TRATAMENTO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR

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TRATAMENTO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR: Daniela Rodrigues da Fonseca
O tratamento farmacológico do transtorno afetivo bipolar começou com a descoberta do lítio por John Cade (1912-1980) na Austrália, e desde então existem uma serie de tratamento farmacológicos e não farmacológicos. 
O transtorno afetivo bipolar é uma síndrome crônica heterogênea em sua fenomenologia, fisiopatologia e tratamento, com grande morbidade e mortalidade. 
O curso longitudinal da doença é frequentemente caracterizado por não recuperação, sintomas subsindrômicos, déficits cognitivos e incapacitação no funcionamento social. O risco de morte prematura por causas não naturais (suicídio) e naturais (doenças cardiovasculares) é bem maior do que na população em geral.
O principal erro no tratamento do TAB é considerá-lo como um transtorno caracterizado por crises isoladas de mania, de depressão ou mistas, e não como um transtorno crônico com diferentes proporções dos referidos episódios, porque o TAB tende a piorar se não for tratado. Com o tempo, os episódios podem se tornar mais frequentes e graves do que no início da doença.
O enfoque central não deve ser apenas remitir essas crises, mas, sim, impedir que elas venham a ocorrer A RECORRÊNCIA É REGRA, NÃO EXISTE EXCEÇÃO, cerca de 80% dos pacientes têm recaída por episódio depressivo, e 5% deles recaem a cada mês. 
ATENÇÃO A resistência à terapia medicamentosa parece aumentar a cada recorrência do transtorno, reforçando ainda mais a importância do tratamento profilático de manutenção.
O atraso no diagnóstico e o atraso do tratamento correto da doença aumentam as chances de a pessoa apresentar problemas pessoais, sociais e profissionais.
O diagnóstico e tratamento adequados ajudam os portadores do transtorno bipolar a manter vidas saudáveis e produtivas. Na maioria dos casos, o tratamento pode ajudar a reduzir a frequência e gravidade dos episódios.
Em monoterapia você pode usar um estabilizador do humor ou antipsicótico, se o estabilizador do humor não apresentar resposta, você troca por um antipsicótico atípico, porém, se o tratamento apresentar apenas uma resposta parcial você pode fazer associação. 
É importante saber que você NÃO DEVE INICIAR UM ANTIDEPRESSIVO EM MONOTERAPIA, eventualmente ele pode ser necessário, mas sempre você deve entrar com um estabilizador do humor ou um antipsicótico atípico em associação. 
A maioria dos estudos envolvendo o uso de antidepressivos em transtorno bipolar foca nos antidepressivos tricíclicos, que têm demonstrado poder para induzir mania ou hipomania. 
O uso de antidepressivos em monoterapia parece desestabilizar alguns pacientes, particularmente, pacientes com episódios mistos. A indução de ciclagem rápida é também associada ao uso de antidepressivos em transtorno bipolar. 
Como que eu faço uma avaliação de planejamento para saber qual tratamento devo seguir em pacientes com TAB? 
A PRIMEIRA DÚVIDA QUE VOCÊ DEVE TER PARA SI É Qual é a queixa principal desse doente, ou seja, qual é o problema que o trouxe até a consulta? 
E durante o exame psíquico você deve determinar qual humor esse paciente apresenta, como por exemplo Ele está eutímico? Hipertímico? Hipotímico? Episódios mistos? 
DEPOIS DISSO VOCÊ DEVE AVALIAR: 
Duração dos sintomas 
Idade de início dos sintomas
Qual é o curso longitudinal da doença (frequências e gravidade desses episódios) 
Qual é o padrão de recorrência?
Qual é a duração dos ciclos?
Apresentou psicose nos episódios anteriores? E nesse episódio está psicótico? 
Apresentou tentativas de suicídio? = alto risco de suicídio (sempre avaliar ideação e risco de suicídio)
Como está a cognição, funcionamento e incapacitação gerada pela doença? 
Avaliar se existem comorbidades psiquiátricas (principalmente transtorno de ansiedade, abuso de álcool e drogas e transtorno de personalidade) 
Avaliar o histórico médico e medicações atuais 
Avaliar os antecedentes familiares (tem bipolares na família? Tem depressivos na família? Tem psicóticos na família?)
Teve internação devido a doença anteriormente? Neste momento esse paciente necessita de internação?
Qual é o suporte familiar desse paciente? 
Ou seja, nada mais é do que a boa e velha ANAMNESE E EXAME PSÍQUICO 
ATENÇÃO O tratamento do THB deve ser baseado no tipo de fase em que se encontra o paciente e na sua história pregressa de resposta aos fármacos já utilizados. Após o tratamento da fase aguda, o tratamento da fase de manutenção é primordial para se evitar as recaídas, que, além do tratamento farmacológico, também pode incluir uma abordagem psicossocial e aplicação de manejo psicoterápico.
Após tudo isso você deve confirmar o diagnóstico certo? VOCÊ SE FAZER A SEGUINTE PERGUNTA:
QUAL É O SUBTIPO DO TAB = TIPO I OU TIPO II? Mas sempre lembrando de descartar os diagnósticos diferenciais. 
Em seguida você deve obter todos os tratamentos recebidos para o TAB, para poder saber quais foram as medicações que ele respondeu bem, ou quais as medicações que ele apresentou efeitos colaterais, se ele já tomou antidepressivos e se já apresentou viradas com o uso de antidepressivos ou não. Sempre lembrando da má aderência ao tratamento, porque muitas vezes os pacientes não aderem o tratamento devido aos efeitos colaterais que a droga pode causar a ele, e com isso ele acaba largando o tratamento. 
 Sempre saber como que foi o curso longitudinal da doença em relação a esses tratamentos anteriores. 
Após colher todas essas informações do paciente ou de familiares do doente, você vai montar um plano terapêutico. 
COMO DEVE SER FEITA O PLANO TERAPÊUTICO? 
O plano terapêutico deve ser de curto prazo e de longo prazo, e esse plano deve envolver: 
Farmacoterapia 
Psicoterapia 
Psicoeducação 
PODEMOS DIVIDIR O TRATAMENTO DO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR EM: 
- FASE AGUDA DA MANIA E DA DEPRESSÃO: Remissão sintomática, ou seja, o único objetivo é atingir a eutimia
- FASE DE MANUTENÇÃO DA MANIA E DA DEPRESSÃO: O objetivo aqui é a prevenção de recaídas, tratamento de sintomas subsindrômicos, melhora do funcionamento social e ocupacional (trabalho e estudo). 
Em relação ao TRATAMENTO FARMACOLÓGICO, existem diversas diretrizes do transtorno bipolar, e a diretriz baseada em evidencias mais utilizada no mundo é a DIRETRIZ CANADENSE = CANMAT. 
As diretrizes canadenses tiveram a sua primeira edição no ano de 1997, e houve atualizações em 2005, 2007, 2009, 2013 e a nova edição de 2018 (13 anos depois a edição de 2005 foi lançada uma a reedição completamente nova das guidelines canadenses). 
A VERSÃO DO CANMAT/18 abaixo é a versão publicada na revista bipolar disorder em 2018 que teve como principal organizador o professor Lakshmi N Yatham que trabalha em Van Curver no Canadá, essa diretriz é bem completa, e ele é todo baseada em quase todos os trabalhos publicados (são quase 800 referências bibliográficas) = qualquer pessoa pode acessar no site da bipolar disorder ou no site da ISBD para baixar o artigo que é bem completo em relação ao tratamento = https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bdi.12609
É importante dizer que as diretrizes canadenses se baseiam em diferentes NÍVEIS DE EVIDENCIA: 
 O NÍVEL DE EVIDENCIA MAIS IMPORTANTE É O NÍVEL 1
 OS NÍVEIS 1 E 2 SÃO OS NÍVEIS QUE OFERECEM RESPALDO COMO LINHA DE TRATAMENTO O nível 1 requer uma metanálise com intervalo estreito de confiança ou estudos replicados duplo cegos randomizados com um número maior ou igual a 30 em cada braço do estudo randomizado. O nível 2 requer uma metanálise com intervalo de confiança mais amplo e pelo menos 1 estudo duplo-cego randomizado controlado por placebo com pelo menos 30 em cada braço do estudo randomizado. Ou seja, a 1º linha de tratamento requer nível de evidencia 1 ou 2. 
A guideline canadense (CANMAT) para tratamento de TAB classifica os tratamentos medicamentosos em 1º, 2º ou 3ºlinha a partir dos níveis de eficácia, do suporte clinico baseado na experiência, segurança, tolerabilidade e risco de virada de episódio associado a farmacológica. 
FORAM DEFINIDOS COMO “TRATAMENTOS DE PRIMEIRA LINHA” Todas as medicações ou intervenções com eficácia comprovada a partir de metanálises ou de ensaios clínicos randomizados que tenham mostrado superioridade a placebo, bem como superioridade ou equivalência a tratamento estabelecido.
FORAM DEFINIDOS COMO “TRATAMENTOS DE SEGUNDA LINHA” Aqueles cuja evidência disponível decorre de estudos pequenos, não reproduzidos; estudos controlados ou abertos; estudos naturalísticos não controlados; grandes estudos retrospectivos (caso-controle); bem como relatos de casos e opiniões de especialistas. 
É importante lembrar que a guideline canadense não cita o termo estabilizador do humor e isso ocorre porque não há uma definição consensual a respeito do que seja um estabilizador do humor. 
PSICOTERAPIA E PSICOEDUCAÇÃO 
	
Quais são as intervenções psicossociais com níveis de evidência no tratamento? Nos últimos anos, observou-se uma tendência crescente no uso de intervenções psicoterápicas (psicossociais) no tratamento do transtorno bipolar (TAB). O termo psicoterapia engloba todas as técnicas de comunicação verbal ou não verbal utilizadas no tratamento de transtornos psiquiátricos ou perturbações emocionais.
A PSICOEDUCAÇÃO é um tratamento de 1º LINHA COM NÍVEL DE EVIDÊNCIA 2, ou seja, metanálise com intervalo estreito de confiança e fortes indicações de eficácia baseado em experts. 
A TERAPIA COGNITIVA COMPORTAMENTAL entra como 2º LINHA COM NÍVEL 2 DE EVIDÊNCIA no tratamento de manutenção, mas ela apresenta nível 2 de evidência para o tratamento de depressão. 
Então a psicoeducação é uma abordagem de 1º linha para o tratamento de manutenção do TAB, mas não há evidência suficiente para o tratamento de depressão. 
O QUE É PSICOEDUCAÇÃO? Se traduz por um conjunto de aulas que se ministra em um paciente e geralmente aulas interativas onde se mostra a importancia da medicação 
COMO FAZER O TRATAMENTO DA MANIA AGUDA? 
