carcinogênese, mutagênese, angiogênese, genetica do cancer

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Giovanna de Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
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BASES DO CÂNCER 
− Nosso corpo atua como um ecossistema cujos integrantes são 
as células e elas se reproduzem e colaboram entre si para 
sobreviver → ele sempre tende a manter a homeostasia 
− Células somáticas são determinadas a morrer → não deixam 
descendentes 
− Nosso corpo como um todo é derivado de um único ovulo 
fertilizado, que se multiplicou varias vezes até originam um 
ser vivo completo 
− Elas enviam, recebem e interpretam um conjunto de sinais 
que servem como controles sociais, que dizem o que cada 
uma delas deve fazer 
− Esses sinais são para repousar, dividir, diferenciar ou morrer 
− Células cancerosas violam regras básicas do comportamento 
dos organismos e exploram todas as oportunidades para faze-
lo 
− As alterações genéticas e moleculares que alteram essa 
dinâmica são danosas para o organismo 
• Mutações podem dar vantagens seletivas para uma 
célula, permitindo que ela se multiplique independente 
das outras e sobreviva, mesmo que tenha algum 
componente intracelular defeituoso 
• Ao longo do tempo, a replicação da célula defeituosa 
origina clones mutantes que carregam varias mutações 
herdadas de gerações passadas 
• Esse processo ocasiona uma massa tumoral, podendo 
se tornar um câncer 
− Tem 2 características nítidas: 
• Reproduzem-se descontroladamente, pois conseguem 
ultrapassar mecanismos de parada do ciclo celular 
• Invadem e colonizam tecidos 
− Essas células podem se tornar tumores que podem ser 
malignos ou benignos 
− Para gerar um tumor, tem que haver mutações em genes 
específicos que possibilite que ele tenha vantagens sobre 
outras células 
− Algumas mutações matam a celula, como destruição da 
membrana 
− Para gerar uma celula cancerigena, a celula tem que ter 
“mutações” que façam ela prosperar e sobreviver 
PARÂMETROS QUE DETERMINAM A VELOCIDADE DE EVOLUÇÃO 
− Taxa de mutação 
− Numero de indivíduos em replicação 
− Taxa de replicação 
− Vantagem seletiva 
AS CÉLULAS CANCEROSAS IGNORAM OS CONTROLES 
NORMAIS DE PROLIFERAÇÃO E COLONIZAM OUTROS 
TECIDOS 
TIPOS DE CÂNCER 
− Variam de acordo com o local, tipo de tecido, aparência 
histológico, grau de malignidade 
• Células epiteliais → carcinomas (correspondem a 80% 
dos canceres humanos) 
✓ Isso se da a alta taxa mitótica desse tecido, além 
da maior frequência com que esse tecido é 
exposto a agentes carcinogênico tanto físicos 
como químicos 
• Tecidos conjuntivos: musculo, ossos, cartilagem → 
sarcomas (tumores raros) 
• Órgãos hematopoiéticos (células formadoras de 
sangue) → leucemias 
• Tecido linfático → linfomas 
• Células da glia do SN → gliomas 
− Todo câncer é originado de uma mutação, pois o câncer é 
uma doença de origem genética 
 
ORIGENS DE UM CÂNCER 
− Tumor primário: ocorre quando todas as células de um 
tumor, seja in situ ou metastático, tenha sido derivado de 
uma única célula mutante que sofreu varias divisões 
− Geralmente, um tumor não é feito de um único tipo celular 
• Sempre haverá fibroblastos por exemplo no 
parênquima que suporta o crescimento das células 
tumorais 
− As evidências de que todas as células tumorais vieram de um 
único tipo celular alterado, esta na analise de cromossomos 
• Uma mutação especifica que deu origem a célula 
tumoral costuma estar presente em todas as células 
daquela massa 
✓ Ex: leucemia mieloide crônica com a presença do 
cromossomo Filadélfia, que é criado por uma 
translocação entre os braços longos dos 
cromossomos 9 e 22 → não fácil de observar 
AS CÉLULAS CANCEROSAS POSSUEM MUTAÇÕES 
SOMÁTICAS 
− Toda célula mutada geneticamente tem que ter a capacidade 
de transmitir seu gene mutado para a prole 
− A mutação pode ser 
• Diretamente no DNA, alterando o gene em si 
• Na epigenética, em que a expressão do gene é alterada, 
mas a sequencia de nucleotídeos continua a mesma 
− Sabe-se que a maioria dos canceres tem alteração na 
sequencia de genes 
− No estudo desses canceres, varias falhas genéticas são 
identificadas, tanto que há genes mutados específicos que 
estão presentes em certos tipos de câncer, como: 
• Leucemia mieloide aguda com o cromossomo filadelfia 
• Câncer de mama, ovário e prostata com o gene BRCA-
1-2 
− Isso prova que se um agente externo é capaz de alterar 
sequencias de nucleotídeos em um gene, ele também é capaz 
de criar um câncer 
− Assim, a mutagênese – causam mutação no DNA – também 
pode levar a uma carcinogênese – geração de um câncer 
− Os AGENTES CARCINÓGENOS podem ser: 
• Químicos: causam alterações simples nos nucleotídeos 
• Radiação: causa quebra de DNA e translocações 
• Luz UV: causa alteração nas bases nitrogenadas 
UMA ÚNICA MUTAÇÃO NÃO CAUSA CÂNCER 
− Durante a vida, nosso genes sofrem mutações 106 vezes e 
muitas dessas mutações ocorrem nos genes que controlam o 
ciclo celular 
− Se há tantas divisões, porque a incidência de câncer é tão 
baixa? 
• Para ter um câncer, varias mutações diferentes e 
independentes umas das outras precisam acontecer 
para o cancer se desenvolver 
• Isso se prova pela incidência de câncer na idade idosa 
✓ Se o câncer se desenvolvesse com uma única 
mutação, a primeira mutação que ocorresse já 
causaria um câncer 
✓ Assim a incidência de câncer seria muito maior em 
crianças e recém nascidos 
✓ Mas na verdade, o aumento da idade aumenta a 
incidência de câncer, confirmando a hipótese de 
que: 
✓ Para o câncer acontecer, tem que haver varias 
mutações diferentes e independentes em uma 
célula para ela conseguir perder totalmente o 
controle do ciclo celular e se proliferar 
 
