Eritropoiese e anemia

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HEMATOPOIESE
Acontece em todos os ossos até os cinco anos de idade, depois se concentra na medula no osso ilíaco, esterno, crânio, vértebras, costelas e epífises femorais e umerais.
As células tronco se dividem em linhagem mieloide ou linfoide.
A linhagem mieloide origina a linhagem eritroide-megacariocítica (origina eritrócitos-eritroblasto e plaquetas-megacarioblasto) e linhagem granulocítica-monocítica (origina monócitos-monoblasto e granulócitos (neutrófilo, eosinófilo e basófilo) -mieloblasto).
A linhagem linfoide origina as células pré-linfócito B e pré-linfócito T.
ERITROPOIESE
São produzidos 10¹² eritrócitos por dia.
As células-tronco têm a capacidade de produzir eritrócitos, granulócitos, monócitos, plaquetas e células do sistema imune. Passam pelas CFU (GEMM), BFU e CFU (E) até formar o proeritroblasto/normoblasto (grande, citoplasma azul escuro, núcleo central).
O proeritroblasto divide-se e forma os eritroblastos (menores com citoplasma rosa – perda do RNA).
Um proeritroblasto origina 16 eritrócitos maduros: 1 Proeritroblasto > 4 eritroblastos iniciais (basófilos) > 8 eritroblastos intermediários (policromáticos) > 16 eritroblastos desenvolvidos (picnóticos/ortocromático) >16 reticulócitos > 16 eritrócitos.
Na medula óssea, o núcleo é expulso e formam-se os reticulócitos (maior que o eritrócito, ainda com pouco RNA), capaz de sintetizar hemoblobina.
O reticulócito fica na medula óssea e na circulação sistêmica por 1 a 2 dias, quando seu RNA é metabolizado no baço e forma o eritrócito maduro.
O eritrócito maduro tem 8 μm de diâmetro, é anucleado, de forma discoide e extremamente flexível. Ocorre a reposição diária de 0,8-1% das hemácias circulantes no corpo.
A sobrevida média dos eritrócitos é de 100-120 dias.
Eritroblasto e Normoblasto não circulam na circulação sistêmica em condições normais.
Megaloblasto: deficiência na síntese de DNA ou B12/folato. Núcleo com cromatina frouxa em citoplasma grande hemoglobinizado.
HEMOGLOBINA
A função do eritrócito é transportar O2 aos tecidos e retornar com CO2 para os pulmões. Para isso, usa a hemoglobina (cada eritrócito contém 640 milhões hemoglobinas).
O adulto normal tem 97% Hb A (2 cadeias alfa e 2 betas), 1% Hb F e 2% HbA2.
Talassemias: perda da produção das cadeias (beta-talassemia, alfa-talassemia).
A mudança de Hb fetal para a do adulto ocorre aos 3-6 meses de idade.
A síntese do grupo heme ocorre na mitocôndria e usa a vit B6 (piridoxina) como coenzima para formar a protoporfirina, que se liga ao Fe2+ e forma o heme.
A globina é produzida pelos polirribossomos.
Sideroblastos: eritrócitos com depósito de ferro em volta do núcleo; anemia sideroblástica: defeito na produção do heme, sobrando Fe no eritrócito.
O 2,3 difosfoglicerato (2,3 DPG) regula a afinidade da hemoglobina ao O2 quando se liga às cadeias beta e diminui a afinidade. 
ERITRÓCITO
O eritrócito gera ATP para manter a flexibilidade de sua membrana através da reação de Embden-Meyerhof. Essa via também gera NADH para manter a Hb ativa (reduzida – enzima metemoglobulino-redutase) e geram 2,3 DPG como metabólito.
10% da glicólise no eritrócito ocorre pela via da hexose-monofosfato, que utiliza a enzima G6PD e gera NADPH (mantém grupos sulfidrila da hemoglobina e membrana e mantém a Hb reduzida). A deficiência de G6PD gera estresse oxidativo na célula.
 
ERITROPOETINA
A eritropoetina (EPO) é o hormônio que regula a eritropoese. 90% é sintetizada e liberada por células de revestimento dos capilares peritubulares nos rins e 10% pelo fígado e outros locais. 
Não existe reserva de EPO, ela é produzida em resposta a tensão de O2. 
Na presença de O2, o fator induzível por hipóxia (HIF-1α) é hidroxilado em uma prolina-chave, que possibilita a ubiquitinação e degradação do HIF-1α por meio da via do proteassoma. Caso o O2 se torne um fator limitante, essa etapa de hidroxilação crítica não ocorre, permitindo ao HIF-1α unir-se a outras proteínas, ser transportado até o núcleo e suprarregular o gene da EPO.
Aumento da EPO: anemia, pouco O2 atm, disfunção cardíaca ou pulmonar e lesão na circulação renal.
A EPO amplifica o número de células precursoras imaturas, através de sua ligação a receptores específicos na superfície dos precursores eritroides que ativam os genes FOG1 e GATA1 (aumentam expressão de genes eritroides e antiapoptóticos). 
O nível normal de EPO é de 10-25 U/L. Quando a concentração de hemoglobina cai abaixo de 100-120 g/L (10-12 g/dL), os níveis plasmáticos de EPO aumentam proporcionalmente à gravidade da anemia. 
A EPO tem meia-vida de depuração de 6-9 horas. 
