Coagulação e Fármacos que afetam a Hemostasia

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Júlia Figueirêdo – LPI MÓDULO 16 
HEMOSTASIA E FÁRMACOS QUE INFLUENCIAM 
NA COAGULAÇÃO: 
A hemostasia corresponde aos eventos que 
garantam o equilíbrio e a manutenção do 
fluxo sanguíneo no organismo, cruciais para 
a resposta a agressões diversas. 
Esse processo deve seguir um 
balanço delicado, evitando, 
simultaneamente, o escape 
excessivo de sangue e a formação 
desordenada de coágulos. 
PROCESSO DE COAGULAÇÃO: 
Atualmente o modelo da “cascata de 
coagulação” vem sendo substituído por 
uma nova teoria, cujos eventos ocorrem de 
modo contínuo e interligado na superfície 
celular. 
Essa mudança evidencia o caráter 
complementar entre elementos das 
vias extrínseca, intrínseca e 
comum, anteriormente consideradas 
independentes. 
 
Fatores de coagulação conforme sua classificação 
em “vias” 
Nesse sentido, é possível segmentar os 
eventos hemostáticos desencadeados após 
uma lesão endotelial em etapas, a saber: 
 Iniciação: 
Esse processo envolve sucede uma 
sequência de mecanismos de proteção 
endotelial, como turbilhonamento 
sanguíneo, vasoconstrição, e a liberação 
de tromboxano A2 e serotonina. 
 
Resposta inicial à lesão vascular 
As plaquetas presentes na região se 
aderem ao local lesionado, especialmente 
ao colágeno, utilizando para isso a 
glicoproteína GpVI. A partir desse 
momento, inicia-se uma ativação em 
cascata de integrinas, mediadoras da 
continuidade da ligação plaquetária. 
O fator de Von Willebrand (FvW), 
encontrado na circulação, também é 
atraído ao colágeno, se fixando às 
plaquetas pela glicoproteína GpIb. 
Paralelamente, o fator tecidual (FT), 
expresso no subendotélio danificado, se 
liga ao FVII presente no plasma. O FT age 
como um receptor e cofator para o FVIII, que 
é convertido em FVII ativado (FVIIa). 
O complexo resultante (FT/FVIIa) é 
responsável por ativar os fatores IX e X. 
Este último irá se fundir ao FVa 
(protrombinas), o que inicia a conversão de 
protrombina (FII) em trombina, ainda em 
quantidades pequenas. 
Essa conversão é importante para a 
retroalimentação da hemostasia, 
pois a trombina ativa fatores de 
coagulação e estimula receptores 
nas plaquetas. 
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Representação dos mecanismos envolvidos na fase 
de iniciação da coagulação 
Foi observado que os fatores atuantes na 
iniciação da coagulação são capazes de 
deixar o espaço vascular. Essa descoberta 
fomenta a ativação contínua dessa etapa, 
mesmo que não ocorra lesão vascular. 
 Plaquetária: 
Corresponde à formação do tampão 
primário, deflagrada tão logo ocorre a 
liberação inicial de trombina. Como o 
conglomerado de plaquetas e FvW é 
“grande”, sua passagem para o meio 
extravascular só ocorre na presença de 
dano epitelial. 
A trombina se liga com grande avidez à 
GpIIB para fomentar a clivagem dos 
receptores ativadores de protease 
plaquetária (PAR), causando diversas 
alterações estruturais, como: 
o Mudanças no citoesqueleto 
plaquetário; 
o Aumento da permeabilidade 
plaquetária (estimula a entrada de 
cálcio e a saída de quimiocinas); 
o Liberação de FV parcialmente 
ativado (processo finalizado pela 
interação com FXa ou trombina). 
O complexo FvW/FVIIa é dissociado, o que 
permite ao fator de von Willebrand continuar 
a mediar a adesão de novas plaquetas no 
foco de lesão. Outra importante alteração é 
a ativação do fator XI pela trombina, 
fixando-o na superfície dessa estrutura. 
 
Representação dos eventos da fase de amplificação 
 Propagação: 
Essa fase é marcada por um grande 
recrutamento plaquetário para a área 
vascular danificada, seguida pela produção 
local de protrombinase e tenase (interação 
entre FIXa e FVIIIa). 
Ressalta-se que o fator IX ativado 
pode tanto ter se originado na fase de 
iniciação quanto ter sido produzido 
pelo fator XIa ligado a plaquetas. 
 