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EXPERIMENTO DOS CAMUNDONGOS 
• Quando um gene mutado que sabemos que causa 
câncer é introduzido isoladamente em um 
camundongo, a doença surge apenas depois de meses 
e apenas em algumas células isoladas do organismo 
✓ Assim outras mutações são necessárias para 
desencadear o câncer 
• Vários genes mutados para um câncer introduzidos em 
um camundongo tiveram como resultado um câncer se 
desenvolvendo muito rapidamente 
CANCERES SE DESENVOLVEM GRADUALMENTE PELO 
AUMENTO DE CÉLULAS ABERRANTES 
− Quando há exposição a um agente carcinogênico, o câncer 
não se desenvolve imediatamente 
− Até que uma célula mutada alcance o estágio de um câncer 
demora muito tempo 
• Em Hiroshima e Nagasaki, demorou 5 anos para 
aparecer os primeiros casos de câncer 
• Câncer de pulmão surge após no mínimo 20 anos de 
fumo crônico geralmente 
− Isso ocorre porque uma mutação pouco severa evolui 
gradativamente para uma mutação severa ou letal 
− A PROGRESSÃO TUMORAL evidencia que o 
desenvolvimento de um câncer precisa que haja um acumulo 
gradual de mutações em um número diferentes de genes 
− Assim a célula filha de um clone mutado sofre mutações e 
passa essas mutações para a célula sua célula filha, que sofre 
mais mutações e passa isso adiante 
− Quanto maior o número de mutações, maior a rapidez com 
que a célula se divide, fazendo com que o câncer tenda a 
progredir 
• Exemplo – leucemia mieloide crônica: 
✓ As células inicialmente tem mutações pouco 
prejudiciais, que apenas aumentam pouco o 
numero de células brancas 
✓ Ao longo dos meses, as mutações vao 
acontecendo e se acumulando e a doença vai 
progredindo para pior, pois o numero de 
mutações e sua severidade aumenta até que 
chega a morte do paciente 
 
• Exemplo câncer de colo de útero 
✓ O epitélio é pavimentoso estratificado é as células 
basais, perto da membrana basal, são 
indiferenciadas e são elas que se multiplicam para 
dar origem ao epitélio como um todo 
✓ Depois de multiplicar, elas param de dividir e 
seguem para camadas mais superiores do epitélioe ainda, sofrem diferenciação 
✓ Quando há mutações neoplásicas intraepiteliais, 
elas podem ser: 
✓ Moderadas: na qual as células que se multiplicam 
não ficam confiadas na camada basal mas sim, se 
espalham pelo epitélio 
✓ Alto grau: a maioria das camadas epiteliais esta 
ocupada por células indiferenciadas em constante 
processo de divisão e morfologicamente 
variantes umas das outras 
✓ Esse é um processo longo, que demora anos e 
ocorre porque ao longo do tempo, as células 
foram adquirindo mutações que as fizeram 
aumentar sua capacidade reprodutiva e 
sobreviver aos estímulos apoptóticos, dando 
prosseguimento ao câncer 
 
