Aula 7 - Alvos Moleculares_segunda etapa_planejamento de farmacos

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ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE 
FÁRMACOS 
Como os fármacos funcionam? 
Prof. Inácio Lino 
 1 
enzimas ácidos 
nucléicos 
receptores 
lipídios 
Quais são os ALVOS MOLECULARES dos fármacos? 
carboidratos 
 2 
Cell 
Membrane 
Cell 
Receptor 
Messenger 
message 
Induced fit 
Cell 
Receptor 
Messenger 
Message 
Cell 
Messenger 
Receptor 
Mensageiro 
 
Encaixe induzido 
M 
 5 
Phe 
Ser 
O 
H 
Asp 
CO2 Induced 
Fit 
Phe 
Ser 
O 
H 
Asp 
CO2 
EXEMPLO 
 6 
A) RECEPTORES CANAL IÔNICO 
 
B) RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA-G 
 
C) RECEPTORES LIGADOS À QUINASE 
 
LIGADOS À MEMBRANA 
TIPOS DE RECEPTORES 
 7 
PLANEJAMENTO DE AGONISTAS 
 
O fármaco deve ter: 
- os grupos ligantes corretos; 
- os grupos ligantes posicionados corretamente e; 
- o tamanho correto para o sítio ligante. 
 8 
Agonistas 
 
• Interações intermoleculares similares às formadas com o 
mensageiro natural; 
• Receptor é ativado; 
• Agonistas apresentam estrutura similar ao mensageiro natural. 
E 
Agonista 
R E 
Agonista 
R 
Transdução de sinal 
Agonista 
R 
Encaixe induzido 
 9 
O 
N H 2 M e 
H 
H 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
Receptor 
O 
N H 2 M e 
H 
H 
O 
O 
2 
C H 
Binding site 
Receptor 
INDUCED 
FIT 
Planejamento de agonistas 
Exemplo de um mensageiro e receptor hipotéticos 
Encaixe induzido permite interações 
mais fortes 
 10 
Planejamento de Agonistas 
 Escolha de grupos adequados para a interação com o receptor 
H-bonding 
group 
Neurotransmissor 
hipotético 
H O 
N H 2 M e 
H van der Waals 
-bonding 
group 
Ionic 
binding 
group 
H 2 N 
N H 2 M e 
H 
N H M e 
H O H O 
N H 2 M e 
H 
H 
H M e 
Agonistas possíveis com grupos de ligação similares 
 11 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
Receptor 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
Receptor 
H 
C H 2 M e 
H 
Estrutura II tem 2 dos 3 grupos 
requeridos para interação – 
atividade fraca 
H 
N H 2 M e 
H 
I
H
CH2Me
H
II 
H 
N H 2 M e 
H 
Estrutura I tem apenas um grupo 
para interagir com o receptor – 
atividade negligenciável 
 Número adequado de grupos para a interação com o receptor 
Planejamento de Agonistas 
 12 
Grupos na posição correta para interação 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
3 interactions 
O 
N H 2 M e 
H 
H 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
2 interactions 
O H 
N H 2 M e 
H 
O 
N H 2 M e 
H 
H 
O 
M e H 2 N 
H 
H 
Enantiômero de 
uma molécula 
quiral 
Mirror 
Planejamento de Agonistas 
 13 
O 
N 
H 
2 
H 
H 
Me 
C H 
3 
No Fit 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
Tamanho e forma adequados 
C H 
3 
Steric block 
Me 
Steric block 
Planejamento de Agonistas 
 14 
ANTAGONISTAS 
 