Ação plaquetária durante as etapas inicial e final da 
restauração da hemostasia 
O papel do complexo tenase é a produção 
de novas moléculas de fator Xa, uma vez 
que elas não podem deixar facilmente a 
região que expressa fator tecidual. 
O complexo protrombinase, por fim, é 
sintetizado a partir da interação entre o FXa 
e o FVa, permitindo a produção de 
trombina em “larga escala”. 
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Processos da fase de propagação da coagulação 
Essa enzima é responsável por clivar 
o fibrinogênio em fibrina, polímero 
que consolidam os tampões 
primários, fornecendo maior 
estabilidade. 
 
Mecanismo de desenvolvimento da coagulação a 
partir da teoria das superfícies celulares 
 Finalização: 
Consiste na imposição de um ponto de 
parada para a coagulação, limitando-a 
somente ao sítio afetado pela lesão para 
evitar a oclusão trombótica do vaso. 
Para alcançar esse objetivo, quatro 
anticoagulantes endógenos são 
recrutados, a saber: 
o Inibidor da via do fator tecidual 
(TFPI): secretada pelo endotélio, é 
responsável pela inativação 
conjunta do FT, FVIIa e FXa. Assim, 
há limitação na coagulação; 
o Proteína C (PC) e proteína S (PS): 
promovem a inativação (proteólise) 
dos fatores Va e VIIa. Ambas as 
proteínas são dependentes de 
vitamina K, sendo que a PC é 
ativada tanto pela trombina quanto 
pela PS; 
o Antitrombina (AT): é uma enzima com 
elevada afinidade pelas células do 
endotélio e ação sinérgica à 
heparina. Inibe não só a trombina, 
como também diversos outros fatores 
de coagulação (FIXa, FXa, FXIa e 
FXIIa). 
 
Inativação de fatores de coagulação mediada 
pela associação entre antitrombina e heparina. 
FIBRINÓLISE: 
A fibrinólise representa o processo de 
degradação do coágulo, intimamente 
dependente do sistema fibrinolítico. Seus 
principais componentes são: 
 Plasminogênio: é o percussor da 
plasmina, substância responsável pela 
lise efetiva da fibrina, que resulta na 
formação dos produtos de degradação 
da fibrina. 
Como é a principal enzima desse 
processo, o plasminogênio apresenta 
também ativadores e inibidores, a 
saber: 
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o Ativador de plasminogênio tecidual (t-
PA): secretado pelo endotélio 
vascular, permite a formação de 
plasmina, usando a própria fibrina 
como cofator. 
o Ativador de plasminogênio urocinase 
(u-PA); 
o Inibidor do ativador de plasminogênio 
1 (PAI-1); 
o Inibidor do ativador de plasminogênio 
2 (PAI 2). 
 
 
 
 
Ação da plasmina sobre o avanço da coagulação 
AÇÃO FARMACOLOGICA SOBRRE A HEMOSTASIA: 
Diversos medicamentos podem ser 
utilizados para modular a resposta 
hemostática do organismo, combatendo 
possíveis anormalidades como a trombose 
(mais comum) ou os distúrbios 
hemorrágicos, de ocorrência menos 
frequente. 
 
 
 
Como principais classes farmacológicas 
associadas à hemostasia, destacam-se: 
 Inibidores plaquetários: agem a partir 
do bloqueio da agregação de 
plaquetas; 
 Anticoagulantes: sua ação é 
direcionada para os fatores de 
coagulação, impedindo sua ativação 
sequencial; 
 Fibrinolíticos: atuam diretamente sobre 
o coágulo já formado, estimulando a 
produção de plasmina e a consequente 
lise do trombo. 
FÁRMACOS ANTIPLAQUETÁRIOS: 
Os medicamentos antiplaquetários podem 
agir sobre três grupos de substâncias que 
regulam a função plaquetária, a saber: 
 Agentes externos que se ligam à 
membrana plaquetária: colágeno, 
trombina catecolaminas e prostaciclina; 
 Agentes produzidos no interior das 
plaquetas, mas que agem em 
receptores de membrana: 
prostaglandina E2, ADP e serotonina; 
 Agentes de produção e ação interna à 
plaqueta: tromboxano A2, AMPc/GMPc 
e íons de cálcio. 
 