SELEÇÃO NATURAL E MUTAÇÕES ALEATÓRIAS 
− Os canceres se desenvolvem a partir de uma única célula 
mutada que passou por vários ciclos de replicação, mutação 
e seleção natural 
− Ao longo das replicações, o tumor se torna mais adaptado e 
inicia seu crescimento a medida que mais mutações 
favoráveis acontecem 
− A evolução do tumor precisa de uma certa aleatoriedade para 
crescer, pois a mutação certa precisa acontecer para ele 
sobreviver, por isso, as vezes o câncer demora anos para 
acontecer 
− Dentro do tumor, pode haver: 
• Baixa pressão de O2 
• Baixa quantidade de nutrientes 
• Barreiras como membranas e outros tecidos 
− Assim a célula precisa ter mutações que facilitem sua 
sobrevivência nesse ambiente 
− Os descentes das células mais bem adaptadas continuam a 
sofrer mutação e se dividir, produzindo células filhas cada vez 
mais resistentes 
 
CÉLULAS CANCEROSAS SÃO GENETICAMENTE 
INSTÁVEIS 
− As células cancerosas são chamadas de geneticamente 
instáveis devido sua alta capacidade de acumular mutações 
− A instabilidade vai depender muito do tipo celular e do 
organismo do paciente 
− Essa instabilidade ocorre devido a incapacidade da célula de 
reparar seu DNA lesado e de corrigir erros, o que causa 
inúmeros defeitos no seu DNA, como translocações e 
duplicações 
DEFEITOS NO CONTROLE DE CRESCIMENTO 
− Para o câncer crescer, ele precisa ter uma vantagem evolutiva 
sobre as outras células para continuar a se replicar 
− Células cancerígenas apresentam um fenótipo transformado: 
• Elas tem morfologia alterada 
• Responde de forma diferente a fatores de crescimento 
• Podem crescer independentes de estarem aderidas a 
uma membrana basal ou a outra célula 
• Quando uma célula esta encostada na outra, elas não 
conseguem se dividir, pois há uma inibição por contato. 
Células cancerígenas se dividem independente de ter 
ou não contato com outra célula 
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• Independem de estímulos positivos para replicar 
 
CÉLULAS CANCERÍGENAS POSSUEM METABOLISMO DE 
CARBOIDRATOS ALTERADO 
− Uma célula cancerígena precisa de altas quantidade de 
nutrientes para se desenvolver 
− Assim seu metabolismo de glicose é ~100x maior que de uma 
célula “normal” 
− Além disso, a maior parte do produto desse metabolismo não 
é ATP como usualmente é, mas sim lactato 
− Mesmo que tenha O2 suficiente, a menor parte da via segue 
para a fosforilação oxidativa 
 
AS CÉLULAS CANCEROSAS POSSUEM UMA 
CAPACIDADE ANORMAL DE SOBREVIVER AO ESTRESSE 
E AO DANO AO DNA 
− Quando a célula passar por algum estresse celular como 
quebra de cromossomos, mutações, ..., ela vai ativar 
mecanismos de reparo e proteção, como por exemplo a 
apoptose 
− Para conseguir sobreviver, a célula cancerígena tem que ter 
mutações favoráveis que a façam escapar desses mecanismos 
de defesa, como: 
• Evasão da apoptose, evadir o controle do ciclo celular, 
não requerer fatores de sobrevivência 
− Mesmo assim, muitas células tumorais morrem, pois as 
condições de vida dentro do tumor são difíceis: 
• Hipóxia, nutrientes insuficientes, ... 
• Por isso alguns tumores podem ser necrosados 
internamente 
• Além disso, em um tumor grande cerca de 20% das 
células estão em constante replicação, enquanto 
muitas outras estagnaram, ou tem baixa taxa de 
replicação ou estão morrendo 
 
