
N
N
H
N
B CA
Estrutura geral dos antagonistas de 
angiotensina II
Grupo 
ácido
Grupos ácidos:
Figura 114 
99
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Há aqui a presença de grupo ácido para mimetizar o carboxilato presente na estrutura da angiotensina 
II, o qual pode ser fenil ácido carboxílico (A), fenil tetrazol (B) ou fenil carboxilato (C).
Nos compostos bifenílicos, os grupos tetrazol e carboxilato devem estar em posição orto para 
ótima atividade. O grupo tetrazol é superior em termos de estabilidade metabólica, lipofilicidade e 
biodisponibilidade oral.
O grupo n-butil existente na molécula produz ligação hidrofóbica e mimetiza a cadeia lateral 
presente na estrutura da angiotensina II, mas pode ser substituída por n-propil ou etil éter.
H
N
N
H
N
H
H
N NH
NH
N
N
N
N
HN
NH
O
O
O O
OH
NH2
NH2
H3N
NO2
CI
O O
O O O O
O
O
O
+
+
-
-
-
3
S-8038
2
1
Figura 115 – Comparação estrutural entre a angiotensina II e o análogo S-8038 
(protótipo utilizado no desenvolvimento dos antagonistas de angiotensina II)
O anel imidazólico presente na estrutura é essencial, pois mimetiza o resíduo de histidina da cadeia 
lateral da angiotensina II,mas pode ser substituído por anel equivalente (isóstero).
O substituinte em R pode variar entre ácido carboxílico, hidroximetil, cetona, anel benzimidazol, 
entre outros, uma vez que permite a formação de interação no receptor AT1 por ligação iônica, ligação 
de hidrogênio, dipolo-dipolo e íon-dipolo.
100
Unidade II
N
NN
N
N
N
N NNN
NN
N
N
N
N N
N
N
N
N O
O
HO
Losartano Irbesartano Valsartano
Candesartano Telmisartano
O
HO2C
CO2H
CI
OHH
N
H
N
H
N
H
N
Figura 116 
 Saiba mais
A fim de melhor compreender a importância dos agentes anti-hipertensivos, 
leia o seguinte artigo:
MARTELLI, A.; LONGO, M. A. T.; SERIANI, C. Aspectos clínicos e mecanismo 
de ação das principais classes farmacológicas usadas no tratamento 
da hipertensão arterial sistêmica. Estudos de Biologia, v. 30, n. 70-72, 
p. 149-156, 2008. Disponível em: https://periodicos.pucpr.br/index.php/
estudosdebiologia/article/view/22820/21923. Acesso em: 11 ago. 2020.
6 AGENTES ANTIMICROBIANOS: PENICILINAS, CEFALOSPORINAS, 
SULFONAMIDAS, TETRACICLINAS E QUINOLONAS
6.1 Introdução e histórico
A luta contra as infecções é uma história de grande sucesso da química farmacêutica. A hipótese 
de que os microrganismos eram responsáveis pelas doenças foi levantada somente no século XIX, 
quando Pasteur demonstrou que a fermentação dependia de cepas específicas de bactérias largamente 
espalhadas na natureza.
N
N
O
101
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Quem primeiro defendeu a “teoria microbiana da doença” foi Lister, que introduziu ácido carbólico 
(fenol ou hidroxibenzeno) como agente esterilizante e antisséptico. Na segunda metade do século XIX, 
cientistas como Koch identificaram microrganismos responsáveis pelas doenças, como cólera, tuberculose 
e tifo. Então, métodos como a vacinação foram estudados para combater infecções.
OH
Figura 117 – Estrutura química do fenol
Foi Paul Ehrlich, o pai da quimioterapia moderna, que lançou o termo quimioterapia. O Princípio da 
Quimioterapia de Ehrlich diz que o composto químico pode interferir na proliferação de microrganismos 
em concentração tolerada pelo hospedeiro. Popularmente é conhecida como a “bala mágica”, uma bala 
que atinge o microrganismo invasor sem afetar o hospedeiro. Trata-se de uma toxicidade seletiva, o 
composto químico mostra grande toxicidade ao microrganismo alvo para a célula do hospedeiro.
Em 1910, Ehrlich apresentou o primeiro fármaco sintético, um arsenical, chamado salvarsan, usado 
até 1945. Não era fármaco de largo espectro; ele era usado contra doenças causadas por protozoários 
como a tripanosomíase e espiroquetas (sífilis). Durante vinte anos, o progresso foi somente contra 
variedades de doenças causadas por protozoários.
As
As OH
HO
H2N
NH2
Figura 118 – Estrutura química do salvarsan
Em 1934, foi lançado o fármaco proflavina, uma aminoacridina de cor amarela e usada contra 
infecções bacterianas em feridas superficiais graves durante a Segunda Guerra Mundial, tendo como 
alvo o DNA das bactérias. Este fármaco não atinge a infecção bacteriana da corrente sanguínea, 
permanecendo a necessidade de um fármaco para esse tipo de infecção.
NN H2N NH2
I II
Figura 119 – Estruturas químicas da acridina (I) e proflavina (II)
Em 1935, foi descrito o prontosil, um corante vermelho ativo contra infecção estreptocócica in vivo, 
representando o primeiro fármaco efetivo contra bactéria, permanecendo até o descobrimento da penicilina. 
Como será discutido mais adiante, o prontosil é o pró-fármaco da sulfanilamida.
102
Unidade II
H2N N
O
O
N NH2
NH2
S
Figura 120 – Estrutura química do Prontosil rubrum
A penicilina foi descoberta em 1928 por Fleming, ao acaso. Ele notou que uma cultura de bactéria 
tinha sido contaminada por uma colônia de fungo Penicillium, matando a bactéria ao seu redor. Fleming 
investigou por vários anos a substância antibacteriana, inócua para humanos, mas não conseguiu 
isolá-la porque era instável. Somente em 1938 que Florey e Chain o fizeram por liofilização e ela foi 
lançada oficialmente em 1940.
S
N
C
O
O
COOH
R
H
N
Figura 121 – Estrutura química geral das penicilinas
Com a possibilidade de que os fungos pudessem ser fontes de novas substâncias antibacterianas os 
antibióticos levaram os cientistas a árduas investigações de novas culturas. Outros antibióticos foram 
descobertos, mantendo muitas infecções bacterianas sob controle. Por exemplo, em 1944 foi descoberta 
a estreptomicina, um aminoglicosídeo; em 1947, cloranfenicol; em 1948, clortetraciclina; em 1952, 
eritromicina; em 1955, cicloserina e as cefalosporinas; em 1962, ácido nalidíxico; em 1987, a segunda 
geração dessa classe de fármacos foi introduzida com a ciprofloxacina. Antibiótico significa contra a 
vida – substância produzida por organismo vivo que é empregada para combater microrganismos.