1- COMPETITIVOS 
 - atuam no sítio de ligação 
 2- NÃO COMPETITIVOS 
 - alostéricos; 
- irreversíveis (ligam-se covalentemente ao receptor) 
 15 
Antagonistas Competitivos (reversíveis) 
An 
E R 
M 
An 
R 
O N 
H 
H 
M e 
H 
H 
O 
O 
2 
C 
H 
Binding site 
Perfect Fit 
(No change in shape) 
 16 
Planejamento de antagonistas 
OH 
O 
2 
C 
Receptor binding site 
Extra binding regions 
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não 
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra). 
 17 
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não 
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra). 
Hydrophobic 
region 
O 
O 
Asp 
- 
HO 
NH2Me
HO
H
Hydrophobic 
region 
O 
O 
Asp 
HO 
- 
NH2Me
HO
H
Induced fit 
Mensageiro Natural 
Planejamento de antagonistas 
 18 
Hydrophobic 
region 
O 
O 
Asp 
HO 
Hydrophobic 
region 
HO 
Ligação inicial 
- 
NHMe
HO
H
Hydrophobic 
region 
O 
O 
Asp 
HO 
Encaixe induzido diferente 
- 
NHMe
HO
H
Antagonistas podem interagir com o receptor em regiões que não 
são usadas pelo mensageiro natural (interações extra). 
Planejamento de antagonistas 
 19 
Propranolol 
(b-Blocker) 
OH
O N
H
CH3
CH3
H
Salbutamol 
(Anti-asthmatic) 
HOCH2
HO
H
N
C
CH3
OH
CH3
H
CH3
Adrenaline 
HO
HO
H
N
CH3
OH
H
 Exemplo: Agonista X Antagonista 
 20 
Antagonistas não competitivos (irreversíveis) 
X 
OH OH 
X 
O 
Covalent Bond 
Antagonista irreversível 
 21 
Antagonistas alostéricos (reversíveis) 
ACTIVE SITE 
 (open) 
ENZYME Receptor 
Allosteric 
binding site 
Binding site 
 (open) 
ENZYME Receptor 
Induced 
fit 
Binding site 
unrecognisable 
Antagonist 
 
• Encaixe induzido altera a forma do receptor; 
• O sítio de ligação é distorcido e não é reconhecido pelo 
mensageiro; 
• O aumento da concentração do mensageiro não reverte o 
antagonismo. 
 22 
 23 
S 
E 
ES 
P 
E 
EP 
P 
E 
E + P 
E 
S 
E + S 
E 
Processo geral de catálise enzimática 
 24 
A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA 
1. Inibidores Reversíveis 
 25 
D-Ala D-Ala CO2H
Cadeia 
peptídica
OH
Cadeia 
peptídica
O
D-Ala
H
+
Gly
Cadeia
peptídica
Cadeia
peptídica
D-Ala Gly
Cadeia 
peptídica
OH
Mecanismo Normal
Mecanismo Inibido pela Penicilina
Bloqueado Irreversivelmente
Bloqueado
O
HN
SN
H
C
R
O
O
Me
Me
HH
COOH
H2O
O
HN
SN
H
C
R
O
O
Me
Me
HH
COOH
Gly
Cadeia
peptídicaBloqueado
Bloqueado
OH
N
SN
H
C
R
O
O
Me
Me
HH
COOH
+
H
Representação do sítio ativo 
da transpeptidase (alvo molecular) 
A) INIBIDORES QUE ATUAM NO SÍTIO ATIVO DA ENZIMA 
2. Inibidores Irreversíveis 
 26 
B) INIBIDORES ALOSTÉRICOS 
Inibidores Reversíveis 
 26 
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO 
 
• Inibidores que mimetizam o estado de transição são mais prováveis de 
se ligarem mais fortemente à enzima que fármacos que mimetizam o 
substrato ou produto; 
 
• Estados de transição são de alta energia, espécies transientes e não 
podem ser isolados ou sintetizados; 
 
• Planejamento pode ser baseado no intermediário da reação que é 
estruturalmente mais semelhante ao estado de transição que o substrato 
ou produto; 
 