− Aumento da replicação ou diminuição da apoptose 
contribuem para o crescimento do tumor 
ESCAPAM DO LIMITE INTERNO DE PROLIFERAÇÃO 
CELULAR 
CÉLULA NORMAL 
− Células normais tem um limite do numero de vezes que 
conseguem se dividir 
− Elas param de se dividir permanentemente após um numero 
X de ciclos celular 
− Esse mecanismo chama SENESCÊNCIA CELULAR REPLICATIVA 
e depende do encurtamento progressivo dos telômeros 
− O telômero diminui a cada divisão celular e para que não seja 
caracterizada uma lesão no dna a cada diminuição, a enzima 
telomerase cria um quepe protetor nas extremidades dos 
cromossomso para que a célula continue dividindo 
− Muitas células tem defeitos na produção da telomerase e isso 
faz com que haja uma deterioração no quepe protetor da 
telomerase 
− Assim a célula reconhece a extremidade do telômero como 
um defeito no DNA e ativa processos de morte celular 
CÉLULA CANCERÍGENA 
− Elas evitam a senescência celular de 2 formas : 
• Elas mantem a atividade da telomerase, protegendo o 
telômero e dando continuidade ao ciclo celular 
• Podem desenvolver um mecanismo alternativo 
baseado na recombinação homologa – chamado ALT – 
para alongar as extremidade dos seus cromossomos e 
“similar” um telômero 
− Assim a célula continua a se proliferar independente da 
senescência celular replicativa 
O MICROAMBIENTE TUMORAL 
− As células tumorais se comunicam a todo momento com as 
células do estroma de sustentação 
− O parênquima tem tecido conjuntivo com: 
• Leucócitos que promovem a inflamação 
• Fibroblastos 
• Endotélio formando os vasos 
− Conforme o tumor cresce, ocorre modificações no 
parênquima pela: 
• Secreção de proteínas de sinalização que alteram o 
comportamento das células do estroma 
• Enzimas proteolíticas que modificam a matriz 
extracelular 
− Assim o tumor e o seu estroma se desenvolvem juntos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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SOBREVIVÊNCIA DA CÉLULA EM AMBIENTE INÓSPITO 
− No processo de metástase, o câncer se espalha para outros 
locais do corpo – tornando-se letal 
− A metástase tem muitas etapas: 
1. Células devem desprender-se do tumor primário e 
Invadir o tecido local e os vasos 
2. Estabelecer uma nova colônia em locais distantes 
− Assim, tumores malignos tem a caracteristicas de serem 
invasivos, com: 
• Crescimento desordernado 
• Bordas irregulares 
• Se estendem para tecidos vizinhos 
− Para isso ocorrer, os mecanismos de adesão, que mantem a 
célula unida uma na outra e na membrana basal, devem ser 
rompidos 
 
− Para migrar para outros órgãos, as células tumorais devem 
adentrar a circulação, penetrando a parede dos vasos 
sanguíneos e linfáticos 
− Circulação linfática 
• Como os vasos linfáticos tem paredes mais finas, as 
células tumorais entram em grupos para a linfa 
• Esses grupos ficam presos nos linfonodos, originando 
uma metástase 
− Circulação sanguínea 
• Para entrar, as células cancerígenas seguem 
individualmente 
− De todas as células que entram na circulação, um pequeno 
número consegue estabelecer outra colônia 
− Isso ocorre porque a célula cancerígena pode não conseguir 
sobreviver em outro lugar 
• Podem chegar a formar uma microcolônia – 
micrometástase – mas depois morrem 
− Se houver diagnostico precoce de uma colonia metastática, 
pode haver cura 
− Uma microcolônica permanecer latente por anos e só vir a 
crescer muitos anos depois, desenvolvendo um tumor, por 
vezes, muito distante do tumor primário de origem 
 
PROPRIEDADES DO CRESCIMENTO TUMORAL 
− Todos os tipos de câncer compartilham algumas 
caracteristicas emcomum: 
• Eles ignoram ou interpretam de forma errada sinais de 
controle de proliferação e migração 
• Obtem energia para se desenvolver a partir da 
alteração do seu metabolismo de fosforilação oxidativa 
→ glicólise anaeróbia 
• Tem erros no controle do ciclo celular 
• Podem ser invasivos no tecido adjacente dependendo 
de qual mutação esta acumulada na célula 
• Apresenta respostas anormais ao estresse, bloqueando 
mecanismos de morte e reparo 
• São genética e epigeneticamente instáveis 
• Escapam da senescência celular replicativa, a partir da 
estabilização dos seus telômeros 
 
CAUSAS EVITÁVEIS DO CÂNCER 
− 
AGENTES CARCINOGÊNICOS 
MTS AGENTES CAUSADORES DO CÂNCER LESAM DNA 
− Os agentes que causam cancer são os carcinógenos. Os mais 
compreendidos são aqueles que causam dano direto ao DNA 
→ mutações 
− Muitas substancias químicas causam alterações no DNA 
− Poucos carcinógenos tem que alvo direto o DNA 
• Muitos deles tornam-se perigosos somente depois de 
modificados bioquimicamente através de processos 
fisiológicos do organismo 
• Geralmente quem os modifica são as oxidases do 
citocromo p-450 
• Geralmente essas enzimas convertem os carcinógenos 
em compostos menos tóxicos, contudo, podem acabar 
alterando- de forma a torna-lo potencialmente 
mutagênico 
✓ Ex: toxina fúngica alfatoxina B1 e benzopireno 
que estão presentes no cigarro 
INICIADORES DE TUMOR LESIONAM O DNA, 
PROMOTORES DE TUMOR NÃO 
− Os agentes carcinógenos podem ser diferenciados em 
iniciadores e promotores 
− Os iniciadores são aqueles que potencialmente causam lesões 
no DNA, levando a um processo carcinogênico 
• Como benzo[a]pireno – cigarro 
− Os promotores de tumor são aquelas substancias que não 
causam mutações no DNA, contudo podem levar a um 
processo carcinogênico se: 
• O epitélio já tiver sido exposto a um carcinogênico 
iniciador 
• O carcinogênico promotor for usado por longos 
períodos de tempo 
− Esses promotores, quando em contato com epitélio, apenas 
causariam lesão e indução de um processo inflamatório, no 
qual haveria multiplicação celular para reparar o dano 
− Se o epitélio tiver sido exposto a cancerígenos iniciadores, a 
proliferação será anormal, causando aparecimento de 
papilomas, que é um clone de uma celula mutante, podendo 
levar a um cancer 
 