Locais de ação dos principais fármacos 
antiplaquetários 
ÁCIDO ACETILSSALICÍLICO (AAS): 
Outros componentes importantes são os 
inibidores de plasmina e o inibidor 
fibrinolítico ativado pela trombina 
(TAFI-1) 
Trombos são coágulos aderidos à 
parede vascular, ao passo que os 
êmbolos representam essasestruturas 
quando presentes no plasma. 
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O ácido acetilsalicílico é responsável por 
inibir a síntese de tromboxano A2 ao 
inativar de forma irreversível a COX-1, 
enzima que converte o ácido araquidônico 
liberado após estimulação celular por 
mediadores de lesão. 
Tal inibição é capaz de desviar o 
equilíbrio celular em prol da 
prostaciclina, que possui capacidade 
anticoagulante. 
 
O AAS impede a conversão de ácido araquidônico 
em prostaglandina ao inibir a COX-1 
Esse é um fármaco utilizado principalmente 
na profilaxia de sangramentos, uma vez que 
apresenta efeito durante todo o tempo de 
vida das plaquetas (7 a 10 dias). 
Caso esse uso seja contínuo, o efeito 
antiplaquetário será acumulado. 
As principais indicações clínicas do AAS 
são: 
 Prevenção secundária de AVE 
isquêmico e síndrome coronariana 
aguda; 
 Tratamento de AVE e IAM; 
o Induz acentuada redução de 
mortalidade em pacientes pré e pós-
infanto. 
 Manejo da angina estável. 
 
 
As principais contraindicações para esse 
tipo de fármaco são a síndrome de Reye em 
crianças, a associação com varfarina, 
distúrbios hemorrágicos e reações de 
hipersensibilidade. 
Destaca-se como principal efeito adverso a 
ocorrência de trombocitopenia (quando em 
doses elevadas), e de sangramentos 
prolongados, normalmente associados ao 
TGI. 
Podem ser observadas interações 
com diminuição do efeito clínico do 
AAS ao administrá-lo junto a outros 
AINES (inibição competitiva 
transitória da COX-1). 
INIBIDORES DA ATIVIDADE PLAQUETÁRIA MEDIADA 
POR ADP: 
Os representantes dessa classe 
(clopidogrel, ticlopidina, ticagrelor e 
prasugrel) são utilizados com o intuito de 
bloquear receptores de ADP na membrana 
plaquetária e, consequentemente, impedir 
sua interação com o fibrinogênio. 
Apenas o ticagrelor possui ligação 
reversível com o receptor de ADP, P2Y, os 
demais são alinhados de forma irreversível. 
Após a suspensão do uso de qualquer dos 
medicamentos, o sistema plaquetário leva 
tempo para se recuperar. 
 
