Transcrição de Antiplaquetário e Anticoagulante(2)

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Transcrição de Antiplaquetário e Anticoagulante 
Profº Roberto Fonseca 
 PRINCÍPIOS DA HEMOSTASIA: 
- DEFINIÇÃO: Equilíbrio do sangue e as funções pré e pós coagulante, pois quando um vaso se 
rompe é preciso formar um coagulo para estancar esse sangramento, mas esse trombo não pode se 
estender além do sítio de injúria, então os mecanismos anticoagulantes e anti trombóticos também 
devem estar funcionando em equilíbrio para evitar um quadro de sangramento excessivo ou um 
quadro de trombose, então esse equilíbrio dessas funções pró e anticoagulante é muito 
importante. 
 
- QUEM FAZ PARTE DESSE SISTEMA: 
- PLAQUETAS 
- FATORES DE COAGULAÇÃO 
- INIBIDORES DA COAGULAÇÃO 
- VASO SANGUÍNEO (O endotélio é um tecido multifuncional, podendo adquirir uma característica 
pró-trombótica ou antitrombótica, pró-inflamatória ou anti-inflamatória, regulação do trafego 
molecular) 
- SISTEMA FIBRINOLÍTICO 
 
- EVENTOS DA COAGULAÇÃO: 
 
Depois do processo de lesão vascular (1), 
ocorre uma vasoconstrição reflexa (2) e 
depois temos a hemostasia primária, que 
é a formação do tampão plaquetário 
primário (3). Então primeiro temos 
adesão, ativação e agregação de 
plaquetas. As plaquetas circulam-na luz do 
vaso, então quando há um processo de 
injúria elas se deslocam para esse lugar e 
fazem a adesão plaquetária. Então temos 
a formação da rede de fribrina (4), que é 
chamada de hemostasia secundária. 
Obs: O tampão plaquetário que vai 
fornecer a superfície fosfolipídica 
necessária para que os fatores da 
coagulação trabalhem em cima desse 
coagulo. 
 
- ENDOTÉLIO: 
CONSTITUINTES BÁSICOS DA PAREDE DE VASOS SANGÜÍNEOS: 
-células endoteliais 
-células musculares lisas 
-matriz extracelular: elementos elásticos, colágeno e proteoglicanos. 
 
O endotélio, que é um tecido multifuncional versátil que controla o trafego, secreta substancia que 
são vasodilatadoras ou vasoconstritoras conforme a necessidade e controla os mecanismo pro e 
antitrombóticos. 
ANTITROMBÓTICOS: 
- Prostaglandina 2 (prosstaciclina – molécula vasodilatadora secretada pelas células endoteliais e 
que regulam também processos de agregação plaquetário 
-Trombomodulina: proteoglicano presente na superfície do endotélio 
PRÓ-COAGULANTES: 
- Presença do fator de von Willebrand (FVW), que também é secretado por célula endotelial 
- Fator tecidual 
- Fator inibidor de fibrinólise (TAFI) 
Resumindo, o endotélio tem um papel importante na regulação na formação e degradação do 
coagulo (trombo). 
 
 PLAQUETAS: 
- ESTRUTURA DAS PLAQUETAS: 
 
Podemos observar a presença de grânulos 
(alfa-grânulos), que são diversas 
substâncias agonistas da agregação 
plaquetária, então quando ela é aderida e 
ativada ela vai secretar o conteúdo 
contido nos alfa-granulos. 
Obs: A plaqueta não tem núcleo, então 
quando a gente inibe a síntese de 
protaglandina plaquetária (tromboxano 
a2) a gente inibe a plaqueta, pois ela não 
vai sintetizar novas plaquetas. 
- ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA: 
 
 
1- ADESÃO PLAQUETÁRIA 
A plaqueta está normalmente circulando pelo vaso, quando ela encontra uma região de injúria, ela 
vai primeiramente se aderir a parede do vaso. Na superfície plaquetária temos uma glicoproteína 
plaquetária chamada de glicopriteína Ib (GPIb), quando temos uma região de injúria vascular 
forma-se um espaço subendotelial e uma molécula importante presente na região subendotelial 
chama-se de fator de tissular ou fator tecidual e quando esse fator tecidual está exposto por causa 
da condição de injúria, ele vai formar uma ponte com uma outra proteína circulante que é o fator 
de von Willebrand (FVW), então haverá uma ligação da GPIb presente na superfície plaquetária, 
com o FVW, que vai se ligar ao fator tecidual e provocar a agregação. 
Resumindo, 
1- Com a lesão o fator tecidual foi exposto 
2- A plaqueta tem na sua superfície a GPIb que vai formar uma ponte com o FVW (proteína 
circulante). 
3- Quando temos a ligação do FVW no fator tecidual nós temos a ADESÃO. 
 
2- ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA 
Após a adesão plaquetária, temos um disparo uma série de sinalizações dentro da plaqueta, ela 
reorganiza seu citoesqueleto e muda de forma pra secretar o conteúdo dos alfa-granulos (agonistas 
da agregação plaquetária) provocando então a ATIVAÇÃO. 
 
3- AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA 
 Então a plaqueta que teve adesão e ativação vai expor em sua superfície uma outra glicoproteína, 
que geralmente fica escondida no lado interno da membrana, só que quando ela é ativada ela se 
expõe, chamada de glicoproteina 2b3a (GP2b3a). Então uma plaqueta que expõe sua GP2b3a vai 
formar agregados de plaquetas, pois a GP2b3a vai ter uma região com sítio de ligação ao 
fibrinogênio e esse fibrinogênio vai se ligar a outra GP2b3a de outra plaquetas que também 
expuseram suas GP2b3a e assim formam esses agregados de plaquetas, isso é a AGREGAÇÃO. 
 
Existe toda uma sinalização dentro da plaqueta e como podemos observar existem varias vias de 
sinalização, inclusive a produção de tromboxano A2, então essa sinalização que está acontecendo 
dentro da plaqueta depois que ela se aderiu, ela vai secretar diversas substancia que são agonista 
de agregação plaquetária. As mais importantes são o ADP e o tromboxano A2 (prostaglandina e 
potente agonista de agregação plaquetária). 
 
 SISTEMA DE COAGULAÇÃO: 
O sistema de coagulação vai se iniciar através do fator tissular (fator tecidual), essa iniciação é 
chamada de via de iniciação (via extrínseca). 
1- Fator tissular vai encontrar o fator VII ativado (fator VIIa), que vai formar um complexo e ativar 
os fatores IX e X. 
2- Esses fatores vão gerar o fator IX ativado (fator IXa) e o fator X ativado (fator Xa) 
3- O fator Xa vai ativar a protrombina em trombina (fator IIa) e a trombina é a enzima chave no 
sistema de coagulação, fazendo o feedback positivo ativando uma via chamada de via de 
propagação e ativação do fator XII. 
4- O fator XII gera o fator XII ativado (fator XIIa) 
5- XIIa gera o IX e o IX gera o IXa 
6- IXa ativa X e X ativa Xa e então volta o ciclo. 
Quem inicia fisiologicamente o sistema de coagulação é a via de iniciação, que é ativada pelo 
complexo do fator tecidual com o fator VIIa, mas ela é facilmente inibida por uma molécula 
circulante lá no plasma chamada de TFPI. A via de propagação é a via intrínseca. 
Importante: 
Tanto a via intrínseca quanto a extrínseca geram fator Xa, que transforma protrombina em 
trombina (fator IIa) e a trombina faz o feedback positivo desse sistema. 
 
- INIBIDORES FISIOLÓGICOS DACOAGULAÇÃO: 
A mais importante é a ANTITROMBINA, que é uma proteína produzida pelo fígado e é o principal 
inibidor fisiológico da coagulação. Então ela é uma glicoproteína circulante produzida pelo fígado 
que vai inativar os fatores Xa e IIa(trombina). 
 
Além de fazer o feedback positivo, a trombina também vai clivar o fibrinogênio em polímeros de 
fibrina, então o coagulo de fibrina mais rígido que faz é a trombina, gerando um coagulo de fibrina 
mais estável. 
 
- FATORES DE COAGULAÇÃO DEPENDENTES DA VITAMINA K: 
Existem alguns fatores no sistema (II, VII, IX e X) que são dependentes da vitamina k para sua 
formação, uma reação de gama-carboxilação. Então esses fatores realizam essa reação pra se 
tornar um fator ativo. A reação de gama-carboxilação ocorre no fígado e pode ser bloqueada por 
antagonistas da vitamina K. 
 
RESUMINDO 
 
 
 
O equilíbrio é importante, pois o aumento de fatores pró-coagulantes vai causar trombo e um 
aumento dos fatores anticoagulante vai gerar sangramento. 
 
 TROMBOSE: 
Quando o equilíbrio é deslocado para a função pro-coagulante, pró-trombotica, eu tenho esse 
desequilíbrio gerando um quadro de trombose. Virchow descreveu três componentes importantes 
para um processo trombótico: 
 
 
 
 
1-LESÃO ENDOTELIAL: 
Placas ateroscleróticas, stress hemodinâmico 
associadoa hipertensão, endotoxinas 
bacterianas. 
2 –ALTERAÇÃO DO FLUXO SANGÜÍNEO NORMAL 
(LAMINAR): 
- Turbulência-placas ateroscleróticas; 
- Estase-sindromes de hiperviscosidade, varizes, 
aneurismas, infartodomiocárdio. 
3 –ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDADE: 
- congênitos-deficiência de inibidores da coagulação. 
- adquiridos-câncer, pós-operatório, pós-traumático... 
 
- FATORES DE RISCO PARA TROMBOSE 
 
Um quadro de trombose arterial, por exemplo, vemos principalmente em consequência da ateroesclerose 
(lesão vascular), que é um processo que acontece principalmente em artérias, então o estilo de vida, 
genética, sedentarismo, obesidade, tabagismo, são fatores que vão se somando e fazendo com que o 
indivíduo tenha um quadro de dislipidemia, formando na parede do vaso a placa de ateroma. E esse 
processo ateroesclerotico começa lá na infância e vai se desenvolvendo ao longo da vida. Com isso, 
podemos dizer que a trombose arterial é clinicamente falando em consequência do processo 
ateroesclerotico que acontece nas artérias. O trombo arterial é mais rico em plaquetas por isso é chamado 
de trombo branco. 
A trombose venosa se faz quando o paciente está em uma condição clínica de estase e hipercoagulidade 
(condição do sangue estático) são fatores que vão predispor a trombose venosa, podendo ter como 
consequência uma embolia pulmonar. Ex: Pacientes internados 
TROMBOSE ARTERIAL X VENOSA 
 
IMPORTANTE: Com isso podemos concluir que pacientes com trombose arterial são tratados com 
antiplaquetários e pacientes com trombose venosa com anticoagulantes 
ANTIAGREGANTES PLAQUETÁRIOS 
SÍTIOS DE AÇÃO: 
- Inibição da biossíntese de prostaglandina (Tromboxano A2) 
- inibidores do receptor do ADP 
- inibidores da GP2b3a 
ASPIRINA (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO) 
 
Prostaglandina inibidora irreversível da COX, acetilando-a, inibindo toda a meia vida plaquetária, 
isso implica para um paciente que for fazer uma cirurgia sendo recomendado a suspensão do 
medicamento em pelo menos 5 dias antes da cirurgia, que é o tempo da medula óssea produzir 
mais plaqueta, se não o paciente pode ter uma tendência hemorrágica muito grande no processo 
cirúrgico. 
Em relação a dose, foram feitos uma série de estudos clínicos mostrando qual a dose mínima eficaz 
do AAS para o efeito antiplaquetário em diferentes situação e foi demostrado que a dose mínima 
eficaz foi de 75mg. Aspirina em dose baixa tem o efeito predominantemente antiplaquetário, sendo 
mais seletiva para plaqueta. Sabe-se que as prostaglandinas são produzidas em diferentes tecidos 
que tem diferentes funções, logo se em doses o AAS vai inibir a COX da plaqueta, vai ter pouca 
influencia em outras prostaglandinas, tendo um efeito mais seletivo. 
 
FARMACOCINÉTICA: 
A ação dela é hepática, então lá no fígado ela vai inibir principalmente as plaquetas que estão 
circulando na circulação portal do fígado, e lá no fígado vai ser excretada e conjugada com ácido 
glicurônico ou com glicina, quando perde o acetil perde a ação antiplaquetária. 
 
 
EFEITOS ADVERSOS: 
-Sangramento 
-Gastropatia 
-Alterações no equilíbrio ácido-base 
-Insuficiência renal aguda em indivíduos cardiopatas 
-Reações de hipersensibilidade 
-Toxicidade SNC (altas doses) 
 
 
 
 
 
INIBIDORES DO RECEPTOR PARA ADP (Tipo P2Y12) 
O ADP é uma molécula importante que é secretada pelo alfa-granulo e é um importante agonista 
da agregação, então os antagonistas do receptor de ADP vão ter a ação antiplaquetária. 
 TIENOPIRIDINAS (pró-farmacos): inibem irreversivelmente receptor de ADP, pois 
formam pontes de sulfeto no receptor por ligações covalentes. 
CLOPIDOGREL e PRASUGREL 
 
 CICLOPENTIL-TRIAZOLOPIRIMIDINA: antagonistas competitivos, o que é bom, 
pois essa inibição é facilmente reversível, o que quer dizer que vai gerar um efeito mais 
previsível, não precisando, por exemplo, esperar 5 dias para fazer uma cirurgia. 
TICAGRELOR e CANGRELOR (IV) 
 
 
FARMACOCINÉTICA: 
 
O mais importante é quando observamos a biodisponibilidade do clopidogrel quando comparada 
com a do prazogrel, um é infinitamente maior que outro isso por que o clopidogrel é substrato para 
a glicoproteína P, isso quer dizer que menos fármaco vai para a corrente sanguínea e ao chegar na 
corrente sanguínea, vai absorver menos, além disso quando é absorvido e chega na corrente 
sanguínea antes de ser metabolizado no fígado, pode ser inativado por esterases em até 90%, 
chegando uma quantidade muito pequena no fígado e chegando lá no fígado o pouco que sobrou é 
metabolizado e bioativados por diferentes família de CYPs hepáticas e aqui a questão do 
polimorfismo é muito importante, pois variações genéticas nessas diferentes famílias de CYPs pode 
comprometer a bioativação do clopidogrel, ou seja, o caminho dele até o seu metabolito ativo 
possui muitas barreiras farmacocinéticas, isso que dizer que o clopidogrel causa uma variação 
dose/resposta muito grande por possuir muitas barreiras farmacocinéticas no seu caminho até 
chegar no seu metabólito ativo. 
O prazogrel ele possui uma biodisponibilidade maior por primeiramente não servir de substrato pra 
glicoproteína P, o que significa que ele já é mais absorvido. Ele até sofre ação das esterases 
plasmáticas, mas menos do que o clopidogrel. Ele também sofre as variações do polimorfismo, mas 
bem menos que o clopidogrel. As barreiras farmacocinéticas que são altas para o clopidogrel, para 
o prozogrel são menores, isso significa que uma proporção maior do fármaco é bioativado, tendo 
um efeito antiplaquetário melhor. 
O ticagrelor não é um pró-farmaco, já é um fármaco ativo e o mecanismo de inibição dele é 
competitivo tendo uma variação dose/resposta muito pequena, pois além de já ser o fármaco ativo, 
temo efeito antiplaquetário mais previsível e controlado. 
 
EFEITOS ADVERSOS: 
- Trombocitopenia (número de plaqueta reduzido) 
- O ticagrelor não causa trombocitopenia, mas somente um quadro de dispneia e depois isso se 
resolve, sendo mais seguro. 
 
Obs: todo paciente que se encontra em uma condição pró-trombotica, que tem a ver 
principalmente com processo ateroesclerótico, tem que se tratar com antiplaquetário para o resto 
da vida. 
 
 
INIBIDORES DA GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA (GP2b3a) 
Então uma plaqueta que expõe sua GP2b3a vai formar agregados de plaquetas, pois a GP2b3a vai 
ter uma região com sítio de ligação (sequencia de ligação peptídica arginina-glicina-ácido aspártico, 
chamada de sequencia LGT) no fibrinogênio e esse fibrinogênio vai se ligar a outra GP2b3a de outra 
plaquetas que também expuseram suas GP2b3a e assim formam esses agregados de plaquetas, isso 
é a AGREGAÇÃO. Os inibidores da GP2b3a são análogos estruturais da sequencia LGT, ou seja, ela 
vai se ligar na glicoproteína 2b3a e com isso vai impedir a ligação dela com o fibrinogênio, 
impedindo a agregação plaquetária. 
 
 
ABCIXIMABE 
 
TIROFIBANA e EPTIFIBATIDA 
FARMACOCINÉTICA: 
 
O importante é falar que todos eles são utilizados em emergências trombóticas por via intravenosa, 
nenhum deles é ativo por via oral, então aqui não estamos falando de profilaxia a longo prazo de 
trombose arterial, se o paciente quer fazer essa profilaxia ou o paciente usa o AAS ou os inibidores 
dos receptores de ADP, isso é só pra emergência trombótica arterial por via intravenosa. 
 
USOS CLÍNICOS: 
- Usados em associação com heparina e AAS. 
- Usados no tratamento da angina instável, pacientes submetidos à angioplastia e eventos 
trombóticos coronarianos. 
- Limitações: uso IV, caros, sangramento (custo x benefício) 
 
 
 
 
RESISTÊNCIA A TERAPIA ANTIPLAQUETÁRIA: 
Diferente do monitoramento da terapia anticoagulante, o teste de agregação plaquetária in vitro 
tem baixo valor de predição, ou seja, são testes altamente variáveise dependendo do tipo de 
reagente que usa, da concentração desse agente, não são testes padronizados e baratos para se 
fazer, ou seja, não tem um teste de agregação plaquetária in vitro de você pegar a plaqueta do 
paciente e dizer se o paciente vai responder melhor a determinando medicamento ou se tem 
resistência, ou seja, o acompanhamento deum paciente que usa um antiplaquetário é clínico. 
 
ANTICOAGULANTES: 
TERAPIA ANTICOAGULANTE: 
Pode ser dividida um duas fases, uma fase é aquele indivíduo que está em uma emergência 
trombótica, então a gente precisa deslocar essa gangorra com mecanismos anti-coagulantes, e por 
ser uma emergência trombótica, o fármaco tem que ser o via intravenosa, então os anticoagulante 
são usados por via intravenosa nessa fase inicial de emergência, só que comovo indivíduo se 
encontra num estágio pró-trombótico, ele tem que fazer a profilaxia por um tempo determinado e 
esse tempo determinado segundo as diretrizes, é diferente para cada precursão pró-trombótica, ou 
seja, um indivíduo que faz uma cirurgia de quadril pro exemplo, tem que fazer a profilaxia com 
anticoagulante oral por até três meses, indivíduo que tem um quadro de embolia pulmonar o 
tempo vai para doze meses, então para cada condição existe um tempo de uso de profilaxia de 
trombose. A profilaxia é feita principalmente com anticoagulantes orais por causa principalmente 
da fácil aderência do paciente. 
 
FARMACOS ATICOAGULANTES: 
1) Tradicionais: Dicumarínicos (Varfarina) e Heparina não fracionada. 
2) Consolidados: Heparinasde Baixo Peso Molecular (LMWHs). 
3) Novidades: Inibidores diretos da trombina e do fator Xa. 
 
HEPARINA 
HISTÓRIA: 
Em 1916 Jay McLean isolou frações de fígado de cachorro que inibiam a coagulação. Em 1920 a 
heparina já era utilizada na clínica, mas ela apresentava efeitos adversos muito complicados no 
paciente, era muito tóxica. No final da década de 1930, se iniciaram, com sucesso, o uso de 
heparina de pulmão bovino na prevenção da trombose e em cirurgias com circulação 
extracorpórea, que apresentava uma estrutura mais homogênea, uma atividade anticoagulante 
melhor e não era toxica. Na década de 70 começaram a ser utilizados heparinas extraídas de 
intestino suíno, a que é utilizada até hoje, pois apresenta uma estrutura ainda mais homogênea, 
uma atividade anticoagulante mais potente e rende mais, pois o intestino suíno possui mais 
heparina e é mais fácil criar porcos do que bois. Em 2008, teve a crise internacional da heparina, 
onde demostrou relatos de reações anafiláticas, hipotensão e morte em pacientes em todo o 
mundo que fizeram o uso de heparinas de diferentes empresas, mas o efeito adverso da heparina é 
sangramento o que não tem nada a ver com esses efeitos, então os lotes foram recolhidos e 
analisados e descobriu-se a presença de condroitim sulfato oversulfatado que foi adicionada 
quimicamente para aumentar a massa, pois ela também possui efeito anticoagulante, mas não se 
imaginava os efeitos colaterais dela, ela ativa bradicinina (vasodilatadora) e o sistema 
complemento, por isso das reação adversas apresentadas. 
HEPARINA NÃO-FRACIONADA 
MECANISMO DE AÇÃO: 
A heparina é um polissacarídeo sulfatado, ou seja, formado por unidades dissacarídicas repetitivas 
formadas sempre por uma sequencia de por um ácido esoronico de natureza polissacaridica e 
exosamina. E nessa cadeia grande de unidades repetitivas dissacarídeas temos em média 30% da 
molélula, a estrutura pentassacarídica abaixo e é importante destacar a presença de glicosamina 
trisulfatada, que é um padrão de sulfatação típico da heparina. É a estrutura pentassacarídica que 
vai interagir com a antitrombina, potencializando o mecanismo de inibição fisiológica dela, inibindo 
os fatores IIa e Xa e em menor grau o IXa também, e o que a heparina faz é se ligar na antitrombina, 
provocar uma mudança conformacional que aumenta a afinidade dela pelas suas proteases (IIa e 
Xa), agindo como um catalizador da reação da antitrombina, ou seja, um potenciador da inibição 
fisiológica da trombina, não sendo um inibidor direto do fator e sim via antitrombina. Isso provoca 
uma ligação covalente entre a antitrombina e suas proteases, ou seja, quando essa afinidade é 
aumentada pela heparina esse mecanismo é irreversível, a ligação entre a antitrombina e as 
proteases. 
 
Esse mecanismo é sempre a potencialização da inibição, mas para a antitrombina trombina, a 
heparina tem que abraçar as duas moléculas para fazer isso e para o fator Xa ela não precisa fazer 
isso, ou seja, a potencialização da inibição da heparina antitrombina-trombina é dependente do 
peso molecular (heparina de alto peso molecular consegue fazer isso),para o fator Xa isso não é 
necessário, porque quando a heparina se liga a antitrombina ela provoca uma mudança 
conformacional, para o fator Xa essa mudança conformacional já é suficiente pra inibir, mas para a 
trombina não, a heparina precisa aproximar a antitrombina da trombina, então tem que ligar nos 
dois. 
Obs: Uma heparina de menor peso molecular vai inibir somente o fator Xa, provocando menos 
efeitos colaterais de sangramento, mas a eficácia é a mesma. 
Obs: UFH: 6° PADRÃO INTERNACIONAL: 200 UI/mgUI é a quantidade de heparinaem massa que 
impede a coagulação de 1 mL de plasma ovino durante 1h após a adição de 0,2 mL de CaCl21% 
 
HEPARINA DE BAIXO PESO MOLECULAR 
Diferentes métodos de fragmentação são utilizados para quebrar essa molécula grande em 
moléculas menores, que são as heparinas de baixo peso molecular: hidrolise enzimática, 
tratamento com ácido glicoso, clivagem de heparanases, tratamento alcalino. Elas tem excelentes 
atividade anticoagulante, pois esses métodos de fragmentação preservam as unidades 
pentassacaridicas. 
 
 
A mais utilizada no Brasil é a 
ENOXAPARINA, que vai potencializar a 
inibição da antitrombina Xa. 
Fizeram também a sequencia 
polissacarídica sintética, chamada de 
FONDAPARINUX, somente ela já é capaz 
de se ligar a antitrombina eprovocar a 
mudança conformacional e potencializar a 
inibição do fator Xa.
 
MONITORAMENTO DA TERAPIA ANTICOAGULANTE - TESTES DE COAGULAÇÃO: 
Como citado anteriormente, o teste de agregação plaquetario temos um baixo valor de predição, ou seja, o 
resultado nem sempre corresponde a realidade, não sendo padronizado, mas os testes de coagulação são 
e temos dois testes de coagulação para monitorar a atividade anticoagulante de um paciente que usou um 
anticoagulante: 
- Teste aPTT (tempo parcial de tromboplastina ativada): Você paga plasma do paciente que está 
utilizando o anticoagulante, encubar com cefalina (extrato que contém fosfolipedeo e uma substancia que 
ativa o sistema de coagulação, chamado de caulin – ativador da via intrínseca, ou seja, ativador do sistema 
de propagação) e joga cálcio (quelante de cálcio), então vemos o tempo de coagulação que é medido por 
um aparelho chamado de coagulometro. Teste utilizado para todo paciente que usa heparina. O índice 
considerado terapêutico é 2 a 3 vezes do tempo controle. No aPTT o tempo controle é de 33 seg, então o 
paciente pode chegar em até 66 a 99 seg, se passar de 99 seg o paciente pode apresentar sangramento, 
logo deve-se diminuir a dose ate chegar na fase. 
- Teste de tempo de protrombina (TP): É responsável por monitorar varfarina, que é um anticoagulante 
oral. O principio desse teste é: você pega o plasma do paciente, vai encubar um reagente chamado de 
tromboplastina (nela tem um ativador da coagulação chamado de fator tecidual que é da via extrínseca e 
tem também cálcio) e mede o tempo de coagulação no coagulometro. O índice considerado terapêutico é 
2 a 3 vezes do tempo controle. Esse índice terapêutico a gente chama de INR = T1/T0, quantas vezes o 
tempo de coagulaçãoaumenta na presença do anticoagulante em relação ao controle, mas temos que 
normalizar isso pelo índice de sensibilidade de acordo com o fabricante, para isso existe um kit específico. 
- Teste do substrato cromogenito: O fator Xa vai clivar o seu substrato cromogenito e quando ele cliva vai 
gerar outro e se você está utilizando um fármaco que inibe o fator Xa ou IIa, a cor vai diminuir. 
 
FARMACOCINÉTICA: 
 
O importante dos aspectos farmacocinéticos é observar que a fondaparinux é um fármaco sintético, que 
possui apenas a sequencia pentassacarídica, utilizado por via intravenosa em pacientes que estão com 
emergência trombótica também. 
O metabolismo da HBPM é renal, logo paciente com insuficiência renal prefere-se utilizar heparina de alto 
peso, que é metabolizada pelo sistema retículo-endotelial (célula endotelia e macrofagos). 
Obs: a HBPM também pode ser utilizada por via intravenosa para cirurgia cardíaca ou hemodiálise, mas no 
SUS utilizamos a de alto peso por ser mais barata. 
 
USOS CLÍNICOS 
-Tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos; 
-Cirurgias cardiovasculares; 
-Hemodiálise 
 
EFEITOS ADVERSOS 
- Hemorragias (~5%); 
Antídoto: protamina IV (1mg/100 UI UFH) – extraída do salmom. Rotineiramente usado em cirurgias 
cardíacas. 
Obs: É importante essa relação da dose, pois a protamina em alta doses tem ação anticoagulante. 
- Trombocitopenia (Complexo Heparina-PF4), 
A heparina pode se complexar com o fator IV plaquetário, que em alguns paciente essa complexação é 
antigênica e dispara a produção de anticorpos antiplaquetas. Quanto menor a cadeia menos esse efeito 
adverso, logo fondaparinux não vai gerar trombocitopenia. (pergunta boa pra prova) 
- Osteoporose (raro); 
OBS: Grávidas só utilizam HBPM por questões de segurança 
 
 
 
HEPARINA INSTESTINO SUÍNO VS BOVINO: 
A heparina começou a ser extraída também de intestino bovino, por começou a precisar de mais heparina, 
já que não tinha mais porco o suficiente para atender a demanda, o problema da heparina de intestino 
bovino é que ela entrou no mercado brasileiro em 2009 de maneira meio clandestina e escondida, 
demostrando alguns problemas, pois os pacientes brasileiros começaram a sangrar mais que o habitual, 
pois ao heparina do intestino bovino possui outra estrutura mudando o padrão de sulfatação da 
exosamina. A atividade anticoagulante da heparina bovina é metade da atividade de uma heparina de 
suíno, ou seja, o padrão internacional é em torno de 200 IU e só pode passar hepamina acima de 180UI, 
próximo de 200 IU e abaixo disso não pode, se fizer a relação normal vai sobrar protamina na 
neutralização, além da diferença estrutural, é praticamente outra estrutura, com outras atividades de 
relação com a heparina, ou seja, não são fármacos similares. 
 
ANTICOAGULAÇÃO PARENTERAL ALTERNATIVA: 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 
São derivados da proteína hirudina (Hirudo medicinalis ) do sangue-suga e a partir dela fizeram seus 
derivados recombinante utilizados por via intravenosa somente e não são ativos por via oral, eles inibem 
diretamente a trombina não precisando a antitrombina e não afeta a função plaquetária por esse motivo 
foi desenvolvido para pacientes de desenvolvem trombocitopenia induzido por hepariana. Resumindo: 
- Inibem trombina diretamente 
- Não dependem de AT 
- Não afeta função plaquetária 
- Ajuste pelo aPTT 
- Efeitos adversos: reações de HS, sangramento 
- Cuidados com pacientes com insuficiencia renal 
 
LEPIRUDINA 
 
DESIRUDINA 
 
BIVALIRUDINA
 
ANTICOAGULANTE ORAL: VARFARINA 
 
Possui similaridades estrutural com a vitamina K, o grupamento cumarina. A importância da vitamica K é a 
reação de gama-carboxilação, pois interage com cálcio e fosfolipídeo. Existem alguns fatores no sistema (II, 
VII, IX e X) que são dependentes da vitamina k para sua formação, uma reação de gama-carboxilação. 
Então esses fatores realizam essa reação pra se tornar um fator ativo. A reação de gama-carboxilação 
ocorre no fígado e pode ser bloqueada por antagonistas da vitamina K. 
 
HISTÓRIA: 
Em 1924, resolveram trocar a comida do gado para o trevo doce, só que ele estava estragado e as vacas 
começaram a sangrar, na época eles associaram esse sangramento a uma diminuição da protrombina 
plasmática, então em 1939 foram olhar o que tinha no trevo doce e verificaram a presença de bis-
hidroxicumarina. Então em 1948, a varfarina foi sintetizada a partir dessa molécula como raticida (veneno 
para rato). Em 1951, um recruta do exército americano tenta suicídio sem sucesso com doses maciças de 
varfarina, como ele não morreu a comunidade resolveu usar para profilaxia de trombose, então a partir da 
década de 50 a varfarina entrou no mercado como antitrombótico oral. 
 
 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
A reação de gama-carboxilase precisa de vitamina K e a vitamina K ela fica entre dois estados no nosso 
organismo na forma de HIDROQUINONA (forma reduzida) e EPÓXIDO (forma oxidada). 
 
HIDROQUINONA (forma reduzida) é utilizada como co-fator da reação de gama-carboxilase, indo para a 
forma oxidada e da forma oxidada vai para a reduzida formando um ciclo e assim a reação de gama-
carboxilação faz a redoxi e a enzima responsável por isso é a redutase, que pega da forma oxidada de 
epóxido e manda para a forma reduzida e a ação da varfarina é inibição competitiva da vitamina K 
redutase por analogia estrutural, então não vai ter a forma de hidroquinona que é a forma necessária 
para reação de gama-carboxilação. 
A varfarina é uma mistura do renantiomero R e S e o S que temais atividade, que é metabolizado pela 
família de CYP, que pode sofrer polimorfismos, isso quer dizer que o metabolismo dela pode ser 
comprometido em alguns indivíduos. Assim como existe polimorfismo na redutase também (maior ou 
menor afinidade com a varfarina), isso vai dar variação dose/resposta muito grande. 
 
FARMACOCINÉTICA: 
 
O efeito anticoagulante da varfarina não vai ser 
imediato, pois vai inibir a formação de novos 
fatores e os fatores já circulantes tem um tempo 
de meia vida, então o efeito antitrombótico pleno 
da varfarina só acontece de 2 a 3 dias, pois ainda 
existem os fatores circulantes que precisam ser 
depurados. O monitoramento de varfarina a 
gente faz pro tempo de protrombina (TP). 
Resumindo: 
- Alta biodisponibilidade e ligação à proteínas 
plasmáticas. 
- Meia vida média de 40h, duração de ação de 2-5 dias. 
- Dose:2-5 mg (4 dias), 1-10 mg. 
- Monitoramento: PT. 
 
INDICAÇÕES CLÍNICAS 
- Profilaxia e tratamento de trombose venosa e embolia pulmonar após um curso inicial de heparina 
- Profilaxia do tromboembolismo em cirurgias ortopédicas 
- Prevenção da embolização sistêmica em pacientes com infarto agudo do miocárdio 
- Prótese de válvulas cardíacas 
- Fibrilação atrial crônica 
 
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS 
 Potencialização do efeito anticoagulante 
•Inibição do metabolismo da varfarina 
- intoxicação aguda por álcool 
- cimetidina 
- dissulfiram 
- metronidazol 
- fenibutazona 
•Deslocamento da varfarina do sítio de ligação à albumina 
- AINES 
- Hidrato de cloral 
 Atenuação do efeito anticoagulante 
•Gravidez (↑ síntese de fatores) 
•Hipotireoidismo (↓ degradação dos fatores) 
•Vitamina K 
•Redução da absorção: colestiramina 
•Estimulção da metabolização da varfarina 
- ingestão crônica de álcool 
- barbitúricos 
- rifampicina 
 
Obs: Uma dieta rica em vitamina K vai comprometer a eficácia da varfarina, então a dieta do paciente tem 
que ser regulada. 
Obs: grávida não pode usar de jeito nenhum 
 
EFEITOS ADVERSOS: 
 Sangramento: 
- INR 2-3, cuidado em idosos 
- Administração oral de vitK (24-48h) 
- Transfusão de plasma fresco + vitK-Defeitos congênitos; 
 Necrose cutânea; 
 Reações de hipersensibilidade. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
OS NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS 
•INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA (FATOR IIA) 
DABIGATRAN (Pradaxa®, na forma de etexilato de dabigatran) 
• INIBIDORES DIRETOS DO FATOR XA : a sequencia de aminoácido a Glu-Gly-Arg foi utilizada como 
molde para a construção deles e inibem o sítio ativo do Xa inibição competitiva reversível. 
RIVAROXABAN (Xarelto®) 
APIXABAN (Eliquis®) 
 
 
 
FARMACOCINÉTICA: 
 
O importante pra saber dos aspectos farmacocinéticos é que são de ação imediata, hoje em dia já existe o 
antidoto, que é são anticorpos monoclonais. Em termos de interação medicamentosa, só o apixaban e o 
rivaroxaban, por exemplo, os fortes indutores ou inibidores de CYP3A4 tem interação significativa. 
 
RISCOS: 
Só que os estudos clínicos vieram depois mostrando que esses novos anticoagulantes orais tinham risco de 
sangramento de origem gastrointestinal, levando a sangue nas fezes.