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GENES PARA O CÂNCER 
− Para entender o câncer, tem que entender quais genes seus 
estão mutados para compreender como o câncer conseguiu 
proliferar e sobreviver 
− Algumas mutações: 
• São importantes para o câncer sobreviver, chamadas de 
condutoras 
• São subprodutos acidentais decorrentes da sua 
instabilidade genética, chamadas de passageiras 
− É difícil distinguir uma mutação que realmente ajuda na 
proliferação da célula cancerígena de uma outra mutação 
aleatória que não contribui em nada para o câncer 
− Ao longo do tempo, genes relacionados ao câncer foram 
identificados e são chamados de genes críticos para o câncer 
GENES CRÍTICOS PARA O CÂNCER 
IDENTIFICAÇÃO DE MUTAÇÕES DETERMINANTES DE 
GANHO OU PERDA DE FUNÇÃO 
− São agrupados em duas classes de acordo com a 
probabilidade da alteração no gene causar câncer 
− PROTO-ONCOGENES 
• É um gene que quando mutado leva ao aumento de sua 
função e ao cancer 
• ONCOGENES É a forma mutada dos protooncogenes o 
qual tem sua forma hiperativada 
− GENES SUPRESSORES DE TUMORES 
• São genes que fazem a manutenção do DNA. A mutação 
causa perda de função e leva ao câncer 
− O câncer pode ocorrer: 
• Diretamente: aumentando a taxa mitótica da célula 
• Indiretamente: causando instabilidade 
genética/epigenética e facilitando a ocorrência de 
mutações 
✓ Genes que se originam da instabilidade genômica 
chama GENES DE MANUTENÇÃO GENÔMICA 
− O Oncogene foi identificado ao se adicionar uma copia dele 
ao genoma de uma célula-teste. A celula apresentou 
caracteristicas cancerígenas depois disso ao aumentar sua 
proliferação celular por exemplo 
− Geralmente os genes supressores de tumor são recessivos e 
uma ou as duas copias precisam estar ausentes ou inativadas 
para que haja o efeito de perda de função 
 
RETROVÍRUS COMO VETO RES DE ONCOGENES 
− Quando um retrovírus infecta a célula, seu genoma de RNA é 
transcrito no citoplasma em forma de DNA pela transcriptase 
reversa 
− Depois o DNA viral é inserido no genoma normal da célula e é 
transcrito 
− Ao longo do tempo foram identificados vários genes no DNA 
viral que teriam potencial carcinogênico 
− Ao procurar em células cancerígenas humanas, foi 
descoberto que: 
− Fragmentos de DNA retirados de células cancerígenas e 
adicionados ao DNA de células teste – fibroblastos – 
causaram replicação celular descontrolada na cultura celular 
− Cada clone era originado de uma única célula que havia 
incorporado o fragmento de DNA que causava câncer 
− Assim um dos genes que causam câncer foi descoberto, que 
é o ONCOGENE v-Ras, da família de proto-oncogenes 
chamada Ras 
• Sua função é ciar uma hiperatividade nas proteínas Ras 
− Em 30% dos canceres, um ou mais genes Ras estão mutados 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CONVERSÃO: PROTO-ONCOGÊNE → ONCOGÊNE 
− Uma pequena mutação na sequência de DNA, como uma 
deleção 
• Ex: o receptor para o fator de crescimento epidérmico 
pode se tornar ativo mesmo na ausência do seu ligante, 
quando há deleção em uma parte do seu gene 
− Amplificação genica, na qual varias copias daquele gene são 
criadas, aumentando a quantidade de determinada proteina 
• Ex: a proteina Myc contribui para o câncer por ser 
produzida muito além de sua quantidade normal 
 