Sítio e mecanismo de ação dos inibidores de ADP 
A ticlopidina (dose de 250 mg, 2x ao dia) 
tem seu uso aprovado para a profilaxia do 
AVE em pacientes com histórico prévio de 
Ainda que doses de 75mg/dia de AAS já 
promovam efeito antiagregante, a prescrição 
recomendada varia entre 50 a 325 mg/dia 
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distúrbios trombóticos, bem como para a 
prevenção (combinado ao AAS) de 
trombose após a implantação de um stent 
coronariano. 
Seus principais efeitos colaterais 
são diarreia, dispepsia e náuseas, 
porém também podem ocorrer 
hemorragias e leucopenia (requer 
monitoração constante no primeiro 
trimestre de uso). 
O clopidogrel, por sua vez, é empregado 
em indivíduos com angina instável, infarto 
agudo do miocárdio com ou sem supra de 
ST (associado ao AAS), AVE ou doença 
arterial periférica (75 mg/dia). Por ser um 
pró-fármaco, sua atividade ocorre apenas 
após o metabolismo pelo citocromo P450. 
Há menor incidência de efeitos 
colaterais (relatada púrpura 
trombocitopênica trombótica), o que, 
juntamente à menor posologia, faz 
com que esse fármaco seja preferido 
em relação à ticlopidina. 
A utilização do prasugrel é direcionada para 
pacientes com síndrome coronariana 
aguda, com dose de ataque de 60 mg 
seguida por manutenção diária de 10 mg 
(combinada ao AAS). 
O risco de sangramento é mais 
elevado, justificando a 
contraindicação para indivíduos 
com histórico de AVE e ataques 
isquêmicos transitórios. 
O ticagrelor também deve ser empregado 
em pacientes com SCA, em associação ao 
ácido acetilsalicílico. A dose inicial, de 
ataque, é de 180 mg, seguida por 90 mg 
12/12h. 
A ocorrência de sangramentos é 
semelhante à do clopidogrel. Por 
apresentar metabolismo hepático, não 
deve ser usado por portadores de 
insuficiência hepática grave. 
ANTAGONISTAS DA GPIIB/IIIA: 
Os receptores GPIIb/IIIa são cruciais para 
promover a aglutinação plaquetária, uma vez 
que promovem interações simultâneas 
com fibrinogênio, fibrina e o fator de von 
Willebrand. 
Sua aplicação principal se dá a 
pacientes com síndrome coronária 
aguda. 
Assim, esses fármacos promovem a 
inibição de tais conexões mediadas por 
compostos como o abciximabe (anticorpo 
monoclonal direcionado ao complexo 
IIb/IIIa), a eptificatifa e a tirofibana (ambas 
inibem competitivamente os receptores). 
O principal efeito adverso para essa 
classe é o sangramento. 
 
Sítio e mecanismo de ação dos inibidores de 
GpIIb/IIIa 
Como a meia-vida dessas substâncias é 
curta, se torna necessária administração 
contínua por via endovenosa. Essa 
característica restringe seu uso ao 
ambiente hospitalar. 
Após a suspensão do uso, a 
atividade plaquetária se recupera em 
até 48 horas. 
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Principais características dos inibidores da GpIIb/IIIa 
INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE: 
O dipiridamol, principal representante 
dessa classe, age por meio da 
vasodilatação, elevando a concentração 
endotelial de GMP, e pelo aumento da 
concentração de AMPc a partir da inibição 
da PDE 3 e 5. 
Esse processo leva a um bloqueio no 
influxo de cálcio e, 
consequentemente, a inativação 
plaquetária. 
Isoladamente, esse fármaco apresenta 
pouco efeito terapêutico, sendo usado 
juntamente ao AAS (profilaxia da isquemia 
vascular cerebral) ou à varfarina 
(prevenção de trombose após troca de 
valvas cardíacas). 
Os efeitos adversos incluem rubor 
facial (pela vasodilatação), cefaleia, 
taquicardia, dores musculares e 
desconforto gastrintestinal. 
ANTICOAGULANTES: 
Os fármacos pertencentes a essa classe têm 
como mecanismo geral de ação a inibição 
da atividade ou da produção dos fatores 
de coagulação. 
 
Processo de formação do coágulo e impactos dos 
anticoagulantes conforme seus fatores-alvo 
HEPARINA: 
A heparina é um anticoagulante injetável 
empregado principalmente para o manejo 
agudo da formação de trombos. A atividade 
biológica desse fármaco requer a presença 
de antitrombina, formando com ela um 
complexo que acelera a interação com 
fatores de coagulação, estimulando a 
inativação destes. 
A principal diferença entre esse fármaco e a 
heparina de baixo peso molecular é que 
essa última acelera apenas a inibição do 
FXa. 
 
Mecanismo de ação e seletividade da heparina e da 
heparina de baixo peso molecular 
Independente da forma utilizada, 
assim que o “complexo antitrombina-
fatores” se forma, a heparina é 
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liberada para formar novas 
ligações. 
A principal indicação clínica das heparinas 
é o tratamento do tromboembolismo 
venoso agudo, uma vez que limitam a 
expansão dos coágulos. Além disso, também 
podem ser usadas na profilaxia pré-
operatória contra trombose. 
Por não atravessarem a barreira 
placentária, representam o 
anticoagulante de escolha para 
gestantes. 
 