O
O
O
O
C
C
CNH
NH
NH
CH2
O
H
HO
HO
H3C
HO
OH
OH
OH
OH
HN
NH
NH2
NH2
CH3
Figura 122 – Estrutura química da estreptomicina
103
QUÍMICA FARMACÊUTICA
C C
NH C
O
HH O
H
* *
O2N
CHCI2
CH2OH
Figura 123 – Estrutura química do cloranfenicol
O O OOHOH
OH
OH
H H
H N(CH3)2CI
OH
CH3
NH2
Figura 124 – Estrutura química da clortetraciclina
O O O O
O
N
O
O
OH
OHOH
OH
OH
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
CH3H3C
OCH3
CH3
CH3
CH2 CH3
CH3
CH3
6 4
3 2
1
13
12
11
10
9
8
7
5
Figura 125 – Estrutura química da eritromicina
O
O
NH
H2N
Figura 126 – Estrutura química da ciclosserina
S
N
C
O
O
H
H
N
COO- H+
Na+
K+
CH2 R2
R1
R3
Figura 127 – Estrutura química geral das cefalosporinas
104
Unidade II
Os antibióticos de origem natural e seus derivados semissintéticos compreendem a maioria dos 
antibióticos em uso clínico e podem ser classificados em β-lactâmicos (penicilinas, cefalosporinas, 
carbapeninas, oxapeninas e monobactamas), tetraciclinas, aminoglicosídeos, macrolídeos, peptídicos 
cíclicos (glicopeptídeos, lipodepsipeptídeos), estreptograminas, entre outros (lincosamidas, cloranfenicol, 
rifamicinas etc.). Os antibióticos de origem sintética são classificados em sulfonamidas, fluoroquinolonas 
e oxazolidinonas (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
 Lembrete
O anel betalactâmico das penicilinas e cefalosporinas é o grupo 
tetragonal cíclico.
Neste capítulo vamos destacar os seguintes agentes antimicrobianos: penicilinas, cefalosporinas, 
sulfonamidas, tetraciclinas e quinolonas.
6.1.1 Mecanismo geral de ação antibacteriana
O sucesso dos agentes antibacterianos específicos ou seletivos contra células bacterianas é 
consequência das diferenças entre células bacterianas e humanas (animais). A distinção principal 
é que as células bacterianas contêm uma parede celular não existente na célula animal, além da 
membrana celular.
Membrana citoplasmática Membrana citoplasmática
Mureína
Mureína
Lipoproteína
Membrana 
externa
Bactérias 
gram-positivas
Bactérias 
gram-negativas
Poro
Lipopolissacarídeo
Figura 128 – Arquitetura da parede celular bacteriana
A parede celular é crucial para a sobrevivência da bactéria. A bactéria tem que sobreviver à influência 
de grande variedade da vizinhança e à pressão osmótica. Sem a parede celular, e colocada na vizinhança 
aquosa de baixa concentração de sal, a água penetra na célula bacteriana devido à pressão osmótica, 
ocasionando o inchamento da célula e sua morte.
Além da parede celular, existem outras diferenças; a célula bacteriana não tem núcleo definido, a 
animal sim. A célula animal possui variedade de estrutura chamada organela, enquanto a bacteriana é 
relativamente simples. A bioquímica das células difere significantemente, a bacteriana pode sintetizar 
105
QUÍMICA FARMACÊUTICA
vitaminas essenciais, porque a célula bacteriana contém enzimas necessárias para a síntese; já a animal 
adquire seus nutrientes a partir dos alimentos.
Os agentes antibacterianos agem principalmente de cinco maneiras diferentes, isto é, como:
• agentes antimetabólitos;
• inibidores da síntese da parede bacteriana;
• interação com a membrana plasmática;
• interrupçãoda síntese proteica;
• inibidores da transcrição e replicação de ácido nucleico.
Inibidores da síntese e 
da integridade do DNA
Sulfonamidas
Trimetoprim
Quinolonas
Inibidores da 
transcrição e da 
tradução
Inibidores da 
síntese da 
parede celular
Parede celular de peptidoglicano
Plasmídio
Proteína
Pteridina
PABA
PirimidinasPurinas
mRNA
DNA
DHFTHF
Ribossomo
50S
30S
Rifampicina
Aminoglicosídeos
Espectinomicina
Tetraciclinas
Macrolídeos 
Fosfomicina
Ciclosserina
Vancomicina
Penicilinas
Cefalosporinas
Cloranfenicol
Lincosamidas
Estreptograminas
Oxazolidinonas
Monobactâmicos
Carbapenêmicos
Etambutol
Pirazinamida
Isoniazida
Figura 129 – Locais de ação das classes de agentes antibacterianos
 Lembrete
O grupo dos principais agentes antibacterianos é composto de agentes 
antimetabólitos; inibidores da síntese da parede bacteriana; interação com 
a membrana plasmática; interrupção da síntese proteica; inibidores da 
transcrição e replicação de ácido nucleico.
106
Unidade II
6.2 Agentes antimicrobianos: penicilinas
6.2.1 Introdução e histórico
Descobertas em 1928, por Fleming, permanecem até hoje como uma excelente classe de 
antimicrobianos. São divididas em:
• Penicilinas naturais ou benzilpenicilinas.
• Aminopenicilinas.
• Penicilinas resistentes às penicilinases.
• Penicilinas de amplo espectro, as quais foram desenvolvidas na tentativa de evitar a aquisição de 
resistência das bactérias.
Figura 130 – Cultura de Fleming (foto original)
A penicilina G, ou benzilpenicilina, foi descrita em 1929 como agente antibiótico, porém somente 
foi introduzida como agente terapêutico nos anos 1940. Após seu processo de industrialização, 
especialmente em consequência da Segunda Guerra Mundial, observou-se um rápido crescimento na 
descoberta e desenvolvimento de novos antibióticos (GUIMARÃES; MOMESSO; PUPO, 2010).
107
QUÍMICA FARMACÊUTICA
S
N
O
HHHO
COO- H+
Na+
K+
NCCH2
Figura 131 – Estrutura química da benzilpenicilina
A estrutura da penicilina, motivo de muitos debates, foi determinada em 1945 por Hodgkins, 
empregando raios X. A síntese total, molécula altamente tensionada, foi conseguida em 1957, por 
Sheehan, que obteve a penicilina V com rendimento de 1%.
A estrutura da penicilina é um sistema bicíclico, altamente instável, formado por um anel tetragonal 
β-lactâmico fundido com um anel pentagonal tiazolidínico. A análise sugere que deriva-se da cisteína 
e valina. A forma total é como um livro meio aberto. A cadeia lateral acila (R) é variável, dependendo 
do meio de fermentação. Usando o licor de milho obtém-se a penicilina G, devido à presença de alta 
concentração de ácido fenilacético.
A síntese total de qualquer penicilina não é economicamente viável. Um método é adicionar ácidos 
carboxílicos ao meio de fermentação, mas trata-se de um processo restrito.
Em 1960, Beechams isolou um intermediário biossintético, o mesmo da síntese de Sheehan, o 
ácido-6-aminopenicilânico (6-APA), o qual é utilizado para a obtenção de penicilinas semissintéticas.
S
N
O
COOH
H2N
Figura 132 – Estrutura química do 6-APA
A obtenção de análogos é para tentar eliminar certas desvantagens apresentadas pela penicilina G, 
uma vez que ela é ativa contra bacilos gram-positivos, mas não todos os gram-negativos. Não é tóxica, 
está entre os fármacos mais seguros.