A primeira coisa que eu tenho que fazer ao tratar um paciente com TAB é saber esse paciente está na fase aguda? SIM, então na mania aguda o principal objetivo é a remissão dos sintomas, e eu busco atingir a eutimia.
Você sempre deve TENTAR A MONOTERAPIA sempre que for possível, porém, muitas vezes o paciente precisa de politerapia e nesses casos você deve dar preferência para. 
No tratamento de manutenção ou profilaxia temos alguns objetivos, como por exemplo prevenção de recaídas e melhorar a funcionalidade desse paciente, porém, devemos saber que muitos pacientes não remitem completamente e acabam apresentando sintomas subsindrômicos, ou seja, devemos tratar esses sintomas subsindrômicos. 
Os agentes de 1º e 2º linha são listados hierarquicamente, levando em consideração não apenas sua eficácia na mania aguda, mas também na prevenção de mania ou depressão, no tratamento da depressão bipolar aguda, na segurança/tolerabilidade e no risco de troca emergente do tratamento, ou seja, sempre que possível comece com o primeiro da lista, e vai descendo caso não tenha resposta. 
Recomenda-se que, para todos os pacientes (incluindo os que não são tratados e os que não recebem tratamento de 1º linha), a terapia seja iniciada com um dos tratamentos de monoterapia ou de combinação de primeira linha disponíveis, ou seja, o mais indicado é que o paciente INICIE O TRATAMENTO EM MONOTERAPIA, mas se for necessário a combinação que seja de 1º linha, porque em geral, a terapia combinada está associada a mais eventos adversos que a monoterapia. Sempre que possível, as opções devem ser discutidas com o paciente e/ou seu cuidador e suas preferências consideradas antes da seleção do tratamento.
	FARMACOTERAPIA DA MANIA AGUDA:
	1º linha
	2º linha
	3º linha
	- Lítio 900 a 800 mg (concentração 0,5-1,2)
- Divalproato 500 a 3.000 (concentração 80-125)
- Risperidona 2 a 8 mg 
- Quetiapina 300 a 800 mg 
- Aripiprazol 15 a 30 mg 
- Asenapina 10 a 20 mg 
- Paliperidona 3 a 12 mg 
- Cariprazina 
- Lítio ou divalproato + antipsicótico acima
* paliperidona (nível 1 para doses> 6 mg)
	- Haldol 5 a 15 mg 
- Ziprasidona 150 a 200 mg 
- Olanzapina 10 a 30 mg 
- Carbamazepina 200 a 1600 mg 
- Lítio + divalproato
- ECT 
- Lítio ou divalproato + olanzapina
	- Clorpromazina 
- Clozapina
- Clonazepam 
- Oxacarbamazepina ?
- Tamoxifeno 
- Lítio ou divalproato + haldol 
- Lítio + carbamazepina 
- EMTr
 NÃO é recomendando o uso de: 
Gabapentina, topiramato, verapamil, lamotrigina risperidona ou olanzapina + carbamazepina 
 O lítio deve ser considerado a primeira droga para mania aguda, a menos que haja razões específicas para não o fazer, como características mistas, uso de substâncias comórbidas ou não resposta prévia ao lítio = Lembra da escadinha? 
A TERAPIA COMBINADA COM OS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS: quetiapina (nível 1), aripiprazol (nível 2), risperidona (nível 1) ou asenapina (nível 2) + lítio ou divalproato também é recomendada como opções de 1º linha com maior eficácia do que a monoterapia com lítio ou divalproato sozinho, especialmente naqueles com maior gravidade no início do quadro. 
Há também algumas evidências que sugerem o benefício da terapia combinada em comparação à monoterapia antipsicótica atípica, embora haja menos ensaios Especificamente, o LÍTIO + QUETIAPINA = QUE MARA!!! A combinação de lítio + quetiapina mostraram superioridade à quetiapina isoladamente. Embora haja também evidência de nível 1 para a terapia combinada com olanzapina, isso é rebaixado para segunda linha devido a preocupações de tolerabilidade/ segurança com a olanzapina.
Como existem vários agentes de 1º linha com dados substanciais de eficácia e relativa segurança e tolerabilidade, o uso de agentes de 2º e 3º linha só é recomendado após testes malsucedidos de várias estratégias de 1º linha.
Se os sintomas não forem controlados usando monoterapia ou terapia combinada com agentes de 1º linha, a dosagem deve ser otimizada, e também é fundamental investigar questões de não adesão e considerar ao possível uso de substâncias antes da adição ou troca de terapias. Dado que quase todos os agentes antimaníacos se separaram do placebo em 1 semana, é esperada alguma resposta terapêutica com os agentes antimaníacos em 1 a 2 semanas. Se nenhuma resposta for observada dentro de 2 SEMANAS com doses terapêuticas de agentes antimaníacos e outros fatores contribuintes para a não resposta forem excluídos, as estratégias de troca ou adição devem ser consideradas.
Em pacientes que RESPONDEM INADEQUADAMENTE aos agentes de 1º linha, as OPÇÕES DE 2º LINHA inclui monoterapia com: 
Olanzapina (nível 1)
Carbamazepina (nível 1)
Ziprasidona (nível 1)
Haloperidol (nível 1)
Lítio + divalproato (nível 3)
Terapia combinada com olanzapina + lítio ou divalproato (nível 1)
ECT 
Embora cada uma dessas estratégias tenha um forte apoio à sua eficácia, conforme indicado acima, as preocupações de segurança e tolerabilidade as relegam a opções de segunda linha. 
Quando todos os agentes de primeira linha falharem, a hierarquia também deverá ser aplicada aos agentes de segunda linha. Portanto, a OLANZAPINA, QUE É A MAIS ALTA DA HIERARQUIA entre os agentes de 2º linha = deve ser a primeira escolha dentre as medicações de 2º linha = NÃO ESQUECER DA ESCADINHA DA 2º LINHA TAMBÉM 
ATENÇÃO CARBAMAZEPINA, OLANZAPINA, ZIPRASIDONA E HALOPERIDOL também têm evidência de nível 1 para eficácia, mas são rebaixados para OPÇÕES DE 2º LINHA devido aos riscos de segurança/tolerabilidade com esses agentes.
Embora amplamente utilizada na prática clínica, a combinação de LÍTIO + DIVALPROATO (NÍVEL 3) também é recomendada como uma opção de 2º linha, pois as evidências que sustentam sua eficácia são limitadas a estudos não controlados (nível 3). 
ECT (NÍVEL 3) também é recomendada como uma opçãode 2º linha, embora o número de ensaios controlados seja limitado, existem evidências que sugerem que até 80% dos pacientes apresentarão melhorias clínicas acentuadas. Uma breve pulsoterapia com dois ou três tratamentos por semana foi utilizada. A colocação do eletrodo bifrontal é preferida ao bitemporal, pois está associada a uma resposta mais rápida ao tratamento e a menos efeitos colaterais cognitivos. 
Em pacientes que RESPONDEM INADEQUADAMENTE aos agentes de 2º linha, as OPÇÕES DE 3º LINHA inclui monoterapia com: 
Monoterapia com clorpromazina (nível 2)
Monoterapia com clonazepam (nível 2)
Monoterapia com clozapina 
Monoterapia com 
Monoterapia ou terapia adjuvante com clozapina (nível 4)
Monoterapia com tamoxifeno (nível 2). 
Lítio ou divalproato + haldol 
Lítio + carbamazepina 
EMTr
Tratamentos combinados com carbamazepina ou oxcarbazepina (nível 3), clozapina, haloperidol (nível 2), ou tamoxifeno (nível 2) além de lítio + divalproato também estão incluídos como terceira linha. 
ATENÇÃO O tamoxifeno foi rebaixado devido ao risco de câncer uterino e à falta de experiência clínica, apesar das evidências de eficácia. 
Como você pode observar a CLOZAPINA ESTÁ COMO 3º LINHA DE TRATAMENTO para mania aguda e é importante você saber da grande utilidade da clozapina para mania aguda resistente na fase aguda e também na fase de manutenção de certos casos refratários = a clozapina constitui em um recurso muitas vezes “heroico” para o tratamento de casos mais refratários Ou seja, a clozapina está como 3º linha devido à falta de estudos randomizados e devido aos seus efeitos colaterais hematológicos. 
A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) no córtex pré-frontal direito a 110% do limiar motor (nível 3) também pode ser considerada em combinação com a farmacoterapia = 3º linha 
ATENÇÃO Para os tratamento com fármacos de 3º linha não existe começar pelo primeiro da lista, ou seja, usamos a “escadinha” apenas para o tratamento com os fármacos de 1º e 2º linha, porque os fármacos de 3º linha eles colocaram por ordem aleatória. 
 NÃO RECOMENDADO PARA MANIA AGUDA: 
Alopurinol = Nível 1 negativo
Gabapentina = Nível 2 negativo 
Lamotrigina = Nível 1 negativo (útil na depressão bipolar e manutenção a partir de fases depressivas)
Ácidos gordurosos de omega-3 = Nível 1 negativo 
Topiramato = Nível 1 negativo 
Valnoctamida = Nível 2 negativo 
Zonisamida = Nível 2 negativo
Eslicarbazepina/licarbazepina = Nível 2 negativo 
 NÃO É RECOMENDADO O SEU USO NA MANIA AGUDA JÁ QUE NÃO FOI DEMOSTRADO EFICÁCIA NA LITERATURA: Gabapentina, topiramato, lamotrigina, verapamil, risperidona, carbamazepina ou olanzapina + carbamazepina. 
ATENÇÃO: HALOPERIDOL NO TRATAMENTO AGUDO SE MOSTROU SUPERIOR segundo a metanálise de Cipriani em eficácia em relação a lítio, ácido valproico, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona, carbamazepina e asenapina. Entretanto, seu uso fica limitado por causa de seus efeitos extrapiramidais, como por exemplo a distonia aguda e discinesia tardia, e por isso é uma droga de segunda escolha. Além disso, o fármaco deve ser utilizado somente em curto prazo, pois o uso continuado pode elevar o risco de episódios de depressão, ou seja, o haldol apresenta um ótimo efeito na mania, porém, só é colocado como droga de segunda linha porque apresenta muitos efeitos colaterais. 
ATENÇÃO: LÍTIO/ÁCIDO VALPROICO + HALOPERIDOL A partir de estudos remontando desde 1980, uma revisão do Cochrane Database comprovou que o haloperidol, quando associado a lítio ou ácido valproico, tem maior eficácia em comparação à monoterapia de estabilizador do humor. Deve-se manter, porém, as mesmas ressalvas quanto à duração do tratamento mencionadas anteriormente em sua monoterapia acima. 
 Há evidências de que o RISCO DE RECORRÊNCIA É REDUZIDO quando um antipsicótico é combinado com lítio ou divalproato. 
Quando uma terapia combinada de um antipsicótico atípico com lítio ou divalproato foi usada para tratar a mania aguda, a continuação do antipsicótico atípico nos primeiros 6 meses após a resposta ofereceu benefício claro na redução do risco de recorrência de episódios de humor (nível 2), mas os benefícios além 6 meses permanecem incertos. Portanto, os médicos são aconselhados a reavaliar riscos e benefícios após 6 meses de resposta sustentada para determinar se a terapia combinada de manutenção com um antipsicótico atípico é justificada.
RESUMO DA MANIA AGUDA PELO CANMAT 2018:
ATENÇÃO A olanzapina, carbamazepina, ziprazidona e o haloperidol embora tenham o nível 1 de evidência eles apresentam menor tolerabilidade e segurança, e por isso que a olanzapina caiu do 1º nível de recomendação para o 2º nível de recomendação. 
EM GERAL, O LÍTIO É PREFERÍVEL AO DIVALPROATO para indivíduos que exibem mania grandiosa eufórica clássica (humor exaltado na ausência de sintomas depressivos), poucos episódios anteriores de doença, um curso de mania-depressão-eutimia, e/ou aqueles com uma história familiar de TAB, especialmente com história familiar de resposta ao lítio. Divalproato é igualmente eficaz naqueles com mania clássica e disfórica. 
QUANDO EU ESCOLHO DIVALPROATO AO INVÉS DO LÍTIO? Divalproato é recomendado para aqueles com múltiplos episódios anteriores, humor irritável ou disfórico predominante e/ou abuso de substâncias comórbidas ou com histórico de TCE, mas devido ao seu potencial teratogênico, no entanto, deve-se tomar cuidado ao prescrever divalproato a mulheres em idade fértil. 
Pacientes com fatores específicos, como histórico de TCE, ansiedade comórbida e abuso de substâncias, apresentações esquizoafetivas com delírios incongruentes de humor ou história negativa de doença bipolar em parentes de primeiro grau podem RESPONDER À CARBAMAZEPINA. 
A TERAPIA COMBINADA COM LÍTIO OU DIVALPROATO + ANTIPSICÓTICO ATÍPICO é recomendada quando precisar de uma RESPOSTA MAIS RÁPIDA, em pacientes julgados em risco, que tiveram um histórico anterior de resposta aguda ou profilática parcial à monoterapia ou naqueles com episódios maníacos mais graves. 
COMO TRATAR OS SINTOMAS ANSIOSOS + MANIA AGUDA? 
Os sintomas de ansiedade frequentemente co-ocorrem durante um episódio maníaco e são preditores de maus resultados; incluindo maior gravidade dos sintomas maníacos, mais tempo para remissão, e mais efeitos colaterais relatados da medicação. 
Não houve estudos examinando especificamente a eficácia de quaisquer agentes na redução dos sintomas de ansiedade durante um episódio maníaco, embora esses sintomas tendam a melhorar simultaneamente com os distúrbios do humor. 
ANSIEDADE + TAB: DIVALPROATO, QUETIAPINA E OLANZAPINA podem ter benefícios ansiolíticos específicos e a carbamazepina também pode ser útil.
COMO TRATAR OS SINTOMAS PSICÓTICOS + MANIA AGUDA? 
Pelo menos metade dos episódios maníacos é caracterizada pela presença de psicose, e as teorias sugerem que é uma característica inespecífica que melhora ao lado dos sintomas maníacos subjacentes.
Embora o prognóstico para pacientes com características psicóticas congruentes ao humor possa não diferir daqueles com ausência de sintomas psicóticos, evidências limitadas sugerem que aqueles com características incongruentes ao humor têm uma doença mais grave com pior prognóstico a longo prazo.
Não há evidência de superioridade de qualquer tratamento de monoterapia de primeira linha em comparação com outras opções de monoterapia no tratamento de pacientes com características psicóticas. Da mesma forma, não há evidências de que qualquer terapia combinada de primeira linha de lítio ou divalproato mais um antipsicótico atípico seja mais eficaz do que outras terapias combinadas de primeira linha.
No entanto, a experiência clínica sugere que a combinação de LÍTIO OU DIVALPROATO + ANTIPSICÓTICO ATÍPICO é mais apropriada para pacientes maníacos com características psicóticas incongruentes ao humor (ou seja, que não sejam delírios grandiosos). Da mesma forma, em pacientes onde é considerada a possibilidade diagnósticade transtorno esquizoafetivo com sintomas maníacos, é mais apropriado o uso de um antipsicótico atípico ou a combinação de um antipsicótico atípico com um estabilizador de humor.
COMO FAZER O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR NO TAB I? 
O grande “problema” do TAB não é o tratamento da mania aguda, mas sim o tratamento da depressão bipolar. 
A detecção dos sintomas depressivos é muito importante, pois eles agravam muito o prognóstico do TAB. Embora a doença seja caracterizada por episódios de mania e/ou hipomania, os pacientes passam a maior quantidade do tempo em episódios depressivos, quer apresentem o tipo I, quer apresentem o tipo II do transtorno.
A primeira coisa que devemos saber em relação ao tratamento da depressão bipolar é que NUNCA USAR ANTIDEPRESSIVOS EM MONOTERAPIA PACIENTES BIPOLARES DO TIPO I, mas em pacientes bipolares do tipo II a gente sempre tenta usar um estabilizador do humor, mas em alguns casos se não tem histórico de virada, podemos tentar usar um antidepressivo durante o episódio depressivo, mas sempre optamos pelo estabilizador do humor porque são mais eficazes e que tem um efeito antidepressivo quando mantidos aos longo do tempo. 
Então a gente tenta sempre monoterapia com estabilizador do humor inicialmente, e o mais estudado é o lítio que também tem um efeito antidepressivo, porém não é potente. 
Outra opção é o uso de antipsicóticos atípicos como a quetiapina principalmente porque é a que demostra mais efeitos antidepressivos, porém podemos usar aripiprazol e olanzapina combinados com antidepressivos. 
Poucos estudos têm examinado o uso de antidepressivo em terapia de combinação (vs. monoterapia) em tratamento profilático de pacientes bipolares que apresentam um episódio depressivo. A monoterapia com lítio ou lamotrigina pode ser indicada em depressão leve a moderada.
Recomenda-se a todos os pacientes que a farmacoterapia seja iniciada com um ou mais dos agentes de 1º linha disponíveis. A escolha do (s) agente (s) para gerenciar um episódio depressivo bipolar agudo deve ser discutida com o paciente e seus apoiadores (conforme apropriado) e levar em consideração o uso e a resposta atuais e anteriores à medicação, a preferência pessoal e a segurança e tolerabilidade de cada agente, bem como características clínicas que podem influenciar o prognóstico. 
 
TRATAMENTO DE 1º LINHA PARA DEPRESSÃO AGUDA: 
Recomendamos que os agentes listados primeiro na hierarquia (tabela acima) sejam tentados primeiro, na ordem listada, a menos que haja razões específicas para o paciente para escolher um agente mais abaixo na ordem, como histórico anterior de resposta/não resposta ou características clínicas Por exemplo, se um paciente apresentar um episódio depressivo bipolar agudo e não estiver recebendo nenhum tratamento e não tiver sido tratado para esse episódio, esse paciente deve INICIAR A MONOTERAPIA COM QUETIAPINA se não houver histórico prévio de preocupações de não resposta ou tolerabilidade com quetiapina. 
Contudo, se um paciente estava tomando lítio e teve um episódio depressivo bipolar agudo avançado ou não respondeu à monoterapia com lítio, então lurasidona ou lamotrigina ou quetiapina adicional ou alterne para monoterapia com quetiapina ou monoterapia com lurasidona pode ser mais apropriado nessa ordem, dado que as terapias adjuvantes de lurasidona e lamotrigina demonstraram eficácia em não respondedores ao lítio. Da mesma forma, em não respondedores à monoterapia com lítio, a lamotrigina adjuvante pode ser outra opção.
1º LINHA: MONOTERAPIA Quetiapina (nível 1), lítio (nível 2), lamotrigina (nível 2) e lurasidona (nível 2) são todos recomendados como opções de tratamento de primeira linha com evidências de eficácia como monoterapia. 
1º LINHA: ADJUVANTE A lurasidona (nível 1) e lamotrigina (nível 2) também são recomendadas como tratamentos adjuvantes de primeira linha. Embora a quetiapina e o lítio não tenham sido avaliados quanto à eficácia como tratamentos adjuvantes para a depressão bipolar aguda, os médicos podem optar por aplicar essa combinação em pacientes que sofrem de depressão quando otimizados em um desses medicamentos.
Os médicos são aconselhados a dosar adequadamente esses medicamentos por um período de tempo adequado antes de concluir a falta de eficácia. Os ensaios clínicos mostraram que não há diferença na eficácia entre as doses diárias de quetiapina 300mg e 600mg. Doses mais baixas de quetiapina não foram estudadas em ensaios clínicos para depressão bipolar. 
AS OPÇÕES DE MONOTERAPIA PARA DEPRESSÃO BIPOLAR TIPO I DE 1º LINHA SÃO: 
- Quetiapina 
- Lamotrigina 50 a 200 mg 
- Lítio 900 a 1800 = níveis plasmáticos 0,6 – 0,8
- Lurasidona 
AS OPÇÕES DE TERAPIAS COMBINADAS PARA DEPRESSÃO BIPOLAR TIPO I SÃO DE 1º LINHA SÃO: 
- OLANZAPINA + FLUOXETINA
- LÍTIO + DIVALPROATO
- LÍTIO OU DIVALPROATO + ANTIDEPRESSIVO = bupropiona ou inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS) (exceto paroxetina) 
PORTANTO, OS MÉDICOS SÃO ACONSELHADOS A CONSIDERAR UMA DOSE ALVO DE:
QUETIAPINA = dose alvo de 300 mg / dia
LÍTIO = níveis séricos sejam mantidos entre 0,8 e 1,2 mEq/L
LAMOTRIGINA = objetivo deve ser no mínimo 200 mg / dia.
Todas as opções de primeira linha devem ser tentadas em doses adequadas por um período de tempo adequado antes de considerar as opções de segunda linha como uma estratégia complementar ou de troca.
TRATAMENTO DE 2º LINHA PARA DEPRESSÃO BIPOLAR AGUDA: 
Em pacientes que não respondem adequadamente aos agentes de primeira linha, a monoterapia com divalproato (nível 2) é incluída como uma opção de segunda linha. 
O uso adjuvante da terapia antidepressiva (inibidores seletivos da recaptação de serotonina [ISRSs] ou bupropiona) + lítio/divalproato ou um antipsicótico atípico também pode ser considerado como um tratamento complementar de 2º linha. Embora alguns estudos individuais falhem em demonstrar a eficácia da terapia antidepressiva adjuvante, uma metanálise recente (nível 1) apoia a eficácia, embora com um tamanho de efeito pequeno.
O uso de antidepressivo é um aspecto essencial da tomada de decisão em relação aos antidepressivos, uma vez que historicamente grande parte do foco está no risco de troca para mania ou ciclagem rápida, com uma subavaliação dos dados de eficácia relativamente fracos. Essa nova apreciação, exemplificada pelo pequeno benefício observado na metanálise acima, levou à alteração das últimas diretrizes do CANMAT, que anteriormente forneciam recomendações de 1º linha aos antidepressivos adicionais para SSRI/bupropiona. 
De acordo com as recomendações do ISBD, idealmente, os antidepressivos devem ser evitados ou usados ​​com cautela, se necessário, em pacientes com histórico de mania ou hipomania induzida por antidepressivos, características mistas atuais ou predominantes ou ciclagem rápida recente. 
Pacientes e cuidadores (conforme o caso) devem receber instruções sobre os sintomas de alerta precoce de mudança de humor ou aceleração do ciclo, e os antidepressivos devem ser descontinuados se surgirem. 
 A MONOTERAPIA COM ANTIDEPRESSIVOS NÃO DEVE SER USADA PARA O TRATAMENTO DA DEPRESSÃO BIPOLAR.
A ECT (NÍVEL 3) também é um tratamento de 2º linha e deve ser considerada particularmente para pacientes refratários ao tratamento e para aqueles para os quais é necessária uma resposta rápida ao tratamento, como aqueles com depressão grave com risco suicida iminente, catatonia ou depressão psicótica, e/ou quando uma resposta rápida é importante para a estabilização médica. Os dados sustentam a eficácia da colocação unilateral direita do pulso breve, embora haja dados insuficientes para orientar a decisão da colocação unilateral ou bilateral para a depressão bipolar. 
DEPRESSÃO BIPOLAR COM CARACTERÍSTICAS MELANCÓLICAS = ECT Nenhum estudo específico avaliou a capacidade preditiva de características melancólicas; no entanto, a experiência clínica sugere que a ECT é muito eficaz nessa população
Opções adicionais de 2º linha incluemCARIPRAZINA, com eficácia demonstrada através de um grande ECR e uma análise combinada de um ECR com falha e um ECR positivo (nível 2), embora exista menos experiência clínica apoiando seu uso. 
A combinação de OLANZAPINA + FLUOXETINA (NÍVEL 2) é eficaz e também é recomendada como opção de 2º linha.
TRATAMENTO DE 3º LINHA PARA DEPRESSÃO BIPOLAR AGUDA: 
Aripiprazol (adj) = Nível 4 
Olanzapina = Nível 1 
SNRI / MAOI (adj) = Nível 2
Armodafinil (adj) = Nível 4 
Asenapina (adj) = Nível 4 
Carbamazepina = Nível 2 
Cetamina (IV) (adj) = Nível 3 
Levotiroxina (adj) = Nível 3 
Modafinil (adj) = Nível 2
N-acetilcisteína (adj) = Nível 3 
Pramipexole (adj) = Nível 3 
Ácido eicosapentaenóico (EPA) (adj) = Nível 2 
Estimulação transmagnética repetitiva (EMTr) (adj) = Nível 2 
Terapia com luz +/− privação total de sono (adj) = Nível 3 
NÃO RECOMENDADO PARA O TRATAMENTO DE DEPRESSÃO AGUDA BIPOLAR: 
Monoterapia com antidepressivos = NÍVEL 2 NEGATIVO 
Aripiprazol = Nível 1 NEGATIVO 
Lamotrigina + ácido fólico = Nível 2 NEGATIVO 
Mifepristona (adj) = Nível 2 NEGATIVO
A MONOTERAPIA COM ARIPIPRAZOL NÃO se separou do placebo em dois ensaios de depressão bipolar. Embora a análise combinada tenha relatado separação, a diferença média no escore de alteração da Escala de Depressão de Montgomery (MADRS) foi de apenas 1,12 ponto, o que não é clinicamente significativo e, portanto, não é recomendado (nível 1 negativo) ATÉ HOJE NÃO TEMOS EVIDÊNCIAS DA EFICÁCIA DO USO DE ARIPIPRAZOL NA DEPRESSÃO BIPOLAR. 
CETAMINA está como nível 3, mas nos últimos anos tem havido um número cada vez maior de estudos com a cetamina atestado a sua eficácia na depressão bipolar e unipolar, e também apresentando eficácia em casos refratários, e também a cetamina está mostrando uma eficácia boa na prevenção de pensamentos suicidas. 
A cetamina tem sido utilizada na dose de 4 mg/peso pela via endovenosa (infusão lenta que corre em 40 minutos) = dose sub-anestésica. Mais recentemente tem sido tentando usar a cetamina por via subcutânea e essa via apresenta menores efeitos colaterais e apresentando a mesma eficácia da via endovenosa. 
N-ACETILCISTEÍNA utilizada inicialmente por Michael Berk na Austrália no tratamento adjunto da depressão bipolar, mas isoladamente não apresenta muito efeito, mas em associação apresenta algum resultado. 
Abaixo coloquei um ESTUDO REALIZADO POR MICHAEL BERK que apresentou resultados favoráveis para o uso de N-acetilcisteína na dose de 2.000 mg/dia (em 2 tomadas ao dia), mas devemos considerar que apesar de apresentar resultados favoráveis a N-acetilcisteína é um tratamento adjunto. 
A monoterapia com ziprasidona ou terapia adjuvante (nível 1 negativo), lamotrigina em combinação com ácido fólico (nível 2 negativo), e mifepristona (adjuvante) (nível 2 negativo) também não são recomendadas devido à evidência de falta de eficácia antidepressiva. 
Em indivíduos nunca medicados para depressão bipolar, deve-se instituir uma TERAPIA DE PRIMEIRA LINHA, seja em monoterapia, seja em terapia combinada: 
	MONOTERAPIA
	POLITERAPIA
	ESTABILIZADORES DO HUMOR De preferência lítio 
	DIVALPROATO 
	ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS QUETIAPINA*, lurasidona ou lurasidona + lítio ou divalproato 
	LÍTIO OU VALPROATO + ANTIDEPRESSIVO (ISRS OU BUPROPIONA = tem menores risco de virada 
	
LAMOTRIGINA 
 NUNCA USAR ANTIDEPRESSIVO EM MONOTERAPIA 
	OLANZAPINA + FLUOXETINA 
	
	ECT 
 SEMPRE EVITAR A ASSOCIAÇÃO DE LAMOTRIGINA + ÁCIDO VALPROICO = Porque o ácido valproico aumenta os níveis séricos da lamotrigina e pode aumentar muito o risco da SÍNDROME DE STEVENS JOHNSON
RESUMO DA DEPRESSÃO AGUDA PELO CANMAT 2018:
ATENÇÃO NÃO ESQUECER DA ESCADINHA 
Existe um estudo realizado na Holanda chamado = “ESTUDO LANLITI” mostrou que a lamotrigina isoladamente embora ela não seja tão eficaz no tratamento da depressão bipolar, porém a LAMOTRIGINA + LÍTIO apresenta resultados surpreendentes no tratamento da depressão bipolar, ou seja, a lamotrigina pode ser usada em monoterapia, mas ela adjunta usada com o lítio é superior. 
A LURASIDONA na atualização de 2018 do CANMAT passou a ser tratamento de 1º linha devido apresentar uma boa eficácia aos e também por apresentar uma boa segurança em relação aos efeitos metabólicos e também ausência de sedação ao contrário do que ocorre na quetiapina que causa sedação e ganho de peso, e muitos pacientes não toleram a quetiapina em função do ganho de peso e da sedação. 
É importante atentar para algumas recomendações específicas quanto ao tratamento da depressão bipolar com antidepressivos: 
- Prescrever somente após o uso de medicações com melhor evidência 
- Sempre associar a um estabilizador do humor ou a um antipsicótico 
- Monitorar sintomas de virada maníaca
- Indivíduos com TB tipo II tendem a se beneficiar mais que aqueles com tipo I
- Nunca usar em estado misto. 
- Observar polaridade predominante. 
- Observar história prévia. 
- Preferir ISRSs, bupropiona e IMAOs.
- Evitar tricíclicos e inibidores da receptação de serotonina e noradrenalina (IRSNs).
ANTIDEPRESSIVOS DE 1º ESCOLHA PARA TRATAR DEPRESSÃO BIPOLAR SÃO: 
O uso de antidepressivos parece desestabilizar alguns pacientes, particularmente aqueles com características mistas, mas a monoterapia com antidepressivos é amplamente considerada CONTRAINDICADA para pacientes com TAB devido à fraca evidência de eficácia e ao risco potencial de elevação excessiva do humor (interruptores). 
Um risco elevado de “troca” de humor foi observado pela primeira vez em estudos iniciais que compararam a monoterapia com imipramina, monoterapia com lítio, lítio com imipramina e placebo. A monoterapia com imipramina foi seguida por mais episódios maníacos do que a terapia combinada com imipramina e lítio e não foi superior ao lítio na prevenção de episódios depressivos.
RECOMENDAÇÕES AO USO DE ANTIDEPRESSIVOS NO TAB: 
- Os antidepressivos ADJUVANTES podem ser usados ​​para um episódio depressivo agudo bipolar I ou II quando há uma história de resposta positiva prévia a antidepressivos. 
- Os antidepressivos adjuvantes devem ser evitados para um episódio depressivo agudo bipolar I ou II com dois ou mais sintomas maníacos centrais concomitantes na presença de agitação psicomotora ou ciclagem rápida.
- Pacientes bipolares que iniciam antidepressivos devem ser monitorados de perto quanto a sinais de hipomania ou mania e aumento da agitação psicomotora, caso em que os antidepressivos devem ser descontinuados.
OU SEJA, NUNCA USAR ANTIDEPRESSIVO EM MONOTERAPIA, e quando você for usar antidepressivo em associação com estabilizador do humor ou antipsicótico, você deve ter muita atenção na resposta do paciente, porque existe um risco de induzir a virada para mania ou hipomania, existe risco de acelerar a doença e começar a ter muitos episódios de ciclagem rápida. 
A maioria dos estudos envolvendo o uso de antidepressivos no tratamento do TAB “foca” nos ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS E VENLAFAXINA que têm demonstrado poder para induzir mania ou hipomania = maior risco de fazer virada. 
 A monoterapia com antidepressivos deve ser evitada na depressão bipolar I e II com 2 ou mais sintomas maníacos centrais concomitante, mas dependendo do caso do tipo II pode ser pensado. 
Os antidepressivos de primeira escolha para tratar depressão bipolar são os INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRSS) E A BUPROPIONA, porque estudos apontam que esses antidepressivos apresentam menores taxas de virada maníaca do que os tricíclicos, tetracíclicos e os inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina
OU SEJA, INIBIDORES DE RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA E BUPROPIONA podem ter taxas mais baixas de troca maníaca do que os antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos e os inibidores de recaptação de noradrenalina-serotonina. 
A frequência e a gravidade das elevações do humor associadas aos antidepressivos parecem ser maiores no TABI do que no TAB II.Assim, em pacientes bipolares, os antidepressivos devem ser prescritos apenas como adjuvantes aos medicamentos estabilizadores do humor.
 Caso seja necessário o uso de antidepressivos em pacientes com TRANSTORNO TIPO I, deve-se prescrevê-los em conjunto com um estabilizador do humor. 
Os pacientes com transtorno do tipo II parecem ter boa resposta e tolerância no uso de antidepressivos no tratamento da fase aguda de episódios depressivos. Entretanto, os dados atualmente disponíveis não são suficientes para apoiar o uso de antidepressivos no tratamento de manutenção para depressão bipolar com ou sem co-terapia com estabilizador do humor
- Existe um estudo muito bom sobre quando, e como usar antidepressivos da ISABELLA PACCHIAROTTI. 
LINK PARA LEITURA DO ESTUDO: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4091043/
O PACIENTE BIPOLAR QUE INICIA O TRATAMENTO COM ANTIDEPRESSIVO PODE MUDAR SEU HUMOR, E FICAR IRRITADO OU AGITADO? O tratamento antidepressivo no transtorno bipolar está, às vezes, pode causar irritabilidade ou agitação, novas ou agravantes, que podem ou não estar relacionadas à troca de humor mais plenamente expressa, ou seja, não significa apenas que o paciente está entrando na mania, mas sim que o antidepressivo está causando essa irritabilidade ou agitação Tais respostas foram denominadas “DISFORIA IRRITATIVA CRÔNICA ASSOCIADA A ANTIDEPRESSIVOS” e podem ser mais prováveis ​​em pacientes bipolares com história de troca de humor relacionada a antidepressivos. Além disso, muitos casos de depressão agitada em pacientes bipolares, muitas vezes com insônia, impulsividade e preocupações suicidas de início recente, têm sido associados ao início do tratamento com antidepressivo. Esses estados de irritabilidade ou agitação podem ser gerenciados de forma eficaz pela interrupção dos antidepressivos e pelo uso de estabilizadores de humor ou outros agentes antimaníacos. 
Apesar das propostas interessantes, a questão de se o agravamento da depressão, incluindo o surgimento ou agravamento da irritabilidade ou agitação com antidepressivos, está relacionado ao fenômeno de troca de humor associado a antidepressivos permanece ainda incerto. 
ATENÇÃO O índice de virada maníaca com uso de antidepressivos tricíclicos é muito mais alto, quando comparado a outras classes de antidepressivos. 
ATENÇÃO O efeito antidepressivo do lítio demora de 6 a 8 semanas, sendo significativamente maior que o período necessário para o seu efeito antimaníaco.
O QUE FAZER QUANDO EU PRECISO DE UMA RESPOSTA RÁPIDA DA DEPRESSÃO BIPOLAR AGUDA NO TAB I? 
Entre as opções de primeira linha recomendadas, a QUETIAPINA E A LURASIDONA se separaram do placebo em ensaios clínicos já na primeira semana. Assim, esses medicamentos podem ser preferíveis quando é necessária uma resposta rápida, por exemplo, em pacientes com risco aumentado de suicídio ou com complicações médicas, incluindo desidratação. 
Embora a ECT seja recomendada como uma opção de segunda linha, isso também pode ser usado mais cedo quando uma resposta rápida é imperativa. 
As opções de segunda linha, como CARIPRAZINA E OLANZAPINA-FLUOXETINA, também se separaram do placebo na primeira semana e também podem ser consideradas quando uma resposta rápida é desejável, mas isso precisa ser equilibrado com os possíveis efeitos colaterais. 
A administração de lamotrigina requer titulação mais lenta devido ao risco de erupções cutâneas, síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica e, portanto, não é ideal para pacientes que necessitam de uma resposta rápida, no entanto, a lamotrigina é bem tolerada. 
COMO TRATAR PACIENTES COM ANSIEDADE + DEPRESSÃO BIPOLAR NO TAB I? 
Os sintomas de ansiedade são frequentemente experimentados durante um episódio depressivo e são preditivos de sintomas depressivos mais persistentes e aumento da ideação suicida. 
Uma análise combinada de dois ensaios clínicos randomizados duplo-cegos demonstrou que a QUETIAPINA é mais eficaz do que o placebo no alívio dos sintomas de ansiedade que co-ocorrem ao lado da depressão bipolar e a combinação olanzapina-fluoxetina também se mostrou eficaz. 
Em uma análise post hoc, a lurasidona foi eficaz na melhora dos sintomas depressivos e de ansiedade em pacientes com transtorno depressivo maior que apresentavam características mistas e ansiedade. Os efeitos ansiolíticos do divalproato, risperidona e lamotrigina parecem ser limitados.
COMO FAZER O TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I? 
O transtorno bipolar é uma doença recorrente e incapacitante, no qual o tratamento farmacológico tem um papel fundamental tanto na fase aguda quanto na manutenção. 
O tratamento de manutenção tem por objetivo a prevenção de novos episódios, com maior tempo de remissão e plena recuperação cognitiva e funcional dos pacientes. A manutenção da remissão é o principal objetivo em médio e longo prazo do tratamento do TB, sendo que os tratamentos listados como de primeira linha têm evidência superior ao placebo em prevenir as recaídas.
Muitos agentes recomendados para o tratamento de episódios maníacos ou depressivos agudos têm eficácia profilática. Geralmente, os medicamentos que se mostraram eficazes na fase aguda devem continuar durante a fase de manutenção. No entanto, existem exceções A eficácia da terapia antidepressiva adjuvante não foi examinada sistematicamente em grandes ensaios clínicos duplo-cegos controlados por placebo; portanto, o uso prolongado de antidepressivos não é recomendado, especialmente com o risco potencial de mudança maníaca/hipomaníaca e instabilidade do humor. No entanto, nos subgrupos de pacientes que responderam ao tratamento combinado e são estáveis, evidências preliminares sugerem que a retirada de antidepressivos pode contribuir para a desestabilização
A ESTRATÉGIA AO LONGO PRAZO DEVE BUSCAR: 
Prevenção de recaída 
Tratamento de sintomas subsindrômicos 
Aumento da adesão 
Terapêutica das comorbidades 
Melhora do funcionamento social e no ocupacional 
Realizamos o tratamento de manutenção para prevenção de recaídas, e algumas medidas além do início do tratamento farmacológico devem ser realizadas no paciente Ensinar os familiares e o paciente a reconhecer sinais de recaída (orientar o paciente quando ligar para psiquiatra), regularizar hábitos (ex: sono), orientar como tomar a medicação corretamente, reduzir o estigma, manejar o estresse desse paciente. 
O índice de recorrência anual no TAB em pacientes que estão fazendo uso da terapia de manutenção está entre 24 e 26%, ou seja, um quarto desses pacientes tem um novo episódio mesmo fazendo o tratamento de manutenção. 
Os estabilizadores de humor no geral são mais eficazes na prevenção de mania do que depressão, e isso justifica o motivo que a maior parte das recorrências são depressivas, e menos episódios de mania Diversos estudos afirmam que esses pacientes passam a maior parte do tempo em depressão, do que em mania, e sabemos que o que causa a incapacitação ao longo prazo muitas vezes é a depressão. 
Durante o tratamento funcional é fundamental o paciente realizar atividade físicas, psicoterapia (TCC, terapia interpessoal, psicoeducação e terapia familiar, porque essa terapia não farmacológica está comprovadamente associada a uma melhor resposta do paciente). 
FATORES DE RISCO PARA ADESÃO PARCIAL OU NÃO À MEDICAÇÃO: 
FATORES GENÉTICOS Masculino, idade mais jovem 
FATORES PSICOLÓGICO Falta de consciência da doença, atitude negativa em relação ao tratamento, medo de efeitos colaterais, atitude negativa em relação à medicação, baixa satisfação geral com a vida, baixo funcionamento cognitivo 
COMORBIDADES Uso de álcool ou maconha, transtorno obsessivo-compulsivo, ansiedade 
FATORES SOCIAIS Baixo nível de escolaridade, solteiro, sem atividades sociais, comprometimento do trabalho 
CRONOLOGIA DA DOENÇA Idade mais jovem de início, status atual de internação, hospitalização ou tentativa de suicídio nos últimos 12 meses
CARACTERÍSTICAS DA DOENÇA Episódiomisto, ciclagem rápida, delírios e alucinações, maior gravidade da doença, diagnóstico de BDI, maior número de episódios 
FATORES RELACIONADOS AO TRATAMENTO Efeitos colaterais dos medicamentos, eficácia inadequada dos medicamentos, uso de antidepressivos, baixas doses de tratamento 
Os fatores de risco para recorrência incluem idade mais jovem, características psicóticas, ciclagem rápida, episódios mais (e mais frequentes) anteriores, ansiedade comórbida, sintomas comórbidos. 
Os sintomas residuais também aumentam o risco de episódios subsequentes de humor, a presença de sintomas residuais deve, portanto, ser um indicador de uma necessidade de otimização adicional do tratamento. A disponibilidade de apoio psicossocial e os níveis mais baixos de estresse também protegem contra a recorrência.
A NÃO ADESÃO AO TRATAMENTO E A RETIRADA PRECOCE SÃO AS PRINCIPAIS CAUSAS DE RECAÍDA DOS PACIENTES COM TAB I: 
A retirada do tratamento pode precipitar a recorrência; 50% a 90% dos pacientes que descontinuam o lítio apresentam recorrência dentro de 3 a 5 meses, com descontinuação rápida de lítio associada a maior risco de recorrência do que a descontinuação gradual. A retirada de outros estabilizadores de humor também prediz recorrência. 
PRINCIPAIS OBJETIVOS NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB: 
Abolir os episódios e mudanças de humor
Reduzir o número de episódios
Reduzir a intensidade dos episódios e reduzir a duração dos episódios
Promover maior estabilidade do humor (menos sintomas subsindrômicos) entre os episódios
Reduzir a taxa de suicídio
PRIMEIRA LINHA DO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I: 
As monoterapias de lítio (nível 1), quetiapina (nível 1), divalproato (nível 1) e lamotrigina (nível 1) têm a melhor combinação de ensaios clínicos, dados administrativos e experiência clínica para apoiar seu uso como terapias de 1º linha para o tratamento de manutenção do TAB. 
Dados recentes sugerem que a asenapina (nível 2) é eficaz na prevenção de episódios maníacos e depressivos e, portanto, é recomendada como tratamento de primeira linha. Finalmente, o aripiprazol oral (nível 2) também é recomendado como monoterapia de 1º linha, devido à sua eficácia na prevenção de qualquer humor ou episódio maníaco, bem como ao seu perfil de segurança/tolerabilidade, embora não tenha demonstrado ser eficaz na prevenção depressão.
Assim como no tratamento da mania e da depressão aguda, recomendamos que as opções de tratamento para o tratamento de manutenção do TAB sigam a hierarquia a menos que a preferência do paciente ou outras considerações como resposta/não resposta anteriores, tolerabilidade ou polaridade predominante justifiquem outras opções. Da mesma forma, como regra geral, se um paciente foi tratado por um episódio agudo de humor e respondeu a um tratamento de manutenção de 1º linha, recomendamos a continuação desse tratamento para manutenção, mesmo que seja mais baixo na hierarquia. Como exemplo, se um paciente respondeu à asenapina em um episódio maníaco agudo, a asenapina deve ser continuada, mesmo que seja mais baixa na hierarquia do tratamento de manutenção. Pode ser necessário diminuir a dose em algum grau uma vez no tratamento de manutenção, pois os pacientes geralmente apresentam efeitos colaterais maiores após o episódio agudo.
Para pacientes que apresentam uma RECORRÊNCIA OU QUE PERMANECEM SINTOMÁTICOS enquanto tomam um agente de 1º linha ou uma combinação, a dosagem deve ser otimizada e os problemas de não adesão identificados e tratados antes de mudar a medicação para um outro agente de 1º linha ou de 2º linha. 
TERCEIRA LINHA DE TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO PARA O TAB I: 
Aripiprazol + lamotrigina = Nível 2 
Clozapina (adj) = Nível 4 
Gabapentina (adj) = Nível 4 
Olanzapina + fluoxetina = Nível 2 
NÃO RECOMENDADO PARA TTO DE MANUTENÇÃO DE TAB I:
Perfenazina (nível 2 negativo)
Antidepressivos tricíclicos (nível 2 negativo) 
A perfenazina não é recomendada para manutenção com base em evidências de que os pacientes tratados com perfenazina e um estabilizador de humor após um episódio têm maior probabilidade de apresentar sintomas depressivos emergentes ou efeitos colaterais intoleráveis, em comparação com aqueles mantidos apenas no estabilizador de humor (nível 2 negativo). 
A terapia de manutenção mono ou adjuvante antidepressiva tricíclica não é recomendada devido ao risco aumentado de troca maníaca (nível 2 negativo)
Então podemos fazer o tratamento de MANUTENÇÃO EM MONOTERAPIA OU POLITERAPIA: Mas sempre dando preferência para o tratamento em monoterapia inicialmente. 
	MONOTERAPIA DA MANUTENÇÃO:
	POLITERAPIA DA MANUTENÇÃO: 
	- LÍTIO (eficaz na prevenção das duas polaridades) 
	1º LINHA
- Lítio + divalproato 
- Lítio ou divalproato + quetiapina 
- Lítio ou divalproato + aripiprazol 
	- QUETIAPINA (eficaz nas duas polaridades) 
	2º LINHA
- Lítio ou divalproato + lurasidona 
- Lítio ou divalproato + ziprazidona 
	- VALPROATO (limitado na prevenção de depressão) 
	- Carbamazepina em associação (cada vez menos usada)
	- LAMOTRIGINA (limitado na prevenção de mania)
	
	- OLANZAPINA (limitado na prevenção de depressão)
	
	- ARIPIPRAZOL (sem eficácia na prevenção de depressão)
	
CONSIDERAR O LÍTIO EM MONOTERAPIA COMO PRIMEIRA ESCOLHA É efetivo na prevenção de recaídas tanto maníacas como depressivas, apesar de ser mais efetivo em prevenir a mania. 
QUETIAPINA previne tanto recaídas maníacas como depressivas, a eficácia é moderada como antimaníaco, mas é uma boa opção. 
VALPROATO provavelmente previne recaídas maníacas e depressivas. 
LAMOTRIGINA previne melhor recaídas depressivas do que maníacas. 
OLANZAPINA previne melhor recaídas maníacas do que depressivas. 
ARIPIPRAZOL previne recaídas maníacas.
CARBAMAZEPINA é menos efetiva que o lítio, mas pode ser usada em monoterapia nos casos em que o lítio foi ineficaz, porém está cada vez sendo menos utilizada. 
ATENÇÃO Já existem diversos estudos em relação a LURASIDONA, e existe um estudo do PROFESSOR ANDREI PIKALOV a respeito à lurasidona sendo usada em pacientes com TAB I e mostrando a sua segurança e eficácia em 2 anos de tratamento: 
SÓ PARA NÃO ESQUECER = MAIS UMA VEZ 
O LÍTIO NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I: 
Em geral, o lítio é o padrão ouro para o tratamento de manutenção, pois é eficaz na prevenção de episódios maníacos e depressivos (magnitude da eficácia profilática maior contra mania versus depressão) e parece ter um grau de efeitos “anti-suicidas”. 
Pacientes que respondem bem ao tratamento com lítio geralmente têm um curso clínico pré-tratamento com remissão episódica, histórico familiar de TB (especialmente TB sensível ao lítio), baixas taxas de comorbidade (especialmente distúrbios de ansiedade e abuso de substâncias) e um padrão de mania-depressão-eutimia em episódios bifásicos, bem como uma apresentação clínica típica. 
 O LÍTIO PERMANECE COMO O PADRÃO-OURO NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO, do tratamento do TAB I especialmente para reduzir recaídas maníacas ou hipomaníacas.
A capacidade de resposta também pode ser uma característica familiar, com um estudo mostrando que pacientes que têm um parente responsivo ao lítio têm uma probabilidade de 67% de também responder ao lítio, contra 35% daqueles sem um parente responsivo. 
Entre as medidas biológicas, a falta de anormalidades no eletroencefalograma (EEG), maior concentração cerebral de lítio, aumento do aspartato de N-acetil e picos mais baixos de mio-inositol na espectroscopia de ressonância magnética, bem como várias variantes nos estudos de genes candidatos, podem prever a resposta, mas esses estudos exigem confirmação. 
A resposta ao lítio, em particular, parece ser bastante específica, como mostrado em um estudo de neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas. Os neurônios de pessoas com TAB eram hiperexcitáveis ​​e sua atividade foi modificada seletivamente pelo lítio in vitro, de acordo com a resposta clínica.Em um estudo aberto randomizado de CARBAMAZEPINA X LÍTIO: Os que responderam à carbamazepina foram mais propensos a ter uma doença atípica, BDII ou distúrbio esquizoafetivo.
LAMOTRIGINA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I: 
	
As pessoas que respondem à lamotrigina têm polaridade predominantemente depressiva e ansiedade comórbida. A monoterapia com lamotrigina não é apropriada para pacientes com episódios maníacos freqüentes, pois tem eficácia limitada na prevenção da mania.
QUETIAPINA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I: 
A quetiapina demonstrou ser eficaz na prevenção de episódios maníacos, depressivos e mistos em pacientes com episódios maníacos indexados, depressivos e mistos, e, portanto, pode ser particularmente valiosa naqueles com características mistas.
ASENAPINA NO TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB I: 
A asenapina parece ser eficaz na prevenção de mania e depressão, embora a magnitude da eficácia profilática seja maior para a mania em relação à depressão. 
QUAL É O TRATAMENTO PARA O TAB II? 
O TRATAMENTO PARA TAB I É IGUAL PARA O TAB II? Não, e a distinção entre os tipos I e II pode ser complexa, e muitas vezes o transtorno bipolar do tipo II é sub-diagnosticado, e seu tratamento farmacológico é, também, pouco estudado, mas o que se sabemos = 1 em cada 2 pacientes deprimidos podem ser bipolar tipo II.
Embora a hipomania seja, por definição, menos grave que a mania, a incapacidade associada ao TAB II é comparável à associada ao TAB I e a carga econômica do TAB II é quatro vezes maior. Isso ocorre porque os pacientes com TAB II passam tanto tempo sintomáticos quanto os com TAB I, com sintomas de humor predominantemente na fase depressiva.
 As taxas de tentativa e suicídio completo são semelhantes no TAB I e no TAB II, com aproximadamente um terço dos pacientes com TAB II tentando se suicidar ao longo de suas doenças e um em cada vinte e cinco se suicidando.
Para alguns pacientes, a hipomania não causa comprometimento funcional mínimo e pode até estar associada a breves períodos de funcionamento acima do normal. No entanto, HIPOMANIA PROLONGADA, relativamente grave ou mista ou irritável pode apresentar comprometimento funcional. 
É fundamental durante o tratamento excluir agentes de descontinuação que podem piorar ou prolongar os sintomas, incluindo antidepressivos e estimulantes, e iniciar farmacoterapia apropriada.
TRATAMENTO AGUDO DA HIPOMANIA BIPOLAR TIPO II: 
Os princípios gerais para avaliar a mania se aplicam à hipomania. Para alguns pacientes, a hipomania não causa comprometimento funcional mínimo e pode até estar associada a breves períodos de funcionamento acima do normal. No entanto, hipomania prolongada, relativamente grave ou mista ou irritável pode estar prejudicando. 
Infelizmente, muitos medicamentos padrão para a mania, incluindo lítio e a maioria dos antipsicóticos atípicos, não foram estudados na hipomania. Existem 4 estudos controlados por placebo que investigaram ação dos fármacos na hipomania:
Divalproato = nível 4
N ‐ Acetilcisteína = nível 4
Quetiapina = nível 4 
Risperidona = (esse foi um estudo aberto e não controlado como os outros 3 acima) 
Os estudos geralmente sugeriram eficácia, mas todos apresentavam fraquezas significativas, incluindo um ou mais dos seguintes: (I) amostras pequenas, (II) amostras misturadas com TAB I e TAB IIS; (III) amostras misturadas com hipomania e mania; e (IV) resultados positivos em alguns, mas não em todos os resultados. O pequeno número de pacientes e amostras mistas significa que mesmo os estudos controlados por placebo atendiam apenas aos critérios para a evidência de nível 4. 
Essas limitações metodológicas, juntamente com a falta de evidências de ensaios clínicos para muitos medicamentos, dificultam sugestões específicas para o tratamento da hipomania. A experiência clínica sugere que todos os medicamentos antimaníacos também são eficazes na hipomania. Assim, quando a hipomania é frequente, grave ou prejudica o suficiente para exigir tratamento, os médicos devem considerar estabilizadores de humor, como lítio ou divalproato e/ou antipsicóticos atípicos. A N ‐ acetilcisteína também pode ser benéfica, mas são necessários mais estudos.
PACIENTES COM ALGUMAS FASES DE HIPOMANIA SEM GRANDES PREJUÍZOS E SEM EPISÓDIO DEPRESSIVO VOCÊ TRATA OU NÃO? 
DEPENDE = Você deve sempre pensar se vale ou não a pena o tratamento, porque nenhuma medicação está isenta aos efeitos colaterais, então se não trouxe nenhum prejuízo para o paciente e o paciente está funcional, então devemos monitorar esses pacientes, fazer uma boa psicoeducação com o paciente, e não tratar esses pacientes. 
Porque é muito complicado fazer uma profilaxia de TAB em pacientes com episódios isolados de hipomania sem repercussões, porque muitas vezes pode ser de personalidade, e não necessariamente uma doença, = Pode ser um ciclotimico ou hipertímico e não necessariamente ter um transtorno bipolar. 
TRATAMENTO AGUDO DA DEPRESSÃO TIPO BIPOLAR II: 
A QUETIAPINA é o único tratamento de primeira linha recomendado para a depressão do TAB II (NÍVEL 1). 
Análises agrupadas de 5 estudos projetados de forma idêntica demonstraram que a QUETIAPINA ERA SUPERIOR AO PLACEBO e, além disso, era igualmente eficaz para depressão aguda no TAB I e no TAB II.
OS TRATAMENTOS DE 2º LINHA PARA DEPRESSAO BIPOLAR DO TIPO III incluem: 
LÍTIO (NÍVEL 2), idealmente no nível sérico de 0,8-1,2 mEq / L 
ANTIDEPRESSIVOS SERTRALINA (NÍVEL 2) E VENLAFAXINA (NÍVEL 2), principalmente para pacientes com depressão pura (não mista)
LAMOTRIGINA (NÍVEL 2) também é recomendada como agente de segunda linha, apesar das evidências conflitantes.
ECT (NÍVEL 3) também pode ser considerada de segunda linha e é uma boa opção, principalmente para pacientes refratários ao tratamento e com necessidade de resposta rápida
OS TRATAMENTOS DE 3º LINHA PARA DEPRESSAO BIPOLAR DO TIPO III incluem: 
DIVALPROATO (NÍVEL 4) 
FLUOXETINA (NÍVEL 3): principalmente para pacientes com depressão pura) 
ZIPRASIDONA (NÍVEL 3): (exclusivamente para pacientes com depressão e hipomania mista) 
AGOMELATINA ADJUVANTE (NÍVEL 4)
BUPROPIONA (NÍVEL 4)
ÁCIDO EICOSAPENTAENÓICO (EPA) (NÍVEL 4)
N ‐ ACETILCISTEÍNA (NÍVEL 4)
PRAMIPEXOLE (NÍVEL 3)
HORMÔNIOS DA TIREÓIDE (NÍVEL 4) 
A CETAMINA INTRAVENOSA (NÍVEL 3) tem rápido início de eficácia e pode ser considerada em pacientes refratários a tratamentos de primeira e segunda linha, bem como naqueles que necessitam de resposta rápida.
TRATAMENTO DE MANUTENÇÃO DO TAB II: 
O tratamento de manutenção é importante para evitar recaídas, reduzir sintomas subsindrômicos e melhorar a qualidade de vida. Como no TAB I, a seleção de um agente deve ser informada pelo tratamento em fase aguda. 
COMO TRATAR OS ESTADOS MISTOS DO TAB?
Normalmente é muito difícil estabilizar um quadro de mania com sintomas mistos com monoterapia, ou seja, é muito frequente a associação de estabilizadores do humor + antipsicóticos atípicos. 
 Sempre devemos suspender antidepressivos nos estados mistos 
Também devemos EVITAR USAR ANTIDEPRESSIVOS EM ESTADOS MISTOS DE BIPOLARIDADE, e o tratamento adjuvante com inibidores de recaptação de noradrenalina-serotonina ou tri e tetracíclicos deve ser considerado somente após outros antidepressivos terem sido testados, e deve ser monitorado de perto devido a um risco aumentado de troca de humor ou desestabilização.
Em pacientes que apresentam episódios mistos os estudos demostram que eles respondem muito bem a anticonvulsivantes, como por exemplo o ÁCIDO VALPROICO E A CARBAMAZEPINA com o intuito de estabilizadores de humor. 
Além disso os antipsicóticos atípicos como OLANZAPINA, ARIPIPRAZOL E QUETIAPINA também mostraram bons resultados em episódios mistos. 
O lítio apesar de controverso também existem estudos positivos.
Em relação aos ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS existe diversos estudos americanos que relatam que o uso de antipsicóticos típicos podem PIORAR OS SINTOMAS DEPRESSIVOS.TERAPIA DE COMBINAÇÃO PARA EPISÓDIOS MISTOS: 
Drogas combinadas podem permitir doses menores e, portanto, melhor toleradas de ambos os medicamentos. Entretanto, os perfis podem ser complementares (lítio ou valproato mais lamotrigina). 
LÍTIO OU VALPROATO + ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS Parece um tratamento mais eficaz que monoterapia com um estabilizador do humor na prevenção da mania. Em ordem de maior nível de evidência na combinação com lítio ou valproato, tem-se: quetiapina, risperidona injetável de longa ação, olanzapina, ziprasidona e aripiprazol. 
Evidências apontam que a associação RISPERIDONA + ESTABILIZADOR DO HUMOR potencializa os efeitos antimaníacos do fármaco.
Alguns estudos mostraram que a associação QUETIAPINA + ESTABILIZADOR DO HUMOR parece ser mais eficaz que o tratamento em monoterapia com estabilizador do humor durante os episódios de mania aguda.
Em um estudo de 6 semanas com 384 pacientes que tinham resposta inadequada a lítio ou ácido valproico, associou-se o ARIPIPRAZOL + ESTABILIZADOR DO HUMOR. Desde a primeira semana até o final do estudo, a taxa de resposta foi superior ao placebo. Em um estudo de extensão desse estudo de 6 semanas, ao final de 46 semanas, o aripiprazol adjuvante ao estabilizador do humor continuou a apresentar efeitos superiores aos do placebo.
LÍTIO OU DILVALPROATO + ISRS (EXCETO PAROXETINA) Estudos mostram que quando eu associo lítio + ISRS, os pacientes com baixa litemia apresentaram melhora significativamente superior dos sintomas quando adicionada a terapia com ISRS. 
Desse modo, a administração de uma terapia antidepressiva adjuvante pode ser útil àqueles que não toleram níveis séricos elevados de lítio ou que apresentam sintomas depressivos refratários ao uso desse fármaco.
LÍTIO + VALPROATO O estudo BALANCE (Bipolar Af ective disorder Lithium /Anticonvulsant Evaluation) randomizou 330 pacientes bipolares no uso da combinação lítio + valproato e em cada uma das medicações em monoterapia. Tanto o regime de lítio sozinho como em combinação com o valproato mostrou superioridade em relação ao uso do valproato em monoterapia durante o seguimento de 2 anos.
OLANZAPINA + FLUOXETINA A combinação tem eficácia comprovada no tratamento de depressão bipolar, sendo mais efetiva do que a olanzapina em monoterapia. 
LÍTIO + CARBAMAZEPINA Esta combinação é usada intensamente e parece segura e eficaz, especial-mente no ciclo rápido 
LÍTIO + LAMOTRIGINA Relatos de caso indicam que esta pode ser uma combinação útil
VALPROATO + CARBAMAZEPINA Houve diversos relatos da eficácia, por exemplo, quando o valproato foi adicionado aos pacientes que não respondiam à carbamazepina. 
LÍTIO OU DIVALPROATO + BUPROPIONA A bupropiona e a desipramina foram igualmente efetivas quando combinadas com lítio ou divalproato no tratamento agudo da depressão bipolar em um estudo. 
Entretanto, a bupropiona levou a menor taxa de virada maníaca nos pacientes. 
A bupropiona mostrou-se tão efetiva quanto a sertralina ou a venlafaxina quando usada como terapia adjuvante no tratamento agudo e de manutenção da depressão bipolar; contudo, as taxas de virada maníaca foram significativamente superiores no grupo que recebeu venlafaxina.
LÍTIO OU DIVALPROATO + VENLAFAXINA A venlafaxina foi estudada como terapia adjuvante aos estabilizadores do humor. Sua eficácia foi semelhante à da paroxetina, da sertralina e da bupropiona. 
Os pacientes que receberam venlafaxina, entretanto, apresentaram uma maior taxa de virada maníaca.
LÍTIO + INIBIDOR DA MONOAMINOXIDASE A monoterapia com tranilcipromina, um inibidor da monoaminoxidase (IMAO), mostrou-se mais efetiva que placebo no tratamento da depressão bipolar
Entretanto, não se recomenda a utilização isolada desse fármaco (ou de outros antidepressivos em monoterapia) devido ao risco de virada maníaca. Desse modo, a medicação pode ser utilizada associada ao lítio, como terceira linha de tratamento.
Algumas drogas podem ter EFEITOS COLATERAIS ADITIVOS como, por exemplo, olanzapina e valproato (os pacientes podem ter ganho de peso).
QUANDO EU CONSIDERO QUE O PACIENTE ENTROU EM REMISSÃO DOS SINTOMAS? 
O surgimento de sintomas na fase de continuação (primeiros 4 a 6 meses após a remissão dos sintomas) constitui uma recaída; se acontecesse na fase de manutenção (6 a 12 meses ou mais após a remissão dos sintomas), seria uma recorrência. 
RESPOSTA Melhora de 50% dos sintomas entre 2-4 semanas 
REMISSÃO 3 a 6 meses sem sintomas 
CONTINUAÇÃO 4 a 6 meses após a remissão 
RECAÍDA Se aparecer sintomas durante a fase de continuação (entre os 6 meses após a remissão dos sintomas). 
MANUTENÇÃO Após 12 meses de tratamento após a remissão, é considerado manutenção, e a manutenção geralmente é realizada para sempre. 
RECORRÊNCIA Se aparecer sintomas durante a fase de manutenção
Não existe consenso na literatura acerca do tempo exato, após a remissão dos sintomas, que define a transição do tratamento de continuação para o de manutenção. Um período de pelos menos 3 a 6 meses de estabilidade clínica após um episódio agudo é o mínimo, segundo revisões mais recentes.
Na década de 1990, Sachs propôs as seguintes definições de REFRATARIEDADE para o TAB:
MANIA REFRATÁRIA AO TRATAMENTO Mania sem remissão, apesar de 6 semanas de terapia adequada, com pelo menos dois agentes antimaníacos (lítio, antipsicóticos, anticonvulsivantes, etc.), na ausência de antidepressivos ou outros fármacos elevadores do estado afetivo. 
DEPRESSÃO BIPOLAR REFRATÁRIA AO TRATAMENTO Depressão sem remissão, apesar de 2 adequados ensaios com agentes antidepressivos (6 semanas cada), com ou sem estratégias de potencialização. 
CICLAGEM DE HUMOR REFRATÁRIA AO TRATAMENTO Contínua ciclagem, apesar do uso de dose máxima tolerada de lítio em combinação com valproato ou carbamazepina, por um período de 3x a média de duração de um ciclo ou por 6 meses (o que for maior), na ausência de antidepressivos ou outro fármaco promotor de ciclos. 
O diagnóstico preciso de TAB deve ser revisitado no seguimento do paciente, e os sintomas devem ser avaliados, preferencialmente, por meio de escalas validadas. Além disso, é necessário diferenciar REFRATARIEDADE X PSEUDORREFRATARIEDADE, ou seja, determinar quais condições estão impedindo uma eutimia sustentada (p. ex., baixa adesão terapêutica, intolerância a efeitos colaterais das medicações, comorbidades psiquiátricas e médicas e exposição constante a estressores). 
Outros fatores, como interações medicamentosas, alterações do padrão de sono e condições somáticas não patológicas (gênero, etnia, tabagismo, uso de álcool, etc.), também podem interferir no curso ou na resposta ao tratamento.
A avaliação de um paciente com suspeita de TB refratário inclui a confirmação diagnóstica, a avaliação da melhora sintomática/sindrômica e a verificação da presença de fatores confundidores ou intervenientes no quadro clínico. 
Com base nesse tripé, é possível considerar uma abordagem probabilística, mediante um checklist, como o exemplo abaixo:
A obtenção de respostas positivas para todas as perguntas de 1 a 3 e negativas para as questões 4 a 9 fornece maior grau de certeza quanto ao julgamento clínico de refratariedade. Uma vez confirmada, deve-se adotar estratégias terapêuticas apropriadas a cada fase do tratamento. 
Caso haja pelo menos uma resposta positiva nas questões 4 a 9, é importante avaliar em que medida o curso é influenciado pelo fator em questão e definir uma conduta a cada situação (ex: psicoeducação em caso de problemas de adesão ao tratamento). 
QUAIS SÃO OS EXAMES QUE DEVO PEDIR PARA AVALIAR A INTRODUÇÃO DE UMA MEDICAÇÃO NO TAB? 
Um histórico médico completo, incluindo a avaliação do IMC e das investigações laboratoriais citados abaixo, deve ser realizado antes do início do tratamento farmacológico para TAB ou, no caso de uma situação clínica aguda, assim que o paciente cooperar.
Pacientes em lítio, divalproato ou carbamazepina precisam ter seus níveis séricos de medicaçãomonitorados regularmente. Isso é particularmente importante para aqueles que podem não aderir ao tratamento. A medição dos níveis séricos deve ser repetida no ponto mínimo, que é aproximadamente 12 horas após a última dose. 
LÍTIO E DIVALPROATO = Recomenda-se que dois níveis séricos consecutivos sejam estabelecidos na faixa terapêutica durante a fase aguda do lítio e divalproato e, em seguida, a medição seja repetida a cada 3‐6 meses ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.
O NÍVEL SÉRICO ALVO DE LÍTIO no tratamento agudo é de 0,8‐1,2 mEq/L (0,4‐0,8 mEq/L em adultos mais velhos) enquanto no tratamento de manutenção, níveis séricos de 0,6‐1 mEq/L podem ser suficientes; os níveis séricos devem ser obtidos cerca de 5 dias após a titulação da dose mais recente. 
O NÍVEL SÉRICO ALVO PARA O DIVALPROATO é de 350‐700 mM / L (50‐100 µg / mL) na fase aguda e deve ser obtido de 3 a 5 dias após a titulação da dose mais recente. Existem evidências de uma relação linear entre o nível sérico de divalproato e a eficácia terapêutica na mania aguda, com níveis mais altos associados a uma maior eficácia. Atualmente, não se sabe quais níveis de divalproato oferecem ótima eficácia no tratamento de manutenção, pois nenhum estudo até o momento avaliou sistematicamente a relação entre o nível sérico de divalproato e a eficácia de manutenção. Portanto, recomenda-se ao médico manter os níveis séricos de divalproato dentro dos valores aceitáveis ​​do laboratório durante o tratamento de manutenção e monitorar cuidadosamente os pacientes em busca de sintomas e tolerabilidade emergentes do humor e ajustar a dose de divalproato conforme necessário, a fim de alcançar eficácia e tolerabilidade ideais.
CARBAMAZEPINA = O monitoramento do nível sérico é feito principalmente para garantir que os níveis não estejam na faixa tóxica e verificar a aderência ao tratamento, pois não há relação estabelecida entre eficácia e nível sérico. 
Para aqueles em terapia de manutenção com LÍTIO = AVALIAR: tireóide e função renal, bem como cálcio plasmático deve ser avaliado em 6 meses e, pelo menos anualmente, posteriormente ou conforme indicado clinicamente. 
A história menstrual (para avaliar a síndrome dos ovários policísticos), o perfil hematológico e os testes de função hepática devem ser obtidos em intervalos de 3 a 6 meses durante o primeiro ano e anualmente a partir de então e conforme indicado clinicamente, em pacientes em tratamento de manutenção com DIVALPROATO.
Os pacientes iniciados com LAMOTRIGINA OU CARBAMAZEPINA devem ser rotineiramente informados sobre os riscos de erupções cutâneas e o potencial da SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON E NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA. Eles devem ser aconselhados a entrar em contato com o médico assistente caso observem qualquer tipo de erupção cutânea ou úlcera nas mucosas, pois requerem avaliação médica urgente para determinar a natureza das erupções cutâneas/úlceras e implementação de opções de tratamento mais apropriadas, que podem incluir a interrupção desses medicamentos e a instituição outras estratégias terapêuticas para tratar erupções cutâneas graves e prevenir a desestabilização do TAB. 
Além disso, antes de iniciar a CARBAMAZEPINA, pacientes com ascendência em populações geneticamente de risco, como chineses Han e outros asiáticos, devem realizar genotipagem para garantir que não possuam o ALELO ANTÍGENO LEUCOCITÁRIO HUMANO (HLA)-B = PORQUE CONFERE UM ALTO RISCO DE SSJ / NET COM CARBAMAZEPINA.
Pacientes que fazem uso de CARBAMAZEPINA DEVE TER NÍVEIS DE SÓDIO no soro medidos pelo menos anualmente e como clinicamente indicado, dado o risco de hiponatremia com este composto. 
Pacientes em uso de ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DEVEM TER SEU PESO monitorado mensalmente nos primeiros 3 meses e a cada 3 meses a partir de então. A pressão arterial, a glicemia de jejum e o perfil lipídico devem ser avaliados aos 3 e 6 meses e anualmente a partir de então.
PRINCIPAIS EFEITOS COLATERAIS DE TODOS OS FÁRMACOS USADOS NO TAB: 
GANHO DE PESO = TODOS OS PACIENTES DEVEM SER MONITORADOS REGULARMENTE QUANTO A ALTERAÇÕES DE PESO.
Apesar do peso normal no início da doença, é comum os pacientes com TAB ficarem com sobrepeso ou obesos, e vários medicamentos usados ​​para tratar a doença também podem exacerbar esse efeito. A probabilidade de os medicamentos causarem ganho de peso deve ser cuidadosamente considerada, pois esse é um dos fatores mais frequentes de não adesão ao tratamento; contribuindo para mais de 60% dos casos. 
OS MEDICAMENTOS MAIS COMUMENTE ASSOCIADOS AO GANHO DE PESO SÃO:
Olanzapina
Clozapina
Risperidona
Quetiapina
Gabapentina
Divalproato
Lítio
Sendo carbamazepina, lamotrigina e ziprasidona as opções mais seguras ou associadas a menor ganho de peso. 
Revisões recentes sugerem ainda que asenapina e aripiprazol (uso a longo prazo) também pode levar ao ganho de peso, mas o impacto da lurasidona no peso é mínimo. 
SINTOMAS GASTROINTESTINAIS: 
TANTO O LÍTIO QUANTO O DIVALPROATO são comumente associados a náusea, vômito e diarréia, com 35% a 45% dos pacientes experimentando esses efeitos colaterais. 
Para o lítio, isso é particularmente pronunciado durante o início do tratamento ou aumentos rápidos da dose. 
A titulação gradual da dose, o uso de medicamentos na hora de dormir, medicamentos com alimentos e preparações de liberação lenta podem reduzir náuseas e outros efeitos colaterais. 
SEDAÇÃO:
A sedação é uma preocupação para muitos e é relatada por mais da metade dos pacientes como uma razão para a não adesão ao tratamento. 
O DIVALPROATO E OS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS têm maior probabilidade de levar a esses efeitos, com 30% a 50% dos pacientes em antipsicóticos atípicos experimentando sedação, em comparação com 8% a 13% com o placebo e 21% - 29% de pacientes em uso de divalproato. 
No entanto, isso não é uma preocupação de todos os antipsicóticos; a quetiapina, a clozapina e a olanzapina geralmente apresentam taxas mais altas de sedação em comparação à ziprasidona, risperidona e aripiprazol. 
Verificou-se que a LAMOTRIGINA E O LÍTIO são menos propensos a causar sedação do que o divalproato. 
EFEITOS HEMATOLÓGICOS: 	
A CARBAMAZEPINA pode ser um fator de risco para leucopenia, embora esse achado não seja robusto. Este efeito colateral é geralmente reversível com a redução ou descontinuação da dose. Há também alguma preocupação em desenvolver rapidamente a supressão da medula óssea resultante da hipersensibilidade, principalmente em pacientes idosos. 
A CLOZAPINA acarreta o maior risco de alterações induzidas por medicamentos nas contagens de glóbulos brancos, com aproximadamente 0,18% dos pacientes experimentando alterações classificadas como provavelmente ou definitivamente induzidas por medicamentos. Todos os pacientes iniciados com clozapina devem ter um perfil hematológico basal estabelecido e ser inscritos no programa de monitoramento de clozapina que requer monitoramento regular dos parâmetros hematológicos: semanalmente no início e depois a cada 2‐4 semanas mais tarde no decorrer do tratamento. 
EFEITOS CARDIOVASCULARES: 
O LÍTIO pode aumentar o risco de prolongamento anormal do intervalo QT ou anormalidades da onda T, um impacto mais pronunciado com a idade, pois quase 60% dos pacientes mais velhos em terapia de manutenção com lítio apresentam anormalidades no ECG. 
Vários antipsicóticos, incluindo risperidona, olanzapina, ziprasidona e asenapina, também estão associados a arritmias, prolongamento do intervalo QTc e outros eventos adversos cardiovasculares. 
A CLOZAPINA pode aumentar o risco de vários eventos raros, mas graves, como cardiomiopatia dilatada, miocardite e pericardite. Dos antipsicóticos, a lurasidona e o aripiprazol são considerados seguros do ponto de vista cardíaco, embora o aripiprazol possa aumentar o risco de hipotensão. 
TOXICIDADE RENAL: 
O LÍTIO tem um potencial bem reconhecido de toxicidade renal, incluindo diabetes insípido nefrogênico (NDI), nefropatia