Principais características das heparinas 
Quanto aos efeitos adversos, destacam-se 
os sangramentos, o que justifica o 
monitoramento constante de parâmetros 
laboratoriais nesses pacientes. 
Frente à essa complicação, a conduta 
pode se direcionar para a remoção 
do uso do fármaco ou pela 
administração cautelosa de sulfato 
de protamina (inativa a heparina). 
 
 
 
INIBIDORES DA TROMBINA (FATOR II ATIVADO): 
O extrato de dabigatrana (pró-fármaco 
metabolizado em dabigatrana) é um inibidor 
direto da trombina (livre ou ligada ao 
coágulo), administrado por via oral. Seu uso 
está associado à prevenção do AVE e de 
embolismo sistêmico em pacientes com 
fibrilação atrial não valvar. 
Como é um composto “previsível”, a 
dabigatrana pode também ser 
empregada antes de cirurgias 
ortopédicas, porém não é indicado a 
pacientes com valvas cardíacas 
mecânicas ou biomecânicas. 
Seu principal efeito adverso é a 
hemorragia, mais frequente em idosos > 75anos e em portadores de insuficiência 
renal. Ao contrário da heparina, não há 
antídotos para reverter o sangramento 
associado. 
A lepirudina, por sua vez, apresenta pouco 
efeito sobre plaquetas, inativando apenas 
a trombina fixada ao coágulo. Seu emprego 
é restrito aos casos de trombose causada 
por trombocitopenia induzida por 
heparina (TIH). 
Como esse composto também não 
apresenta antígeno, seu uso por 
pacientes com distúrbios renais 
deve ser feito com cautela. 
Como efeitos adversos, além das 
hemorragias, cerca de 40% dos usuários da 
lepirudina desenvolvem anticorpos ao 
complexo por ela formado, aumentando seu 
poder anticoagulante. 
A argatrobana apresenta como indicações 
principais a TIH (com ou sem trombose) e a 
angioplastia coronariana realizada em 
pacientes portadores desse distúrbio. Os 
efeitos adversos assemelham-se aos dos 
demais anticoagulantes. 
O metabolismo desse fármaco não 
depende da função renal, mas sim 
da saúde hepática. 
 
 
 
 
Cirurgias recentes nos olhos, cérebro ou na 
medula espinal enquadram-se como 
contraindicações à terapia com heparina. 
Pacientes em uso de argatrobana 
apresentam RINI elevado, o que dificulta sua 
transição para a varfarina, caso necessária 
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ANTAGONISTAS DA VITAMINA K: 
A varfarina, atual única representante 
relevante dos anticoagulantes 
cumarínicos, tem como mecanismo de ação 
básico a supressão da vitamina K, que age 
como cofator para a produção de vários 
fatores de coagulação. 
Esse processo se dá por meio da inibição 
da vitamina K-epóxido redutase, enzima 
responsável por restaurar esse composto à 
sua forma original após a liberação de 
resíduos γ–carboxiglutamil. Tais grupos 
são imprescindíveis para a adequada 
fixação dos fatores às plaquetas. 
Nessas situações, os FII, FVII, FIX e 
FX se tornam até 40% menos ativos. 
 
Sem a redução da vitamina K, novos fatores de 
coagulação sintetizados apresentam menos 
capacidade de adesão às plaquetas 
Nota-se que, em oposição à heparina, o 
impacto da varfarina sobre a coagulação se 
inicia após 72 a 96 horas da 
administração. Esse “atraso” corresponde 
ao intervalo necessário para esgotar as 
reservas de fatores de coagulação ativos. 
A interrupção da anticoagulação é 
possível a partir do uso de vitamina 
K, porém essa reversão demora 24 
horas. 
As indicações clínicas para a varfarina são 
a profilaxia e o tratamento da trombose 
venosa periférica e da embolia pulmonar, 
além da prevenção do AVE em pacientes 
com valas prostéticas. 
Portadores de insuficiência de 
proteínas C e S, bem como pacientes 
a serem submetidos a cirurgias 
ortopédicas ou ginecológicas 
também podem se beneficiar dos 
efeitos desse fármaco. 
 
 
 
 
Os sangramentos são os principais efeitos 
adversos da varfarina, podendo ser 
manejados por meio da infusão de vitamina 
K, da suspensão do medicamento ou, se 
necessário, pela transfusão de 
hemocomponentes. 
É devido à grande incidência de hemorragias 
que se torna necessário monitorar o RNI 
com frequência (meta de 2,0 a 3,0), 
ajustando, quando necessário, a dose de 
varfarina. 
 