• Planejamento de um fármaco que mimetize o estado de transição, mas 
seja estável. 
 28 
HO2C N
H
CH3
O
N
H
CO2H
Tetrahedral geometry
at original reaction centre
R N
O
H
His Pro
Reaction centre
in angiotensin I
R N
H
His Pro
OHHO
Zn
2+
Tetrahedral geometry 
of reaction intermediate
Enalaprilate
Estrutura cristalográfica da ECA com o inibidor (lisinopril) 
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO 
 Exemplo: Inibidores da ECA 
 29 
Estatinas 
OH
CO2H
HO
N N
N
S CH3
F
H3C
O
O
H
Inibidores da renina 
Inibidores da protease 
H
N
N
H
N
N
O
CONH2
H
O
H
H
OH
H
H
H N
H
O
C) INIBIDORES QUE MIMETIZAM ESTADO DE TRANSIÇÃO 
Hidroxietileno 
mimetiza o estado de transição 
MeO
OMeO
CHMe2
H2N
OH CHMe2
N
H
O
Me Me
NH2
O
Intermediário de reaçãoH
N
OH
HO
Protein 
Protein 
 Exemplos 
 30 
ALVOS MOLECULARES: 
ÁCIDOS NUCLÉICOS 
 31 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA 
 Agentes Intercalantes 
Mecanismo de Ação 
• Contém um sistema planar; 
• Sistemas planares inserem-se entre os pares de base do DNA, 
distorcendo a forma de dupla hélice; 
• Intercalação impede a replicação e transcrição; 
• Intercalação inibe a topoisomerase II; 
 
 32 
T 
DNA DOUBLE HELIX 
T 
A 
G 
C 
A 
T 
C 
G C 
T A 
A T 
C G 
A 
T A 
T A 
T A 
T A 
T A 
G C 
C 
T A 
T A 
A 
G C 
T 
C G 
C G 
A T 
A T 
G 
G 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES 
 33 
 Exemplo: Actinomicina D (dactinomicina) 
Pentapeptídeos cíclicos: 
 
 ligação de hidrogênio com bases do DNA; 
 interações hidrofóbicas na fenda menor. 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES 
 34 
 Representação da intercalação da Actinomicina D ao DNA 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES INTERCALANTES 
 35 
 Agentes alquilantes 
 
• Contem grupos altamente eletrofílicos; 
• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA 
(e.x. N-7 da guanina). 
nucleophilic
groups
nucleophilic
groups
NH2
N
N
N
N
1
3
R
H2N
HN
N N
N
O
7
R
NH2
N
N
R
O
3
Cytosine Guanine Adenine 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA 
 36 
 
• Contem grupos altamente eletrofílicos; 
• Formam ligações covalentes com os grupos nucleofílicos do DNA (e.x. N-7 da 
guanina); 
• Impedem a replicação e a transcrição; 
• Úteis como agentes antitumorais; 
• Efeitos tóxicos (ex. alquilação de proteínas); 
• Ligação cruzada inter ou intrafita se dois grupos eletrofílicos estiverem 
presentes; 
• Alquilação das bases nitrogenadas pode levar a codificação ou pareamento 
errados. 
 
Nu
NuX X
Nu
Nu Nu
Nu
X X Nu
Nu
Ligação cruzada intrafita Ligação cruzada interfita 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES 
 37 
FÁRMACOS QUE ATUAM NO DNA: AGENTES ALQUILANTES 
 Exemplo: mostardas nitrogenadas 
CH3 N
Cl
Cl
Mechlorethamine 
+
Cl
NCH3
Aziridine ion 
G = Guanine
DNA
G
N
H
N
N
N
N
N
NH
N
O
O
NH2
NH2
G
DNA
N
N
N
N
N
H
N
NH
N
O
NH2
O NH2
CH3 N
Cl
+
DNA
N
N
N
N
NH
N
O
NH2
N
H
NO NH2
NCH3
DNA
CH3
N
N
N
N
N
N
H
N
NH
N
O NH2
O
NH2Crosslinked DNA 
 38