Uma pequena alteração na sequencia de DNA pode produzir pode 
produzir uma proteina hiperativa ou levar a sua superprodução 
A amplificação produz copias extras de DNA 
Um rearranjo cromossômico envolvendo a quebra e rejunte de 
hélices de DNA pode alterar a região codificadora de proteínas 
resultando em uma fusão hiperativa, alterando a região 
controladora do gene 
Ex: existe a proteina Myc age no núcleo para estimular o 
crescimento e a divisão da celula. Ela pode ser superproduzida e 
estimular o tumor 
IDENTIFICAÇÃO DE GENES SUPRESSORES DE TUMOR 
− Durante estudos sobre o retinoblastoma – câncer de retina - 
alguns pacientes apresentaram deleções no cromossomo 13 
que mais tarde, foram associadas a ausência do gene Rb 
− Assim, deleção ou mutação leva à perda de função gene Rb e 
em suas proteínas transcritas 
− Com apenas uma copia do gene mutado, a célula não se 
transforma em cancerigena, mas se os 2 genes estiverem 
ausentes/mutados, haverá formação de células tumorais 
(retinoblastoma hereditário) 
• Para ambas as copias de um gene serem destruídas, é 
necessário ter 2 mutações coincidentes na mesma 
linhagem celular e isso é muito difícil 
• Por isso os canceres que tem na maior parte esse gene 
influenciando tendem a ser mais raros (retinoblastoma 
não hereditário) 
− Sabe-se que o gene Rb esta presente em vários tipo de 
cancer*, como carcinoma de pulmão, mama e bexiga 
− A perda do Rb significa um passo mais próximo da 
malignidade 
 
 
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AGENTES SUPRESSORES DE TUMOR PODEM SER 
INATIVADOS 
− A inativação de um tumor é perigosa 
− Pode ocorrer de diferentes maneiras, com diferentes 
cominações que convergem para eliminar uma copia de 
um gene 
− A segunda copia é geralmente eliminada por um 
mecanismo menos especifico 
• O gene normal pode ser substituído por uma 
versão mutante por meio de recombinaçãomitótica ou conversão genica 
− Alterações epigenéticas também inativam genes 
supressores 
• Ele pode ser empacotado na heterocromatina 
• Pode haver metilação na região promotora do 
gene, impedindo a abertura da fita e 
consequentemente a transcrição 
• Isso pode silenciar irreversivelmente o gene na 
celula e na prole 
− 
 
 
 
 
 
 
BASES MOLECULARES DAS 
CÉLULAS CANCEROSAS 
− Ainda existem diversos genes associados a tumores para 
serem descobertos 
− Eles podem ser encontrados através: 
• De um sequenciamento completo do DNA de uma 
célula tumoral – contudo é muito caro 
financeiramente 
• Encontrar 21mil genes no genoma que codificam 
proteínas (exoma) procurando mutações no DNA 
que causem alterações significativas para o 
processo de carcinogênese 
• Pode-se analisar RNAmensageiros e compara-los 
com os de células normais, em busca de proteínas 
alteradas 
− No geral as células cancerosas possuem diversas 
anormalidades cromossômicas: o genoma como um todo 
pode estar corrompido 
− Analises de canceres revelaram que cerca de 33-66 genes tem 
mutações que afetam suas proteínas finais 
− Mutações em regiões não codificadoras são muito mais 
numerosas devido ao fato da maior parte do DNA ser não-
codificador 
− Assim, nesse meio é possível identificar: 
• MUTAÇÕES CONDUTORAS : afetam genes 
que participam da doença, sendo encontradas em 
diversos pacientes diferentes 
• MUTAÇÕES PASSAGEIRAS: acontecem nas 
mesmas células das mutações condutoras devido a 
instabilidade genética e podem ou não contribuir 
para a doença 
✓ Não conferem vantagem seletiva 
✓ Pouco frequente em diferentes pacientes 
− Em torno de 1% dos genes do genoma são críticos para o 
câncer 
− Esses genes são diversos e incluem: 
• Proteínas de sinalização 
• Receptores transmembrana 
• Proteínas de ligação ao GTP 
• Proteínas-cinase 
• Reguladores transcricionais 
• Modificadores de cromatina 
• Enzimas de reparo ao DNA 
• Moléculas de adesão célula-célula 
• Controladores do ciclo celular e apoptose 
• Maquinaria de splicing 
MUITOS GENES CRÍTICO S PARA O CANCER REGULAM 
A PROLIFERAÇÃO CELUL AR 
− Muitos genes críticos regulam de vias bioquimicas que se 
relacionam com o comportamento social da celula 
− Na celula, ocorre mutações nesses genes de modo a 
intensificar eventos proliferativos da celula 
VIAS IMPORTANTES 
− Alguns genes estão em muitos tipos de câncer, como Ras e Rb 
− Eles controlam processos de divisão e crescimento celular 
• Mas se analisar diferentes pacientes, nem todos 
terão alteração nesses genes 
− Via Rb (Rb + ptns controladoras) 
• Controla o inicio do ciclo de divisão celular 
− Via dos genes RTK/Ras/PI3K que são genes da mesma sub-
rede reguladora que Ras 
• Transmite sinais para o crescimento celular e a 
divisão celular do exterior da célula para o interior 
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− Via da P53 
• Resposta ao estresse e dano ao DNA 
− Carca de 74% dos glioblastomas possuem mutação nessas 3 
vias 
 