Ela não é ativa contra um largo espectro de bactérias. Não é efetiva oralmente, apresenta grande 
sensibilidade a ácidos e β-lactamase e possui alguma reação alérgica.
108
Unidade II
Síntese da ampicilina
OO
S
N
O
COOH
6-APA
Ampicilina Ampicilina sililada
H2N S
S S
N
N N
NCC
C
C C
O
O O
O
O O
OSiMe3
+2Me3SiCI
Et3N
Me2NPh
CH2CI2
SiMe3
OSiMe3 OSiMe3
Me3Si
PhCHPhCH
CI NH3NH2
H
N
H
N
PhCH — C — CI
O
NH3CI
-
+
-+
Figura 133 – Um dos processos de obtenção da ampicilina a partir do 6-APA
6.2.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR)
As partes essenciais das penicilinas para atividade são: anel bicíclico, carboxila, cadeia lateral amida 
e configuração do anel bicíclico.
H
6
7
5H
CH3
CH3
COOH
O
O
H
R
N
S
NH
1
2
4 3
Figura 134 – Estrutura química geral das penicilinas
A penicilina G é sensível aos ácidos por três razões:
• o anel bicíclico sofre grande tensão angular e torcional (torção);
• a carbonila (posição 7) do anel β-lactâmico é altamente suscetível a nucleófilos;
109
QUÍMICA FARMACÊUTICA
• a carbonila do grupo acila lateral (posição 6) participa ativamente (participação do grupo vizinho) 
no mecanismo de abertura do anel lactâmico.
O anel β-lactâmico faz parte do grupo farmacofórico e deve ser mantido para evitar a perda da 
atividade. Portanto, os dois fatores iniciais citados são impossíveis de serem atacados; somente a 
participação do grupo vizinho pode ser alterada.
S
N
O
O
O
O
O
O
O
OO
R
R
R
R
R
H
H2N
Penicilamina
Ácido peniloico
Ácido peniciloico
Penilaldeído
Penilamina
Ácido penicílico
Penicilina Ácido 6-aminopenicilâmico+
R-COOH
Ácido penáldico
HgC
I 2
HgCI
2
HgCI2
H+
ou
HgCI2
H+
HOH
HOH
HOH
Amidase
HO
 o
u 
β-
lac
ta
m
as
e
R
SH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
COOH
-CO2
-CO2
-CO2
+
COOH
COOH
R
H
N S
N
O
COOH
H2N
S
∆
S
S
S
N
N
N N
N
H
N
H
N
H
N
H
N
H
H
N
-
HO H+
Figura 135 – Inativação de penicilinas por enzimas e íons
Um grupo (R) retirador de elétrons ligado ao grupo acila diminui a possibilidade de o oxigênio da 
carbonila agir como nucleófilo. É o caso da penicilina V (fenoximetilpenicilina), mais estável em meio 
ácido, podendo ser administrada oralmente porque resiste ao ácido estomacal.
Outras penicilinas análogas são bem-sucedidas. Trata-se das dissubstituídas no carbono α ao grupo 
carbonila. É o caso de ampicilina e oxacilina.
110
Unidade II
Quadro 3 – Grupos (R) retiradores de elétrons
Penicilina Grupo R-
Penicilina V 
(fenoximetilpenicilina)
O CH2
Ampicilina
CH
NH2
Oxacilina
CH3
N
O
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587-588).
S
S
S
N
N
C
C
O
C
O
COOH
COOHCOOH
COOH
R
-H*
R
R
O
O
H
N
H
N
N
H
N
H
*
*
Figura 136 – Esquema geral das penicilinas acidorresistentes
 Lembrete
As partes estruturais essenciais das penicilinas para atividade são: anel 
bicíclico, carboxila, cadeia lateral amida e configuração do anel bicíclico.
A β-lactamase é uma enzima produzida por bactérias penicilinas resistentes que catalisa, como os 
ácidos, a abertura do anel tetragonal lactâmico.
111
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O uso desordenado de penicilinas provocou o aparecimento de raças (cepas, famílias) de bactérias 
resistentes, como a infecção hospitalar por Staphylococcus aureus.
Para a solução do problema, era necessário projetar penicilinas penicilinases resistentes a fim de 
conter a ação da enzima. Com o objetivo de alcançar o resultado é necessário bloquear a possibilidade 
de a penicilina atingir o sítio ativo da enzima. A estratégia é colocar um grupo volumoso apolar na cadeia 
lateral. O grupo ideal é aquele que evita a ação da β-lactamase sem bloquear a ação sobre a enzima 
responsável pela síntese da parede celular. Felizmente foi encontrado o bloqueador que consegue tal 
discriminação, obtendo-se a meticilina, primeira penicilina semissintética não afetada pela β-lactamase 
e exatamente para tratamento das infecções provocadas por Staphylococcus aureus. É importante a 
presença de duas metoxilas. Sua desvantagem é ser ácido sensível, por não conter grupo de efeito 
negativo. Só pode ser usada como injetável.
Quadro 4 – Grupos (R) volumosos apolares na cadeia lateral
Penicilina Grupo R-
Meticilina
O
O
CH3
CH3
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587).
Com a introdução de grupo volumoso contendo núcleo heterocíclico que retira elétrons chegou-se 
às penicilinas ácido e β-lactamase resistentes, são elas: oxacilina, cloxacilina e flucloxacilina.
Quadro 5 – Grupos (R) volumosos com núcleo heterocíclico que retira elétrons
Penicilina Grupo R-
Oxacilina
CH3
N
O
112
Unidade II
Penicilina Grupo R-Cloxacilina
CH3
Cl
O
N
Flucloxacilina
CH3
Cl
O
N
F
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587-588).
A diferença entre as três é a presença de halogênios. A distinção de atividade depende da 
farmacocinética. A cloxacilina é melhor absorvida pelo intestino, enquanto a flucloxacilina liga-se 
menos à proteína plasmática, resultando em alto nível sanguíneo. Sendo menos ativas que as outras 
penicilinas, elas são indicadas para terapia na presença de enzimas.
Um dos problemas das penicilinas é a pequena atividade contra bactérias gram-negativas. Algumas 
das razões para essa resistência estão a seguir:
• Barreira de permeabilidade: a dificuldade de a penicilina invadir a célula da bactéria gram-negativa é 
por causa do tipo de parede celular. Tais bactérias têm uma camada externa das suas paredes celulares 
formada por misturas de gorduras (lipídios), açúcares (carboidratos) e proteínas, agindo como uma 
barreira de várias maneiras para as penicilinas. O excesso de fosfatidilglicerol na parede resulta 
em uma carga total aniônica que repele as penicilinas com carboxila ionizada. Alternativamente, a 
camada de gordura age como barreira para molécula polar hidrofílica das penicilinas.
• Alto nível de enzima transpeptidase: a enzima atacada pela penicilina é produzida em grande 
quantidade, tornando-se impossível de ser atacada totalmente. Ainda, uma mutação da bactéria 
pode produzir uma transpeptidase não atacada pela penicilina.