Indicações para uso de eritropoetina: 
Efeitos colaterais: Aumento da pressão arterial, trombose e reação local da injeção.
HEMOGRAMA
Pancitopenia: anemia aplásica ou leucemia aguda
ANEMIA DE DOENÇA CRÔNICA (Anemia de inflamação)
Anemia leve a moderada que acompanha doenças infecciosas, inflamatórias, traumáticas, auto-imunes ou neoplásicas na ausência de sangramento, hemólise ou infiltração medular por células tumorais.
Não engloba anemias associadas a doenças renais, hepáticas e endócrinas.
Relacionada a obesidade, envelhecimento e insuficiência renal.
Segundo tipo de anemia mais comum. Mais comum em hospitalizados.
Definição: níveis séricos de Fe baixos, sem evidência de diminuição dos estoques de Fe, saturação de transferrina >15%, ferritina sérica >12ng/Ml ou concentração de protoporfirina no eritrócito > 1,24microM.
À medida que os progenitores eritrocíticos amadurecem em policromáticos, eles expressam quantidades crescentes de receptor de transferrina 1 para adquirir ferro para a produção de hemoglobina. Macrófagos fagocitam eritrócitos senescentes, degradam hemoglobina e armazenam o ferro liberado em forma de ferritina para liberação adicional de ferro para desenvolvimento dos eritrócitos. A ferroportina é necessária para a exportação de ferro dos macrófagos para o desenvolvimento de eritrócitos (único poro de saída). Na deficiência de ferroportina, os restos de ferro sequestrados pelos macrófagos resultam em deficiência no desenvolvimento de eritrócitos e bloqueio da sua maturação. 
Em resposta a sobrecarga de ferro ou inflamação, hepatócitos humanos secretam o hormônio peptídico regulador de ferro: hepcidina (diminui Fe sérico). Citocinas como IL6 aumentam a expressão de hepcidina. Dano nos hepatócitos através do estresse ou oxidação do retículo endoplasmático, aumenta a expressão de Hepcidina.
A hepcidina também é produzida por macrófagos, adipócitos, cardiomiócitos e células renais.
A hepcidina exerce sua função através da sua ligação à ferroportina, presente na membrana celular de macrófagos, enterócitos, hepatócitos e sinciciotrofoblastos placentários, impedindo a saída de ferro das células. Após a formação do complexo hepcidina- ferroportina, este é internalizado e posteriormente degradado nos lisossomas 
Além disso, a hepcidina diminui a absorção de ferro pelos enterócitos no intestino.
Lipopolissacarídeo (LPS) liberado por infecção bacteriana grave ativa a sinalização do TLR4, o que leva a produção de IL-6 por macrófagos. A IL-6, por sua vez, estimula produção de hepcidina pelos hepatócitos. As bactérias também estimulam a lipocalina, que sequestra ferro por ligação bacteriana.
A IL1 libera lactoferrina, que tem mais afinidade pelo ferro do que a transferrina, competindo pela ligação.
O IFN donw regula os receptores de eritropoetina nas células precursoras e promove apoptose.
Obesidade: leptina e citocinas pró-inflamatórias estimulam a produção de hepcidina; adipócitos e as células mononucleares do sangue periférico em pacientes obesos produzem lipocalina 2, que restringe a disponibilidade de ferro.
Citocinas e células reticuloendoteliais induzem:
Distúrbio no metabolismo do Fe: aumento da captura e retenção do Fe pelas células reticuloendoteliais = eritropoese restrita por falta de ferro. IFN e TNF estimulam a retenção de Fe pelos macrófagos (ferroportina) e a hepcidina impede sua liberação.
Bloqueio da liberaçãode precursores eritróides: BCU e CFU são bloqueadas pelo interferon-gama (CFU-E + aumenta NO, que inibe as colônias e leva a apoptose), TNF-alfa (BFU-E) e IL-1.
Resposta prejudicada da medula óssea: secreção inapropriadamente baixa de EPO.
Sobrevida reduzida das hemácias: aumento da eritrofagocitose pela inflamação.
Quadro clínico: depende da doença de base
Ht varia de 30 a 40%, normalmente não abaixa de 25%.
Reticulócitos diminuídos (diminuição da produção de hemácias é o fator mais importante).
Geralmente Normocítica e normocrômica
Hipocromia mais comum e mais precoce do que a microcitose, oposto da ferropriva.
Característica laboratorial mais concreta: Fe (deficiência de mobilização do sistema reticuloendotelial para a síntese de Hb):
Fe sérico baixo (<50 mg/dL)
Ferritina sérica normal ou aumentada
Aumento do estoque de Fe na medula óssea
TIBC normal ou baixo
Saturação de transferrina levemente baixa
TRP baixa
Sideroblastos diminuídos
Resposta de fase aguda: aumento de fibrinogênio, ceruloplasmina, haptoglobulina, PCR e C3 do complemento.
Redução na síntese hepática de albumina e transferrina.
EPO aumentada, mas inapropriadamente baixa, pela resposta insuficiente.
Catabolismo proteico e balanço do nitrogênio negativo = proteólise muscular (perda de peso) = aumento na excreção de ureia.
Tratamento: doença de base
Ferroterapia: só em casos de deficiência de ferro concomitante
EPO recombinate humana é indicada: 50 a 150 U/Kg 3x/sem.
Novas perspectivas: anticorpo anti IL6, eixo hepcidina/ferroportina.
REFERENCIAS:
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