VIA RB 
− A proteina supressora de tumor Rb controla o ponto chave no 
qual a celula decide entrar no ciclo e replicar seu DNA 
− A Rb funciona como um freio que restringe a entrada na 
celula na fase S por se ligar e inibir as proteínas reguladoras 
de genes da família E2F (as quais transcrevem genes de 
proteínas que fazem a entrada na fase S) 
− Essa inibição do Rb é liberada no tempo apropriado pela 
fosforilação de Rb por varias cinases dependentes de ciclina – 
cdk – que fazem com que o Rb libere seu domínio inibidor na 
proteina E2F 
− Se o Rb é eliminado, a celula vai se proliferar indevidamente 
• Se ocorrer mutações na via que regula a Rb, a 
proliferação anormal também pode acontecer 
VIA P53 
− Normalmente, as células normais tem pouca p53, pois uma 
vez produzida ela é rapidamente degradada 
− Em experimentos, ratos que tiveram ambos os genes da p53 
retirados só desenvolveram cancer depois de 10 meses, 
significando que deve ter situações especificas na qual a p53 
é ativada, como: 
• Dano ao DNA 
• Encurtamento dos telômeros 
• Estresse osmótico 
• Hipóxia 
• Radicais livres 
• Falha de outros mecanismos de controle 
• Quando telômeros se tornam muito curtos, a p53 
tambem é ativada 
− Ao perceber esses erros, a célula pode: 
• Parar no estagio em que esta do ciclo celular e 
reparar seu DNA 
• Induzir a apoptose 
 
− Assim a P53 é um tipo de “guardião da célula”, impedindo a 
proliferação de células danificadas 
− Ter apenas os genes Ras e Myc mutados não significa que a 
celula vai ser cancerigena, pois a p53 é muito forte para 
induzir a apoptose 
− Para a célula cancerigena sobreviver, ela deve inativar os 
mecanismos da p53 
− A p53 atua muito como um regulador da transcrição, se 
ligando a regiões especificas do DNA para transcrever 
− Alguns tumores afetam a sequencia de genes da p53 que a 
permite se ligar em outras de DNA, inativando-a 
• Assim a p53 não consegue se ligar a outras 
sequencias de dna-alvo, impedindo a transcrição e 
por isso, suas mutações são de perda de função 
 
− O desenvolvimento de um câncer não necessariamente 
precisa que ambas as copias da p53 estejam inativas 
− A p53 tambem exerce efeito inibitório no ciclo celular por 
induzir transcrição da p21, que codigica uma proteina que se 
liga na cinase dependente de ciclina – cdk – e a inibe, 
impedindo a progressão da célula para a fase S e a replicação 
do seu DNA 
− A perda da p53 pode desenvolver o cancer por 4 motivos: 
− Permite que a celula com dna lesado continue no ciclo celular 
− Permite o escape da apoptose 
− Provoca instabilidade genética por facilitar que cromossomos 
modificados continuem na celula, causando novas mutações 
− Torna as células resistente a quimioterápicos, pois muitos 
deles tem ação direta sobre a p53 
MUTAÇÕES NA VIA PI3K/Akt/mTOR 
− Para a célula se dividir ela tem que crescer, para que não 
chegue ate a próxima divisão pequena demais 
− Assim a célula precisa de 2 estimulos: um para crescer e outro 
para se dividir 
− Essa via em questão controla o crescimento celular 
− Vários sinais extracelulares, como insulina, ativam essa via 
− Em células cancerosas, ela é ativada por mutações 
− A ativação da ´proteina-cinase Akt e mTOR ativa a síntese 
proteica, captação de glicose e produção de moléculas para 
síntese de lipídeos 
− Na célula cancerigena, essa via pode se tornar ativa de vários 
modos 
• Um receptor de fator de crescimento pode se 
tornar ativo por exemplo 
• Perda da fosfatase PTEN, uma enzima que 
normalmente suprime a via PI 3-cinase/Akt/mTOR 
mediante desfosforilação das moléculas de PI 
(3,4,5) P3 formadas pela PI 3-cinase 
− Elevados níveis de insulina ativam essa via, por isso pessoas 
obesas ou com diabetes tipo 2 tem maiores chances de 
desenvolver câncer 
ROTAS PARA ATINGIR A VIA CENTRAL DO CÂNCER 
− Apenas mutar genes de controle do crescimento e divisão 
celular não é suficiente para promover sobrevivência do 
câncer 
− Celulas tem diversas vias, desde vias metabólicas até aquelas 
que causam morte celular 
− Essas vias também tem que ser alteradas para que o câncer 
possa sobreviver 
− Ex de vias: via Wnt, via de sinalização por receptores 
androgênicos 
 