• Presença de β-lactamase: entre a parede celular e a camada externa encontra-se a β-lactamase 
que degrada a penicilina. Há também a possibilidade da transferência do código da β-lactamase 
por uma porção de DNA de uma célula para outra, tornando-a imune à penicilina.
Dessa maneira, torna-se difícil atacar todos os problemas citados. Tentativas têm sido feitas, como 
as exibidas na sequência, para obter penicilinas de amplo espectro, envolvendo grande variedade de 
análogos, sempre pela variação da cadeia lateral:
113
QUÍMICA FARMACÊUTICA
• Grupo hidrofóbico lateral: grupo hidrofóbico na cadeia lateral, como na penicilina G, favorece 
a atividade contra bactérias gram-positivas e diminui a atividade contra as gram-negativas.
Quadro 6 – Grupos (R) hidrofóbicos em cadeia lateral
Penicilina Grupo R-
Penicilina G (benzilpenicilina) CH2
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587).
• Grupo hidrofílico lateral: com o aumento do caráter hidrofílico da cadeia lateral, as penicilinas 
tornam-se menos ativas contra bactérias gram-positivas e crescem sua atividade sobre 
as gram-negativas.
As penicilinas com atividade sobre bactérias gram-positivas e negativas, antibióticos de amplo 
espectro, são de duas classes. As da Classe I contêm no carbono α como grupo hidrofílico, o amino 
grupo, por exemplo, a ampicilina e a amoxacilina. Na outra, Classe II, o grupo hidrofílico é a carboxila, 
como na carbenicilina e carfecilina.
Quadro 7 – Grupos (R) hidrofílicos
Penicilina Grupo R-
Ampicilina (Classe I)
CH
NH2
Amoxacilina (Classe I)
CH
NH2
HO
Carbenicilina (Classe II)
CH
COO- Na+
Carfecilina (Classe II)
CH
COO
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 587-588).
114
Unidade II
A ampicilina é a segunda mais usada na medicina. A amoxacilina tem propriedades semelhantes, 
mas é melhor absorvida pela parede intestinal. A ampicilina e a amoxacilina apresentam as 
seguintes propriedades:
• ativas sobre bactérias gram-positivas e contra as gram-negativas que produzem penicilinases;
• ácidos resistentes e podem ser administradas por via oral;
• atóxicas e sensíveis à penicilinase;
• provocam diarreia, porque são pouco absorvidas pela parede intestinal e alteram a 
microbiota intestinal.
O problema da pequena absorção através da parede intestinal origina-se do caráter dipolar, porque 
apresenta amino grupo e carboxila que formam sais. Ele pode ser aliviado empregando-se o pró-fármaco 
em que o grupo ácido é mascarado com grupo protetor. Esse grupo é removido metabolicamente, uma 
vez absorvido pela parede intestinal. Por exemplo, pivampicilina, talampicilina e bacampicilina, três 
penicilinas que são ésteres, usadas para mascarar a carboxila, com grupos complicados.
H
N S
N
C
O OO
O
O
O
NH2
Figura 137 – Estrutura química da bacampicilina (pró-fármaco da ampicilina)
A carbenicilina é mais ativa contra bactérias gram-negativas que a ampicilina, além de ser penicilinase 
resistente. Ela é ativa contra pseudomonas aeruginosa, bactéria conhecida como oportunista, presente 
no corpo humano, mas mantida sob controle, e age quando o corpo é enfraquecido, sendo problema 
para infecção hospitalar. A atividade da carbenicilina é consequência do caráter hidrofílico da cadeia 
lateral e somente um dos enantiômeros é ativo.
S
N
NC
O
COO- Na+
COO- Na+
O H H H
CH
Figura 138 – Estrutura química da carbenicilina
115
QUÍMICA FARMACÊUTICA
 Lembrete
Com a introdução de grupo volumoso contendo núcleo heterocíclico, 
que retira elétrons, chegou-se às penicilinas ácido e β-lactamase resistentes, 
são elas: oxacilina, cloxacilina e flucloxacilina.
6.2.3 Sinergismo das penicilinas com outros fármacos
Na medicina existem muito exemplos nos quais a presença de um fármaco aumenta a atividade de 
outro. Em diversas ocasiões pode ser uma situação perigosa, levando à overdose, mas em outros é muito 
útil. No caso das penicilinas, podem ser citados dois casos interessantes:
• A probenecida é um ácido carboxílico moderadamente lipofílico, semelhante à penicilina. Ela diminui 
o transporte da penicilina através dos túbulos renais com redução da possibilidade de eliminação 
da penicilina. Não ocorrendo a eliminação esperada, aumenta o nível da penicilina na corrente 
sanguínea e a atividade antibacteriana.
SN
OH
OO
O
Figura 139 – Estrutura química da probenecida
• O ácido clavulânico, isolado do Streptomyces clavuligerus, é um composto de baixa atividade 
antibacteriana, mas um poderoso inibidor da β-lactamase, diminuindo a dose necessária da penicilina.
N
O
O
COOH
CH2OH
Figura 140 – Estrutura química do ácido clavulânico
6.3 Agentes antimicrobianos: cefalosporinas
6.3.1 Introdução e histórico
A primeira cefalosporina, isolada em 1948 de um fungo encontrado em água de esgoto na Ilha 
da Sardenha, foi a cefalosporina C. Mesmo com a atividade antibacteriana reconhecida, tornou-se 
116
Unidade II
realmente útil somente em 1961, quando sua estrutura foi estabelecida. A estrutura da cefalosporina C 
é muito semelhante àquela da penicilina.
H
N S
N
O
O
O
COOH
COOH
H2N
Figura 141 – Estrutura química da cefalosporina C
A cefalosporina C é um composto difícil de ser isolado e purificado porque é pouco estável, menos 
potente que a penicilina G, não tóxico, baixo risco de reação alérgica, não absorvida oralmente, 
relativamente resistente a ácidos e penicilinase e muito importante, com atividade contra bactérias 
gram-positivas e negativas. Ela é de pequeno uso clínico por ser pouco ativa.
No entanto, é importante como modelo para desenvolvimento de análogos e principalmente pela 
sua atividade contra bactérias gram-positivas e negativas.
As cefalosporinas são antimicrobianos β-lactâmicos de amplo espectro. Classificam-se em gerações 
que se referem à atividade antimicrobiana, além de possuírem características farmacocinéticas e 
farmacodinâmicas e não necessariamente a cronologia de comercialização. Vejamos a classificação:
• Cefalosporinas de primeira geração: são muito ativas contra cocos gram-positivos e têm 
atividade moderada contra E. coli, Proteus mirabilis e Klebisiella pneumoniae adquiridos na 
comunidade. Não têm atividade contra Haemophilus influenzae e não agem contra estafilococos 
resistentes à oxacilina, pneumococos resistentes à penicilina, Enterococcus spp. e anaeróbios. 
Podem ser usadas durante a gestação.