Orientações terapêuticas conforme o valor do RNI e 
a presença de sangramentos 
Tendo em vista a “precisão” terapêutica 
associada a essa substância, cabe destacar 
a presença de alguns fatores e substâncias 
capazes de alterar seu efeito 
anticoagulante, como: 
 Agentes potencializadores: 
Por ser um composto teratogênico e 
capaz de ultrapassar a barreira 
placentária, o uso de varfarina é 
contraindicado na gestação (substituir 
por heparina) 
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o Uso de AAS, propranolol, 
paracetamol, metronidazol, 
fluconazol e amiodarona; 
o Intoxicação aguda por álcool. 
 Agentes atenuantes: 
o Administração de carbamazepina, 
barbitúricos e rifampicina; 
o Hipotireoidismo. 
FIBRINOLÍTICOS: 
Os fármacos fibrinolíticos (conhecidos 
também como trombolíticos) são utilizados 
para o tratamento da doença 
tromboembólica aguda, visto que agem 
sobre a conversão do plasminogênio em 
plasmina, enzima diretamente associada à 
lise de fibrina. 
 
Mecanismo geral de ação dos trombolíticos 
Os principais representantes dessa classe 
são a estreptoquinase, de ação sistêmica 
(pode causar hemorragias), a alteplase, com 
atuação localizada ao sítio trombótico, e a 
uroquinase, naturalmente sintetizada pelos 
rins. 
 
Comparações entre os principais fibrinolíticos 
disponíveis 
Há maior eficácia terapêutica se esses 
medicamentos forem administrados nas 
fases iniciais do trombo (em até 6 horas), 
pois ele se torna mais resistente com o 
passar do tempo. 
Para evitar que ocorra a formação de 
coágulos secundários, os 
fibrinolíticos podem ser administrados 
em conjunto com antiagregantes ou 
anticoagulantes. 
As principais indicações para os 
fibrinolíticos são a hidrólise de cateteres 
ocluídos e a dissolução de coágulos na 
suspeita de AVE. 
 
Posologia dos fibrinolíticos por indicação clínica 
A hemorragia é o efeito adverso mais 
comum, pois esses medicamentos são 
incapazes de diferenciar trombos 
normais daqueles indesejados. Isso pode 
causar sangramento de úlceras estáveis e 
feridas em cicatrização. 
A retirada de medicações fibrinolíticas deve 
ser gradual e bem monitorada, de forma a 
evitar o desenvolvimento de lesões por 
reperfusão. 
ANTIFIBRINOLÍTICOS: 
Os antifibrinolíticos são fármacos utilizados 
em quadros de hemorragia maciça, tendo 
como objetivo a estabilização do coágulo, 
impedindo a ação de compostos como a 
plasmina. 
Os principais representantes dessa classe 
são: 
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 Ácido aminocaproico e ácido 
tranexâmico: são compostos sintéticos 
capazes de inibir a conversão do 
plasminogênio. As indicações gerais 
são estados pré e pós-operatório, 
discrasias sanguíneas e hemorragias 
diversas. 
 
Posologia para as principais aplicações do ácido 
tranexâmico 
O efeito adverso de maior destaque 
é a trombose intravascular. 
 
Ainda que o ácido aminocaproico tenha 
menor potência quando comparado ao 
ácido tranexâmico, ele pode ser 
administrado em quadros de 
hipersensibilidade ao outro fármaco. 
 Sulfato de protamina: corresponde ao 
antagonista da heparina, formando, 
quando ligada ao fármaco, um complexo 
estável e inativo. 
Sua administração pode provocar 
rubor, bradicardia e hipotensão 
quando administrada rapidamente. 
 Vitamina K: é indicada para 
hemorragias associadas à varfarina, 
aumentando a concentração de vitamina 
K disponível para síntese de novos 
fatores de coagulação. 
Caso seja necessário controle 
rápido do sangramento, deve ser 
transfundido plasma congelado 
fresco. 
 
Características dos principais anti-hemorrágicos (HC: 
hemograma completo)