− Estudos com camundongos provam que um único oncogene, 
translocado para suas células, não é capaz de induzir um 
câncer 
− As células mutadas aumentaram sua proliferação celular, 
contudo sozinhas não desenvolveram tumor 
− Elas teriam que passar por mudanças adicionais para dar 
origem a um câncer 
− Contudo, ter um gene modificado herdavel já é um risco para 
que futuramente possa se desenvolver um cancer 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Giovannade Freitas Ferreira – Medicina UFR – T5 
9 
 
POPULAÇÃO DE CÉLULAS CANCEROSAS É 
HETEROGÊNEA 
− Mesmo que o tumor se origine de uma única célula mutada, 
ao longo de vários ciclos celulares, outras mutações aleatórias 
e seletivas ocorrem, de modo que em um mesmo tumor 
existem células com diferentes tipos de mutações 
− Nesse quesito, as células seguem a lei da seleção natural de 
Darwin: quanto mais a mutação oferece vantagem seletiva 
para a célula, maior será seu número de clones 
EXPERIÊNCIA 
− Ao analisar células de diferentes regiões de um mesmo tumor 
foi possível perceber muitas diferenças entre elas 
− Assim, olhando para as diferentes células de um tumor pode-
se concluir que há 3 anormalidades em comum com elas: 
− O seu ancestral comum dessas células – precursor do tumor 
– já era desde o início uma célula muito diferente de uma 
normal e quando o tumor ainda era pequeno, houve uma 
mutação aleatória que já diferenciou as células umas das 
outras 
− Ao longo dos ciclos, mais mutações ocorriam e as células 
foram se tornando cada vez mais distintas e a com melhor 
vantagem seletiva predominava no tumor 
− A diversificação celular aumenta a medida que sofrem 
metástase, pois outros locais do corpo oferecem pressões 
seletivas diferentes, prosperando mutações novas 
GENÉTICA DA METÁSTASE 
− Ainda não se sabe qual mutação/propriedade uma célula tem 
que adquirir para se tornar metastática 
− Ao se comparar células de um tumor primário com as de um 
metastático, pode-se fazer algumas observações: 
− Para um carcinoma ser metastático tem que ter: 
• Células invadindo a membrana basal e tecidos 
adjacentes 
✓ Os mecanismos de adesão célula-celula tem 
que ser desativados 
✓ A proteína transmembrana caderina-E faz a 
adesão célula-célula e seu gene é considerado 
um supressor de tumor. Sua inativação pode 
favorecer um câncer 
✓ As células epiteliais tornam-se menos 
aderentes e mais migratórias 
• Adentrar a corrente sanguínea ou linfática 
✓ Depende da densa rede de vascularização 
criada pela angiogênese 
✓ Fatores de crescimento endotelial vascular 
VEGF forma novos vasos e por sua fragilidade, 
há entrada de células tumorais neles 
• Devem sobreviver e se multiplicar no local 
✓ Para saber para qual órgão a celula esta 
migrando, pode-se fazer a marcação de 
células tumorais com proteina verde 
florescente e monitorar 
✓ Nesse experimento viu-se que há muitas 
células tumorais espalhadas na corrente 
sanguínea, não importando se o tumor é 
metastático ou não 
✓ Algumas células morrem imediatamente 
quando chegam ao tecido-alvo, outras 
sobrevivem mas não replicam, outras dividem 
e depois param, formando micrometástases e 
pouco poucas células geram uma metástase 
completa 
 
 
 
ANGIOGÊNESE 
− A criação de microvasos a partir de um endotélio pré-
existente é um fator essencial para a progressão do tumor 
− O tumor precisa nutrientes e oxigênio para crescer e pro isso 
precisa conseguir induzir a formação de novos vasos 
− A medida que os células do tumor vao sofrendo hipóxia, 
devido seu crescimento e escasses de O2, fatores 
angiogenicos vao sendo liberados pelas células cancerígenas 
− A situação de hipóxia ativa uma alteração angiogenica, que é 
o aumento do nível de fator induzível de hipóxia – HIF-1alfa 
– o qual da origem a uma proteina que ativa a transcrição de 
genes que codificam fatores pró-angiogênicos como o fator 
de crescimento vascular endotelial – VEGF 
− Essas proteínas, uma vez liberadas, ativam o crescimento 
endotelial 
− Contudo, os novos vasos formados são muito frágeis, 
malformados, de diâmetros variáveis, e ainda podem ter 
ramificações com extremidades fechadas 
− Isso causa suprimento insuficiente de sangue ao tumor, 
criando novas regiões de hipóxia 
− A hipóxia cria um ambiente com pressão seletiva, fazendo 
com que as células tumorais mais bem desenvolvidas, com as 
mutações mais vantajosas, sobrevivam, enquanto que as 
outras vao morrendo 
− Isso contribui para o aumento da malignidade do câncer 
 
−