Tabela 2 – Cefalosporinas de primeira geração
Antimicrobiano Via de ADM
Dose Intervalo 
(horas)
Dose e intervalo ajustado 
conforme CC (mL/min) Suplementar 
após HD
Criança Adulto 90 a 50 50a 10 <10
Cefalotina IV 80 a 160 mg/kg/dia 0,5 a 2 g 4 a 6 DH
1 a 1,5 g 
6h
0,5 g
8h 0,5 g
Cefazolina IV/IM 25 a 100 mg/kg/dia 0,5 a 1,5 g 6 a 8
DH
8h
0,5 a 1 g 
8 a 12h
0,5 a 1 g 
8 a 24h 0,25 a 05 g
Cefalexina VO 25 a 100 mg/kg/dia 0,25 a 1 g 6 DH
DH
8 a 12h
DH
24 a 48h 0,25 a 1 g
Cefadroxila VO 30 mg/kg/dia 0,5 a 1 g 12 DH12 a 24h
DH
24h
DH
36 a 48h 0,5 a 1 g
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular, 
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007a).
117
QUÍMICA FARMACÊUTICA
SS
N
O
CH2
CH2 CO CH3
C
H
N
O
O
H
COO-
H
H+
Na+
K+
Figura 142 – Estrutura química da cefalotina
S
SS
CCH2
CH2
N
N
N
N N
N
N H
N
O
O
COO-
CH3
H+
Na+
K+
H H
Figura 143 – Estrutura química da cefazolina
S
CCH
CH2
N
H
N
O
O
H
HH
COO- H+
Na+
K+
NH2
Figura 144 – Estrutura química da cefalexina
S
N
N
H
O O
O
HO
H H H
HO
CH3
H2N
Figura 145 – Estrutura química da cefadroxila
• Cefalosporinas de segunda geração: em comparação às de primeira geração, apresentam 
maior atividade contra Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, 
Neisseria gonorrhoeae e em determinadas circunstâncias aumento da atividade in vitro contra 
118
Unidade II
algumas enterobacteriaceae. São aquelas que estão disponíveis no Brasil: cefoxitina (cefamicina), 
cefuroxima, cefuroxima axetil e cefaclor.
Tabela 3 – Cefalosporinas de segunda geração
Antimicrobiano Via de ADM
Dose
Intervalo 
(horas)
Dose e intervalo ajustado 
conforme CC (mL/min) Suplementar 
após HD
Criança Adulto 90 a 50 50 a 10 <10
Cefoxitina IV/IM 60 a 80 mg/kg/dia 3 a 6x 1 a 2 g 6 a 8
DH
8 a 12h
DH
12 a 24h
DH
24 a 48h 1 a 2 g
Cefuroxima
VO 0,125 a 0,5 g 0,125 a 0,5 g 12 DH DH 0,5 g 24h 0,75 g
IV/IM 50 a 100 mg/kg/dia 0,75 a 1,5 g 8 DH DH 8 a 12h 0,75g 24h __
Cefaclor VO 20 a 40 mg/kg/dia 0,25 a 0,5 g 8 DH DH DH 0,25 a 0,5 g
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular, 
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007b).
S
S
O
O
CH2
CH2 C
C
N
H
N
O
O
O
H
NH2
COO-
CH3
H+
Na+
K+
Figura 146 – Estrutura química da cefoxitina
N
S
O
O
O
O
N
O H
N
O O
O
O
O
H
NH2
Figura 147 – Estrutura química da cefuroxima axetil
119
QUÍMICA FARMACÊUTICA
S
O
O
O
N
N
N
H
O
O OH
H2N
O
O
CH3
Figura 148 – Estrutura química da cefuroxima
S
N
H
N
O
O
O
CI
OH
H
NH2
Figura 149 – Estrutura química do cefaclor
• Cefalosporina de terceira geração: são mais potentes contra bacilos gram-negativos facultativos 
e têm atividade antimicrobiana superior contra Streptococcus pneumoniae (incluindo aqueles com 
sensibilidade intermediária às penicilinas), Streptococcus pyogenes e outros estreptococos. Com exceção 
da ceftazidima, possuem atividade moderada contra o Staphylococcus aureus sensível à oxacilina, por 
outro lado, somente a ceftazidina tem atividade contra Pseudomonas aeruginosa. São aquelas que 
estão disponíveis no Brasil: cefalosporinas de terceira geração na apresentação parenteral (ceftriaxona, 
cefotaxima e ceftazidima).
Tabela 4 – Cefalosporinas parenterais de terceira geração
Antimicrobiano Via de ADM
Dose Intervalo 
(horas)
Dose e intervalo ajustado 
conforme CC (mL/min) Suplementar 
após HD
Criança Adulto 90 a 50 50 a 10 <10
Cefotaxima IV/IM 50 a 200 mg/kg/dia
0,5 a 
2 g 4 a 8
DH
8 a 12h
DH
12 a 24h
DH
24h 0,5 a 2 g
Ceftriaxona IV/IM 50 a 100 mg/kg/dia
1,0 a 
2 g 12 a 24 DH DH DH __
Ceftazidima IV/IM 100 mg/kg/dia
0,5 a 
2 g 8
DH
8 a 12h
1 a 1,5 g
12 a 24h
0,5 a 0,75 
g
24 a 48h
1 g
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular, 
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007c).
120
Unidade II
S S
O
O
N
N
N
H
N
OH
H2N
O
O
O
O
H
Figura 150 – Estrutura química da cefotaxima
S
S
S
O
O
N
N
N
HN
N
N
N
H
HO
O
O
O
O
H
NH2
Figura 151 – Estrutura química da ceftriaxona
S
S
O
N
N
N
N+
H
N
H2N
OH
O
O-
O
O
O
H
Figura 152 – Estrutura química da ceftazidima
• Cefalosporinas de quarta geração: conservam a ação sobre bactérias gram-negativas, incluindo 
atividade antipseudomonas, além de apresentarem atividade contra cocos gram-positivos, 
especialmente estafilococos sensíveis à oxacilina. Atravessam as meninges quando inflamadas. 
Também são resistentes às β-lactamases e pouco indutoras da sua produção. No Brasil, a que 
está disponível é a cefepima.
121
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Tabela 5 – Cefalosporinas de quarta geração
Antimicrobiano Via de ADM
Dose Intervalo 
(horas)
Dose e intervalo ajustado 
conforme CC (mL/min) Suplementar 
Após HD
Criança Adulto 90 a 50 50 a 10 <10
Cefepima IV 50 a 100 mg/kg/dia 0,5 a 2 g 8 a 12 DH
0,5 a 1 g
24h
0,25 a 0,5g
24h 0,25 g
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular, 
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007d).
S
S
O
N
N
N N+
H
N
O-
H2N
O
O
O
H
Figura 153 – Estrutura química da cefepima
• Cefalosporinas de quinta geração: ceftaroline é uma droga da classe das cefalosporinas 
(quinta geração), com atividade in vitro contra gram-positivos (incluindo Staphylococcus aureus 
resistente à meticilina [MRSA]) e algumas bactérias gram-negativas. Apresentam ação bactericida 
e adequada opção para alérgicos a oxacilina, glicopeptídeos. O seu uso é aprovado para tratamento 
de pneumonia da comunidade e infecções de pele e partes moles (aprovado para uso no Brasil em 
dezembro de 2015) nas doses de 600 mg 12/12 horas (SPENGLER et al., 2016).
