Doença de Huntington

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INTRODUÇÃO
A doença de Huntington (DH) é a mais comum das doenças neurodegenerativas autossômicas dominantes com início na idade adulta. Clinicamente caracteriza-se por alterações motoras, neuropsíquicas e deterioração cognitiva progressiva, sintomas estes que se associam a atrofia seletiva do estriado e do córtex cerebral.
A DH é causada por uma mutação no terminal 5’ do gene da huntingtina, que consiste numa expansão instável do tripleto CAG (citosina-adenina-guanina). Os complexos mecanismos que levam à degeneração e morte neuronal não estão completamente elucidados e, como tal, não existe até ao momento qualquer tratamento curativo ou que modifique o curso inexorável da doença.
DESENVLVIMENTO 
A doença de Huntington (DH), ao que parece, foi descrita pela primeira vez em 1860, pelo físico norueguês Johan Christian Lund, que lhe deu o nome de Chorea St. Vitus; entretanto, a repercussão do fato foi praticamente nula. Em 1872, um médico de Long Island (EUA), Dr. George Huntington, descreveu detalhadamente uma afecção que chamou de “coréia hereditária”. Os primeiros fatos notados foram às características clínicas da doença e o padrão de transmissão familiar. No entanto, somente em 1993, através de pesquisas realizadas pela Hereditary Disease Foundation, é que a mutação gênica responsável pela doença foi descoberta.
A DH foi a primeira doença genética a ser mapeada em humanos. Ainda assim, persistem dúvidas quanto ao padrão seguido pela mesma, ou seja, o processo exato pelo qual a proteína huntingtina degrada as células ainda não está completamente elucidado. É uma doença progressiva e letal caracterizada pela tríade de distúrbios do movimento, distúrbios comportamentais e demência.
Em nosso país já existem entidades de apoio aos huntintonianos e seus familiares, como a Associação Brasil Huntington (ABH), com sede em São Paulo, e a União de Parentes e Amigos dos Doentes de Huntington (UPADH), com sede em Brasília (DF). No total são 14 centros de cuidado.
Não existem dados concretos que nos permitam saber a prevalência da DH no Brasil. É uma doença presente em todo o mundo, porém algumas regiões do mundo, como, por exemplo, a região de Maracaibo, na Venezuela, apresenta uma alta incidência da doença. Nos EUA, a prevalência está estimada entre 5 e 10 casos por 100.000 habitantes. 
A DH tem transmissão autossômica dominante com o gene chamado IT15 (Interesting Transcript 15), responsável pela doença localizada no braço curto do cromossomo 4 (4p16.3). A mutação responsável pela doença consiste em número excessivo de repetições anormais do trinucleotídeo CAG (citosina-adenosina-guanina). O número de repetições CAG considerado normal situa-se entre 9 e 34, enquanto na DH o número de repetições é geralmente maior que 40. As repetições entre 36 e 39 podem produzir tanto fenótipos normais quanto a doença de Huntington. Tem sido observado que, quanto maior o número de repetições dos trinucleotídeos CAG, mais precoce é a manifestação da doença (tabela 1).
TABELA 1
Classificação do risco de transmissão da doença com base no número de repetições CAG
	Número de
Repetições CAG
	Risco de Transmissão para
a Descendência
	Manifestação da Doença
	< 28
	Não há transmissão
	Não há manifestação da doença
	28-35
	Intermediário (no caso da ocorrência de mutações que levam a um aumento do número de CAGs na descendência)
	Não há manifestação da doença
	35-40
	Penetrância incompleta
	Possibilidade de vir a manifestar a doença ou início mais tardio
	40-50
	Penetrância completa
	A doença é manifestada na idade adulta
	> 50
	Penetrância completa
	A doença é manifestada precocemente (durante o período juvenil)
Acredita-se que pacientes com repetições CAG superiores a 42 tenham penetrância de até 100%. Em gerações sucessivas de pacientes com DH, o quadro clínico pode se manifestar cada vez mais cedo, sendo este fenômeno chamado de “antecipação”. Os sintomas da doença podem aparecer em qualquer fase da vida, porém, na maioria dos casos, a doença se inicia entre a quarta e a quinta década. As formas chamadas de juvenis, se manifestam antes dos 20 anos de idade e correspondem a aproximadamente 5% a 10% do total de casos. É curioso observar que nas formas juvenis a presença do Parkinsonismo é muito comum, aparecendo a DH no diagnóstico diferencial do parkinsonismo juvenil.
O gene mutante codifica uma proteína chamada huntingtina, que parece ter papel no transporte de vesículas no interior das células. Em decorrência das repetições CAG, há expansão poliglutamínica localizada próxima ao terminal-N da molécula protéica. As cadeias poliglutamínicas expandidas levam à fragmentação da proteína, que tende a se auto-agregar no interior da célula nervosa. A agregação de fragmentos protéicos causa a alteração no funcionamento neuronal e possivelmente tem papel no processo de morte neuronal. Do ponto de vista anatomopatológico, os pacientes apresentam uma atrofia grave dos núcleos caudados e putame e, em fases mais avançadas, a atrofia cortical também costuma ser muito pronunciada. Microscopicamente a marca da doença é a perda dos neurônios espinhosos
médios (medium spiny neurons) em projeções do estriado para o pálido externo. Estes neurônios estriatais têm o GABA e a encefalina como seus principais neurotransmissores.
Clinicamente, ocorre a atrofia seletiva e progressiva do estriado e do córtex cerebral. Esta progressão é dividida em três estágios. No primeiro estágio, o Huntiniano apresenta mudanças sutis na coordenação, como movimentos involuntários, dificuldade para pensar e humor depressivo. No segundo estágio do DH, a fala e a deglutição são afetadas e as habilidades de raciocínio lógico diminuem gradualmente. No terceiro estágio o Huntiniano torna-se totalmente dependente, chegando até o estado vegetativo. Entretanto, a sua consciência permanece preservada.
A doença comumente se inicia por leves abalos dos músculos da face, que aumentam gradativamente em violência e variedade. As pálpebras são mantidas piscando, a testa franzida depois elevada, o nariz torcido para um lado e depois para o outro e a boca se volta em direções variadas, dando ao paciente a aparência mais ridícula que se possa imaginar. Parece haver alguma força oculta, algo que está de certa forma brincando com a vontade e de algum modo dificultando e pervertendo seus desígnios; e depois que a vontade para de exercer sua força numa direção qualquer, assume o controle e mantém a pobre vitima numa agitação continua enquanto ela permanece acordada.
Muitas vezes o paciente recebe atenção psiquiátrica por longos períodos antes do aparecimento dos movimentos involuntários. Distúrbios afetivos podem aparecer em 50% dos pacientes e a ideação suicida também é muito comum. Quadros de psicose franca aparece em aproximadamente 10% dos casos. A demência na DH é dita como “subcortical”, pelo predomínio da bradifrenia, comprometimento da atenção, disfunções executivas, visuoespaciais e poucos sinais de envolvimento cortical como afasia, agnosia e apraxia. De modo geral, a demência aparece em fases mais avançadas da doença, sucedendo em alguns anos as manifestações psiquiátricas. A coréia pode aparecer de maneira lenta e gradual ao longo dos anos até que se torna evidente. Geralmente são quadros generalizados, envolvendo a face, o tronco e membros. Parkinsonismo e distonia predominam nas formas mais precoces da doença, enquanto a coréia predomina nas formas tardias/clássicas da doença. Nos estágios tardios da doença os pacientes podem se tornar extremamente rígidos e acinéticos, praticamente sem evidência da síndrome coréica que caracterizava os estágios iniciais da doença. Outros sinais e sintomas comuns na DH são a disartria e disfagia, além de distúrbios da motilidade ocular, como diminuição dos movimentos sacádicos dos olhos.
A doença pode ter uma evolução longa de até 30 anos em alguns casos, mas a morte ocorre principalmente em decorrência da imobilidade e infecções.
O diagnóstico da DH baseia-se essencialmente no quadroclínico característico, herança autossômica dominante e presença de atrofia do caudado nos exames de imagem. O diagnóstico de certeza da doença é feito somente por exame genético, porém o teste genético preditivo (TGP) para indivíduos sob-risco de desenvolver a doença implica questões éticas, discriminatórias, jurídicas e religiosas.
CONCLUSÃO
Foi comprovado por estudos que pacientes com DH que herdam a doença dos seus progenitores masculinos, tendem a apresentar sintomas mais precocemente do que aqueles que a herdam da progenitora. Pode-se atribuir este fato à modulação da expressão do gene cromossômico por meio de componentes extra-cromossômicos citoplasmáticos herdados por via materna, como por exemplo, mitocôndrias.
Devido aos diferentes sintomas apresentados, juntamente com a forma de manifestação gradual dos sintomas, é muito difícil determinar a idade precisa de seu surgimento. Estudos estatísticos revelam um hiato grande, de aproximadamente oito anos entre o início real da DH e seu diagnóstico.
O tratamento da DH é baseado em neurolépticos para controlar a coréia e a psicose, anticonvulsivantes, analgésicos e drogas para diminuir a espasticidade, como o Diazepan e Clorpromazina. No entanto, o tratamento não retarda e nem previne o início ou a progressão da doença. 
REFERÊNCIAS
MARTELLI, Anderson. Aspectos clínicos e fisiopatológicos da Doença de Huntington. ARCHIVES OF HEALTH INVESTIGATION, v. 3, n. 4, 2014.
INTRIERI, Aline Cardoso Utescher et al. HUNTINGTON: DISTÚRBIO NO CROMOSSOMO 4. UNILUS Ensino e Pesquisa, v. 12, n. 29, p. 22-34, 2016.
BARSOTTINI, Orlando Graziani Povoas. Doença de Huntington: o que é preciso saber. Einstein, v. 5, n. 3, p. 83-8, 2007.
MOHAPEL, Joana M. Gil; REGO, Ana Cristina. Doença de Huntington. Revista Neurociencias, v. 19, n. 4, p. 724-734, 2011.