S
SP
S S
O
N
N
N
N
N
N+
H
N H
N
O- O
O
O
O
HO
HO
Figura 154 – Estrutura química da ceftaroline
122
Unidade II
 Lembrete
As cefalosporinas são classificadas em: primeira, segunda, terceira, 
quarta e quinta gerações.
6.3.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR)
Muitos análogos da cefalosporina C foram obtidos e permitiram tirar as seguintes conclusões: anel 
β-lactâmico, grupo carboxila, sistema bicíclico e estereoquímica são essenciais para a atividade.
S
ON
H
H
R
O
O
OCOOH
NH
7
8
6
5
1
4
2
3
Figura 155 – Estrutura química geral das cefalosporinas
Diferentemente das penicilinas, não é possível obter análogos, com a variação do grupo 7-acilamino, 
por meio de fermentação. Igualmente, não dá para conseguir o ácido 7-aminocefalosporina (7-ACA) por 
meio de fermentação ou hidrólise enzimática da cefalosporina C, como a obtenção de 6-APA, somente 
por caminho alternativo.
O análogo normalmente utilizado é a cefalotina, com as seguintes propriedades:
• menos ativa contra bactérias gram-positivas e mais ativa contra as gram-negativas 
que a penicilina G;
• resistente à penicilinase;
• menor possibilidade de ocorrência de reação alérgica;
• não é absorvida pelo trato gastrointestinal.
123
QUÍMICA FARMACÊUTICA
SS
N
O
CH2
CH2 CO CH3
C
H
N
O
O
H
COO-
H
H+
Na+
K+
Figura 156 – Estrutura química da cefalotina
Outros análogos mostraram a SAR da cadeia lateral 7-acilamino. Maior atividade é alcançada se 
o carbono α é monossubstituído; grupo lipofílico no anel aromático ou heteroaromático aumenta a 
atividade contra bactérias gram-positivas e diminui contra as negativas.
Foi observado que a eliminação do grupo 3-acetila libera o grupo álcool e ocorre queda da 
atividade. A hidrólise ocorre metabolicamente, sendo interessante bloquear tal processo e prolongar 
a atividade. Um exemplo é a cefaloridina. Por ser mais estável metabolicamente, mais solúvel em água, 
liga-se menos na proteína sérica, mantendobom nível do fármaco livre na circulação, possui excelente 
atividade contra bactérias gram-positivas e atividade em gram-negativas semelhantes à cefalotina.
SS
N
CH2
CH2
C
H
N
O
O
H
COO-
H
+
H+
Na+
K+
N
Figura 157 – Estrutura química da cefaloridina
Outro exemplo é a cefalexina, composto contendo somente uma metila na posição 3. Pode ser 
administrada oralmente, sendo bem absorvida pela parede intestinal. A importância do grupo metila 
não está esclarecida porque o mecanismo de absorção, através da parede intestinal, não é ainda bem 
compreendido. A obtenção de 3-metilcefalosporinas, a partir das cefalosporinas, é muito difícil. São obtidas 
partindo da penicilina.
124
Unidade II
S
CCH2
CH2
N
H
N
O
O
H
HH
COO- H+
Na+
K+
NH2
Figura 158 – Estrutura química da cefalexina
Um avanço foi conseguido pela descoberta de cefalosporinas com substituintes na posição 7. 
Uma substituição que tem mostrado ser útil é a introdução de grupo metoxila para dar a classe de 
compostos conhecidos como cefamicinas. O composto fundamental, a cefamicina C, foi isolada da 
cultura de Streptomyces clavuligerus, constituindo o primeiro antibiótico β-lactâmico isolado de bactérias. 
A modificação na cadeia lateral originou a cefoxitina, a qual mostrou um largo espectro de atividade 
por causa da grande resistência à penicilinase. Essa resistência pode ser devido ao impedimento estérico 
provocado pelo grupo metoxila. Deve ser notado que a introdução de metoxila na posição 6 das 
penicilinas resulta na perda da atividade. As mudanças nas cefamicinas aumentam a atividade contra 
bactérias gram-positivas, mantendo a atividade contra as gram-negativas.
S
S
O
O
CH2
CH2 C
C
N
H
N
O
O
O
H
NH2
COO-
CH3
H+
Na+
K+
Figura 159 – Estrutura química da cefoxitina
As pesquisas continuam para descobrir cefalosporinas com espectro de atividade aumentada 
ou aquelas ativas contra bactérias particularmente resistentes. Um grupo resultante dos esforços é 
o da oximinocefalosporinas, sendo o primeiro agente útil, a cefuroxima, com boa resistência contra 
β-lactamases e esterases de mamíferos. O fármaco é muito seguro, tem largo espectro de atividade, 
além de ser útil contra microrganismos resistentes às penicilinas.
125
QUÍMICA FARMACÊUTICA
Várias modificações têm resultado em outra cefalosporina injetável, a ceftazidima. É particularmente 
importante por ser ativa contra Pseudomonas aeruginosa. A introdução de novo anel pentagonal 
tiazolidínico é vantajosa, como é mostrado em vários trabalhos científicos. A presença de anel piridínico 
aumenta a estabilidade metabólica.
 Lembrete
O anel β-lactâmico, grupo carboxila, sistema bicíclico e estereoquímica 
são essenciais para a atividade antibacteriana das cefalosporinas.
6.3.3 Mecanismo de ação das penicilinas e cefalosporinas
As bactérias têm que viver em condições muito adversas, como variação de pH, temperatura, pressão 
osmótica, necessitando, assim, de uma parede celular resistente. A parede celular, alvo das penicilinas e 
cefalosporinas, é um peptidioglicano, formado por unidades de peptídeo e açúcares.
O grupo de antimicrobianos classificados como β-lactâmicos possui em comum no seu núcleo 
estrutural o anel β-lactâmico, o qual confere atividade bactericida. Conforme a característica da cadeia 
lateral definem-se seu espectro de ação e suas propriedades farmacológicas. O mecanismo de ação 
dos antimicrobianos β-lactâmicos resulta em parte da sua habilidade de interferir com a síntese do 
peptideoglicano (responsável pela integridade da parede bacteriana). É necessário para que isso ocorra 
(ANVISA, 2007g):
• penetrar na bactéria através das porinas presentes na membrana externa da parede 
celular bacteriana;
• não ser destruídos pelas β-lactamases produzidas pelas bactérias;
• ligar-se e inibir as proteínas ligadoras de penicilina (PLP) responsáveis pelo passo final da síntese 
da parede bacteriana.
126
Unidade II
Figura 160 – Biossíntese da parede celular bacteriana e sua inibição por agentes farmacológicos
 Lembrete
O mecanismo de ação dos antimicrobianos β-lactâmicos resulta em 
parte da sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano 
(responsável pela integridade da parede bacteriana).
127
QUÍMICA FARMACÊUTICA
6.4 Outros antibióticos β-lactâmicos – relação estrutura química/atividade 
biológica (REA/SAR)
As penicilinas e cefalosporinas são os mais conhecidos e estudados antibióticos β-lactâmicos. 
No entanto, existem outros β-lactâmicos antibacterianos de grande interesse:
• Ácido clavulânico: isolado do Streptomyces clavuligerus por Beechams em 1976, tem pequena e 
sem importância atividade antibiótica, mas é um inibidor irreversível da maioria de β-lactamases 
e, assim, usado em associação com penicilinas tradicionais, como a amoxacilina, consegue 
diminuir a quantidade da dose e aumentar o espectro de atividade da amoxacilina. Muitos 
análogos foram obtidos e as partes essenciais para a atividade são: anel β-lactâmico, dupla ligação 
com cofiguração Z, posição 6 sem substituintes, grupo carboxila e configuração R em 2 e 5. 
A possibilidade de variação fica limitada para a hidroxila. Grupos pequenos são ideais, 
sugerindo que a hidroxila está envolvida na interação com o sítio ativo da enzima por meio 
de ponte de hidrogênio. A inibição irreversível da β-lactamase pelo ácido clavulânico parece 
ocorrer por duas ligações com nucleófilos do sítio ativo da enzima.
O
N
COOH
CH2OH
O
Figura 161 – Estrutura química do ácido clavulânico
• Tienamicina: isolada de Streptomyces cattleya, é potente, com largo espectro de atividade, contra 
bactérias gram-positivas e negativas, com baixa toxicidade e resistente à β-lactamase. O grupo 
lateral hidroxietila é responsável pela resistência. A grande surpresa na estrutura da tienamicina 
é a ausência de enxofre e do grupo acilamino lateral, considerados essenciais para a atividade 
antibacteriana. Mais ainda, a configuração na posição 6 é contrária àquela das penicilinas.
N
S
COO
H
OH
NH3
O
-
+
Figura 162 – Estrutura química da tienamicina
• Ácido olivânico: isolado do Streptomyces olivaceus, tem a mesma estrutura carbopenam da 
tienamicina. Possui grande atividade sobre β-lactamase, sendo mil vezes mais potente que o 
128
Unidade II
ácido clavulânico e é ativo contra β-lactamase que decompõe as cefalosporinas, as quais são 
afetadas pelo ácido clavulânico. Infelizmente é suscetível à degradação metabólica.
N
S
COO
H
OH
NH3
O
-
+
Figura 163 – Estrutura química do ácido olivânico
• Norcadicinas: várias foram isoladas de fontes naturais por pesquisadores japoneses. Mostraram 
atividade moderada, in vitro, contra um pequeno grupo de bactérias gram-negativas, incluindo 
Pseudomonas aeruginosa. A surpresa fica por conta de alguma atividade desse anel β-lactâmico 
que não está fundido com o segundo anel, considerado essencial para a atividade antibacteriana. 
A explicação é que podem operar por um mecanismo diferente das penicilinas e cefalosporinas, 
tendo como evidência a sua inatividade contra bactérias gram-positivas. Pode ser que a ação seja 
contra uma enzima diferente responsável pela síntese da parede celular.
N
OCH2CH2CH C
N
C
H
N
NH2
HOOC
OH
COOHH
O
O
OH
Figura 164 – Estrutura química da nocardicina A
 Lembrete
Outros β-lactâmicos antibacterianos de grande interesse são: ácido 
clavulânico, tienamicina, ácido olivânico.
6.5 Outros fármacos que agem na biossíntese da parede celular
Além das penicilinas e cefalosporinas, existem fármacos que inibem a biossíntese da parede celular, 
atuando em um estágio diferente das penicilinas e cefalosporinas. Por exemplo:
• A vancomicina, um glicopeptídeo, evita a liberação do dissacarídeo do transporte lipídico. Não é 
absorvida por via oral.
129
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O
HN
O
O
O
O
O
O O
H
N HN
H
N
H
N
N
H
N
H
O O
O
O
O
O
AA-3
AA-1
AA-7
AA-5
AA-4
AA-2
AA-6
HO
CI
CI
NH2
HO
HO
HO
H2N
HO
OH
OH
OH
OH
OH
C ED
B
A
Figura 165 – Estrutura químicada vancomicina
• A bacitracina, um peptídeo complexo, interfere no mecanismo de transporte que leva o 
dissacarídeo através da membrana celular, privando a parede celular de dissacarídeo, uma unidade 
de construção.
N
H
N
H
N
H
H
N
H
N
H
N
O O
PhO
O
O
O
O
NH2
H2N
H2N
OO
OO
O
O
S
N
N
HN
HN
HN
HN
NH
NH
O
OH
HO
Figura 166 – Estrutura química da bacitracina
• A ciclosserina, uma molécula simples produzida por Streptomyces garyphalus, age dentro do 
citoplasma, evitando a adição das unidades de D-alanina, necessárias para o crescimento da 
cadeia peptídica ligada no NAM (ácido N-acetil murâmico).
130
Unidade II
O
O
NH
H2N
Figura 167 – Estrutura química da ciclosserina
6.6 Agentes antimicrobianos: sulfonamidas (sulfas)
6.6.1 Introdução e histórico
Em 1935 foi lançado o prontosil, um antibacteriano ativo in vivo e inativo in vitro. Não tem atividade 
no crescimento da bactéria em tubo de ensaio; é ativo somente quando metabolizado no intestino 
animal em sulfanilamida, o verdadeiro antibacteriano. A sulfanilamida foi o primeiro antibacteriano 
sintético e ativo contra grande número de infecções.
S
S
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
H2N N N
O
O
O
O
H2N
H2NProntosil rubrum
Sulfanilamida
Figura 168 – Metabolização do prontosil rubrum em sulfanilamida
A sulfacrisoidina foi o primeiro agente antimicrobiano utilizado clinicamente, em 1935, marcando o 
início da moderna era da quimioterapia antimicrobiana. São bacteriostáticos derivados da sulfanilamida, 
que têm estrutura similar à do ácido para-aminobenzoico.
S
H2N
NH2
NH2
O
O
N
N
O
HO
Figura 169 – Estrutura química da sulfacrisoidina
131
QUÍMICA FARMACÊUTICA
O grupo das sulfonamidas compreende seis drogas principais: sulfanilamida, sulfisoxazol, 
sulfacetamida, ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina e sulfametoxazol, sendo as duas últimas de 
maior importância clínica (ANVISA, 2007h).
Quadro 8 – Nomes e estruturas químicas de algumas sulfonamidas
Nome Estrutura química
Sulfanilamida S NH2
O
O
H2N
Sulfacetamida S NH COCH3
O
O
H2N
Sulfadiazina S NH
O
O
H2N
Sulfametoxazol S NH
O
O
H2N
CH3
N O
Adaptado de: Korolkovas; Burckhalter (1988, p. 549).
A sulfanilamida é sintetizada a partir da acetanilida. Muitas outras sínteses permitiram a obtenção 
das sulfonamidas ativas contra bactérias gram-positivas, como a pneumocócica e meningocócica, mas 
não contra salmonelas. As sulfonamidas foram assim superadas pelas penicilinas.
N
N
132
Unidade II
SSS
S
S
N
N N
N
N
N
N
N
N
N
N N
N
N
N
S
HN
SS
S
H
N
N
H
N
H
H
N
H
N
H
N
H
N
N
H
H
N
O OO
O
O
O O
OO
O
HN
HN
O
O
O
NH2
NH2
NH2
NH2
NH
NH
HN
H2N
H2N
H2N
H2N SO2NH2
CI
CI
CI
CI
CI
HS
S
O
O
OO O
O
HHH
HO R- R-RR
NN
H
NH
N
N
Probenecida Sulfanilamida
Sulfanilamida (1935)
Sulfona
Acetazolamida
S
O
H2N
O
2254 RP (1942)
Sulfadiazina
3249 (1945)
Propiltiouracil
Tiamazol (1949)
CDSA (1956)
N
S S
NH
OOO
O
CI
H2N
Clorotiazida
S S
NH
H
N
O
O O O
CI
H2N
H2N
SS
NH
H
N
O
O O O
CI
H2N
Hidroclorotiazida
Ciclopentiazida
S
H
N
N
H
O
O
Tolbutamida
S
H
N
N
H
O
O
O
Carbutamida
S
N
H
H
N
O
CI
O
Clorpropamida
Cicloguanila (1962)
Proguanila (1945)
3396 (1945)
Sulfaguanidina
H
N
S
N N
NH2
H2N
Figura 170 – Estrutura química dos principais ativos derivados da sulfanilamida
 Lembrete
O grupo das sulfonamidas tem seis drogas principais: sulfanilamida, 
sulfisoxazol, sulfacetamida, ácido para-aminobenzoico, sulfadiazina e 
sulfametoxazol, sendo as duas últimas de maior importância clínica.
6.6.2 Relação estrutura química/atividade biológica (REA/SAR)
Pelas análises de muitas sulfonamidas foi possível concluir sobre a relação estrutura/atividade. 
O grupo amina na posição 4, o anel aromático e o grupo sulfamídico na posição 1 são essenciais 
para a atividade.
N
133
QUÍMICA FARMACÊUTICA
S
O
O
HN
(4)
R’ RN
H
(1)
Figura 171 – Estrutura geral das sulfonamidas
A substituição do átomo de hidrogênio no nitrogênio amídico pelo grupo tiazol produziu o sulfatiazol. 
No organismo o sulfatiazol é acetilado no N4, sendo transformado em um metabólito pouco solúvel e 
muito tóxico porque bloqueia os túbulos renais. É interessante notar que o metabolismo é mais rápido 
entre os japoneses e chineses, tornando-os mais suscetíveis ao efeito tóxico.
A substituição do grupo tiazol do sulfatiazol pelo grupo pirimidina dá origem a sulfadiazina. 
As variações dos substituintes no N1 afetam a solubilidade das sulfas, portanto, influem mais na 
farmacocinética do que no mecanismo de ação (farmacodinâmica).
Na sua época as sulfonamidas eram os únicos fármacos de escolha para o tratamento de doenças 
infecciosas. Tiveram importância marcante durante a Segunda Guerra Mundial, quando uma sulfa 
salvou Churchill de uma grave infecção. Com o aparecimento das penicilinas, elas foram relegadas ao 
segundo plano, ressurgindo com o descobrimento de sulfonamidas de longa duração, como o caso da 
sulfametoxina, que pode ser administrada uma vez por semana somente.
As sulfonamidas são utilizadas nas infecções urinárias, infecções intestinais, infecções das 
membranas mucosas e infecções oftálmicas. Particularmente interessante para infecção intestinal é o 
succinilsulfatiazol (pró-fármaco do sulfatiazol).
Tabela 6 – Sulfonamidas
Antimicrobiano Via de ADM
Dose Intervalo 
(horas)
Dose e intervalo ajustado conforme 
CC (mL/min) Suplementar 
após HD
Criança Adulto 90 a 50 50 a 10 <10
Sulfametoxazol – 
Trimetoprim
VO
6 a 20 mg/
kg/dia
Trimetoprim
160 a 180 mg
Trimetoprim 6 a 12 DH
DH
24h
Evitar ___
IV
6 a 20 mg/
kg/dia
Trimetoprim
6 a 20 mg/
kg/dia
Trimetoprim
8 3 a 5 mg/kg12 a 24 h
3 a 5 mg/kg
12 a 24 h Evitar ___
Sulfadiazina VO 120 a 150 mg/kg/dia 1 a 2 g 4 a 8
DH 
8h
DH
12h
DH
24h 50% DH
CC = clearence de creatinina, DH = dose habitual, g = gramas, HD = hemodiálise, h = horas, IM = intramuscular, 
IV = intravenosa, kg = quilogramas, min = minutos, mg = miligramas, U = unidades, VO = via oral, ADM = administração
Adaptada de: Anvisa (2007e).
134
Unidade II
 Lembrete
Pelas análises de muitas sulfonamidas, foi possível concluir sobre a 
relação estrutura/atividade. O grupo amina na posição 4, o anel aromático 
e o grupo sulfamídico na posição 1 são essenciais para a atividade.
6.6.3 Mecanismo de ação
O mecanismo de ação das sulfonamidas é bastante conhecido. O componente principal envolvido 
é o ácido para-aminobenzoico (PABA), essencial na síntese do ácido di-hidrofólico (AFH2). O ácido 
di-hidrofólico (AFH2) é necessário para o crescimento normal das células bacterianas, bem como das 
células dos mamíferos, pois é utilizado para síntese de DNA e RNA. Os animais superiores (seres humanos) 
não são capazes de realizar a biossíntese do AFH2 e devem obtê-lo na forma de folato através de fontes 
exógenas da alimentação. O folato obtido na ingesta atravessa a membrana celular por um mecanismo 
de transporte ativo e é convertido em AFH2 no meio intracelular.
No entanto, as bactérias não são capazes de obter o AFH2 da mesma forma que os animais 
superiores. Então tem a necessidade de sintetizar esse componente através da reação que envolve o 
ácido para-aminobenzoico (PABA), 2-amino-4-hidroxi-6-hidroximetil-di-hidropteridina difosfato e ácido 
glutâmico. As sulfonamidas são análogas do PABA e, portanto, exercem o seu efeito através do papel 
de antimetabólito. Elas interferem no crescimento bacteriano por afetar a produção de AFH2 de duas 
maneiras: inibição enzimática da di-hidroperoato sintetase e formação de pseudometabólito, sendo a 
inibição enzimática o principal modo de ação (HOLF, 2008).
S
C
C
N CH
CH2
CH2N
CH2
N
N
NN
O
O
O
OH
OH
H2N
H2NH2N NH2
H
O COOH
COOH
H
Sulfanilamida Ácido p-aminobenzoico (PABA)
Pteridina
PABA Ácido glutâmico
Figura 172 – Relação estrutural entre a sulfanilamida e o PABA
135
QUÍMICA FARMACÊUTICA
6.6.4 Síntese das sulfonamidas
Veremos na sequência a síntese das sulfonamidas:
• Processo direto: