A sarcopenia está associada a fibrose hepática grave em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica

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A sarcopenia está associada a fibrose hepática grave em pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica
S. Petta  
 S. Ciminnisi 
 V. Di Marco 
 D. Cabibi 
 C. Cammà 
 A. Licata 
 G. Marchesini 
 A. Craxì
Publicado pela primeira vez: 27 de dezembro de 2016 
https://doi.org/10.1111/apt.13889 
Citado por: 38
O Editor de manipulação deste artigo foi o professor Stephen Harrison, e foi aceito para publicação após revisão por pares.
Sumário
fundo
A sarcopenia reconhece a resistência à insulina e a obesidade como fatores de risco e está frequentemente associada a distúrbios cardiometabólicos, incluindo doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA).
Alvo
Testar a prevalência de sarcopenia e sua relação com a gravidade da fibrose (desfecho principal) e todo o espectro da histologia hepática em pacientes com DHGNA.
Métodos
Foram considerados 225 pacientes consecutivos com diagnóstico histológico de DHGNA (escore de Kleiner). O índice do músculo esquelético (%) (massa total do músculo esquelético apendicular (kg) / peso (kg) × 100), uma medida validada de sarcopenia, foi avaliado por análise de impedância bioelétrica. A sarcopenia foi definida como um índice de massa muscular esquelética ≤37 no sexo masculino e ≤28 no sexo feminino.
Resultados
A prevalência de sarcopenia mostrou um aumento linear com a gravidade da fibrose, e a fibrose grave (F3 – F4) foi mais do que duplicada na sarcopenia (48,3% vs. 20,4% na fibrose ≤F2, P <0,001). Após o ajuste para fatores de confusão, a associação de sarcopenia com fibrose grave foi mantida (OR 2,36, IC 1,16–4,77, P = 0,01), juntamente com idade> 50 (OR 6,53, IC 2,95–14,4, P <0,001), IFG / Diabetes (OR 2,14, IC 1,05 a 4,35, P = 0,03) e NASH (OR 13,3, IC 1,64 a 108,1, P = 0,01). Da mesma forma, foi encontrada uma associação significativa entre sarcopenia e NASH ( P = 0,01), gravidade da esteatose ( P = 0,006) e balão ( P = 0,01), mas apenas a associação com esteatose grave foi mantida (OR 2,02, IC 1,06–3,83 , P = 0,03) após o ajuste para fatores de confusão.
Conclusões
Em pacientes ocidentais com DHGNA, com alta prevalência de distúrbios metabólicos e doença hepática avançada, a sarcopenia foi associada à gravidade da fibrose e esteatose, independentemente dos fatores de risco hepático e metabólico. São necessários estudos para avaliar o impacto das intervenções para reduzir a sarcopenia na progressão da DHGNA.
Introdução
A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) é encontrada em cerca de 20 a 30% da população em geral 1 e é uma causa crescente de morbimortalidade em todo o mundo. 2 , 3 Dois estudos europeus e norte-americanos recentes em grandes coortes de indivíduos com DHGNA diagnosticada histologicamente mostraram que a gravidade da fibrose hepática é o principal determinante do prognóstico a longo prazo, levando a eventos hepáticos e extra-hepáticos e à mortalidade. 2 , 3
A obesidade e a resistência à insulina (RI), ambas altamente prevalentes na DHGNA, desempenham um papel fundamental na patogênese e na progressão do dano hepático em direção à cirrose e complicações em estágio terminal. 4 Outros mecanismos putativos de progressão da doença foram propostos (deficiência de vitamina D, 5 hiperuricemia, 6 ingestão industrial de frutose, 7 status da menopausa, 8 etc.); eles são freqüentemente compartilhados por NAFLD, obesidade e RI, obscurecendo ainda mais a complexa interação entre NAFLD e disfunção metabólica.
A sarcopenia foi recentemente proposta como um fator-chave adicional, novamente compartilhado entre NAFLD, obesidade e RI. A sarcopenia é um distúrbio patológico caracterizado pela perda generalizada de massa e força do músculo esquelético. No passado, era considerado apenas parte do envelhecimento 9 ; mais recentemente, foi reconhecida como uma doença progressiva frequentemente associada a distúrbios cardiometabólicos, incluindo diabetes mellitus, síndrome metabólica e doença cardiovascular. 10 De acordo com esses dados, estudos recentes em populações asiáticas de base comunitária mostraram que a sarcopenia também está associada à presença de DHGNA, diagnosticada por escores não invasivos 11 ou por tomografia computadorizada (TC) 12 , bem como com sua gravidade, avaliados por escores não invasivos 11 ou com histologia em coortes selecionadas de DHGNA. 13
O mau estado nutricional é comum na doença hepática avançada, onde a sarcopenia se torna um preditor bem conhecido de mortalidade, 14 - 16 A associação da gravidade da DHGNA com sarcopenia nas populações asiáticas 11 - 13 requer (i) evidências confirmatórias em outros grupos étnicos e ( ii) uma definição precisa dos possíveis efeitos da cirrose e fatores de risco metabólicos compartilhados na massa muscular defeituosa.
Os objetivos deste estudo foram avaliar a prevalência e os fatores de risco para sarcopenia em todo o espectro de doenças hepáticas e suas comorbidades em uma população ocidental de pacientes com DHGNA comprovado por biópsia.
Pacientes e métodos
Pacientes
Este estudo prospectivo envolveu 225 pacientes consecutivos relativamente saudáveis ​​e de vida livre com NAFLD comprovados por biópsia recrutados na Unidade Gastrointestinal e Hepática do Hospital Universitário de Palermo, cumprindo todos os critérios de inclusão e exclusão detalhados abaixo. Os critérios de inclusão foram: diagnóstico histológico de DHGNA em biópsia hepática realizada dentro de 6 meses após a inscrição, mostrando esteatose (> 5% dos hepatócitos) com / sem necroinflamação e / ou fibrose, incluindo cirrose. A avaliação pré-biópsia do DHGNA foi baseada em ALT cronicamente elevado por pelo menos 6 meses e consumo de álcool <20 g / dia no ano anterior (também confirmado por um questionário). Os critérios de exclusão foram: (i) cirrose descompensada (icterícia, presença de ascite ou encefalopatia); (ii) carcinoma hepatocelular; (iii) doença hepática de etiologia diferente ou mista (consumo excessivo de álcool, hepatite C, hepatite B, doença autoimune do fígado, doença de Wilson, hemocromatose, deficiência de α1-antitripsina); (iv) infecção por vírus da imunodeficiência humana; (v) uso regular de drogas indutoras de esteatose (esteróide, amiodarona, tamoxifeno etc.), conforme avaliado na entrevista; (vi) dependência ativa de drogas intravenosas.
O estudo foi realizado de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque e seus apêndices, e com as leis locais e nacionais. A aprovação foi obtida do Conselho de Revisão Interna do hospital e de seu Comitê de Ética, e o consentimento informado foi obtido de todos os pacientes.
Avaliação clínica e laboratorial
Os dados clínicos e antropométricos foram coletados no momento da inscrição, antes da biópsia hepática. A circunferência da cintura foi medida no ponto médio entre a borda inferior da caixa torácica e a crista ilíaca. A obesidade visceral foi diagnosticada na presença de circunferência da cintura ≥102 cm nos homens e ≥88 cm nas mulheres. 17 O diagnóstico de hipertensão arterial foi baseado nos seguintes critérios: pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e / ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg (medido três vezes em 30 minutos, na posição sentada e com esfigmomanômetro braquial) ou uso de agentes redutores da pressão arterial. O diagnóstico de glicemia de jejum comprometida (IFG) e do diabetes tipo 2 foi baseado nos critérios revisados ​​da American Diabetes Association, usando um valor de glicemia em jejum ≥100 a <126 e ≥126 mg / dL, respectivamente. 18 Em pacientes com diagnóstico prévio de diabetes tipo 2, a terapia atual com insulina ou hipoglicemiantes orais foi documentada. Dados sobre a ingestão de estatinas, inibidores do receptor da angiotensina / bloqueadores do receptor da angiotensina (ACE-Is / BRA), metformina, bloqueadores dos canais de cálcio e fibratos foram registrados.
Uma amostra de sangue em jejum de 12 horas durante a noite foi coletada no momento da inscrição para determinar os níveis séricos de ALT, triglicerídeos, glicose plasmática e insulina. A resistência à insulina (IR) foi determinada de acordo como método de avaliação do modelo de homeostase (HOMA), 19 como: Resistência à insulina (HOMA ‐ IR) = insulina em jejum (μU / mL) × glicose em jejum (mmol / L) / 22,5.
Avaliação histológica
Lâminas de DHGNA foram codificadas e lidas por um patologista (DC), que desconhecia a identidade e a história dos pacientes. Foi necessário um comprimento mínimo de 15 mm da amostra de biópsia ou a presença de pelo menos 10 tratos portais completos. 20 A esteatose foi avaliada como a porcentagem de hepatócitos contendo gotículas de gordura (mínimo de 5%). A classificação de Kleiner 21 foi usada para classificar esteatose, inflamação lobular e balão hepatocelular e para estadiar fibrose de 0 a 4. O NASH foi considerado presente quando esteatose, balão e inflamação lobular estavam presentes.
Bioimpedentiometria elétrica
No mesmo dia da biópsia hepática, todos os pacientes tiveram sua massa muscular regional medida por análise de impedância bioelétrica (BIA), uma técnica de cabeceira fácil, econômica e econômica para avaliar a composição corporal. A análise de impedância bioelétrica aplica uma corrente elétrica alternada para determinar os dois componentes da impedância no corpo humano, ou seja, resistência, R e reatância Xc. Em termos eletrofisiológicos, a resistência se correlaciona negativamente com a qualidade dos fluidos corporais (água corporal e massa livre de gordura, MLG), através dos quais a corrente flui, enquanto a reatância, ou seja, a reatância capacitiva nos tecidos biológicos onde as membranas celulares se comportam como capacitores, correlaciona-se positivamente com a massa celular corporal. A resistência R e a reatância Xc foram medidas usando um analisador de impedância de frequência única (EFG - ElectroFluidGraph + AKERN). As medições de impedância foram obtidas usando as posições padrão para os eletrodos externo e interno na mão e pé direito sob condição controlada. O índice de massa muscular esquelética, uma medida validada de sarcopenia, 22 foi calculado da seguinte forma: índice de massa muscular esquelética (%) = massa esquelética total apendicular (kg) / peso corporal (kg) × 100. Sarcopenia foi definida como massa muscular esquelética índice ≤37 em homens e ≤28 em mulheres, esses pontos de corte representam valores do índice de massa muscular esquelética abaixo de um desvio padrão dos valores medidos em jovens adultos saudáveis. 22
A BIA também fornece uma medida do ângulo de fase, ou seja, a mudança de fase do fluxo da corrente elétrica, dependente da quantidade de água nos tecidos. O ângulo de fase está associado positivamente à reatância e negativamente associado à resistência. 23 Um valor baixo indica morte ou ruptura celular e é um marcador prognóstico negativo em várias condições clínicas, incluindo doença hepática. 24 Um valor de corte conservador abaixo de 5,4 ° foi considerado indicativo de sarcopenia. 24
Estatisticas
As variáveis ​​contínuas foram resumidas em média ± dp e as variáveis ​​categóricas em porcentagem. O teste t , o qui-quadrado e o teste anova foram utilizados quando apropriado. Modelos de regressão logística múltipla foram usados ​​para avaliar os fatores independentemente associados à presença de sarcopenia, fibrose F3 – F4, NASH, esteatose grau 3, presença de balão e inflamação lobular grau 2/3 (variáveis ​​dependentes, codificadas como 0 = ausente ou 1 = presente). Como fatores de risco candidatos, selecionamos idade (contínua), idade> 50, sexo, IMC, presença de obesidade visceral, ALT basal, triglicerídeos, glicemia, insulina, HOMA, IFG / diabetes, hipertensão arterial, tratamento com metformina, uso de ECA -Is / BRA, bloqueadores dos canais de cálcio e fibratos, ângulo da fase bioelétrica 
	Variável
	Doença hepática gordurosa não alcoólica ( n = 225)
	Idade média - anos
	48,3 ± 13,4
	Sexo masculino (%)
	62,7
	Índice de massa corporal médio - kg / m 2
	30,3 ± 5,2
	Obesidade visceral (%)
	71,1
	Alanina aminotransferase - UI / L
	74,4 ± 45,1
	Triglicerídeos - mg / dL
	142,5 ± 72,8
	Glicemia - mg / dL
	103,6 ± 32,7
	Insulina - μU / mL
	16,8 ± 9,4
	Escore HOMA
	4,36 ± 3,19
	IFG / diabetes tipo 2 (%)
	45,3
	Hipertensão arterial (%)
	32,9
	Tratamento com metformina (%)
	19.1
	Tratamento com IECA / BRA (%)
	24,4
	Tratamento dos bloqueadores dos canais de cálcio (%)
	4
	Tratamento com estatina (%)
	9,3
	Tratamento fibrado (%)
	2.2
	Ângulo de fase bioelétrico - °
	6,9 ± 1,0
	Sarcopenia (%)
	43,6
	Histologia (%)
	Grau de esteatose
	1 (5% a 33%)
	36.1
	2 (> 33% a 66%)
	31,3
	3 (> 66%)
	32,6
	Inflamação lobular
	0/1/2/3
	5.3 / 53.8 / 34.2 / 6.7
	Balonismo hepatocelular
	0/1/2
	17,8 / 47,1 / 35,1
	NASH
	81,8
	Estágio de fibrose
	0/1/2/3/4
	19,1 / 28,0 / 21,3 / 16,0 / 15,6
 (apenas para resultados histológicos) e sarcopenia (apenas para resultados histológicos).
Para evitar o efeito da colinearidade, o escore HOMA, a glicemia, os níveis de insulina e o IFG / diabetes, a circunferência da cintura e o IMC, o ângulo da fase bioelétrica e a sarcopenia ou o escore do NAS e seus componentes não foram incluídos nos mesmos modelos multivariados .
Variáveis ​​associadas à variável dependente na análise univariada (limiar de probabilidade, P ≤ 0,10) foram incluídas nos modelos de regressão multivariada. As análises de regressão foram realizadas usando o SPSS.
Resultados
População do estudo
As características basais dos 225 pacientes com DHGNA são mostradas na Tabela 1 . A idade média foi de 48 anos, com maior prevalência do sexo masculino (63%). Setenta e um por cento dos pacientes preencheram os critérios para obesidade visceral, enquanto IFG / diabetes e hipertensão foram observados em 45% e 33% dos indivíduos, respectivamente. O uso de metformina, IECA / BRA e estatinas foi registrado em 19,1%, 24,4% e 9,3% dos pacientes, respectivamente. Nenhum paciente apresentou insuficiência cardíaca ou doença renal crônica ≥ estágio III.
Tabela 1. Características demográficas, laboratoriais, metabólicas e histológicas de 225 pacientes consecutivos com doença hepática gordurosa não alcoólica
IECA, inibidor da conversão da angiotensina; BRA, bloqueadores dos receptores da angiotensina; HOMA, modelo de avaliação da homeostase; IFG, glicemia de jejum comprometida; NASH, esteato-hepatite não alcoólica.
Na biópsia hepática, dois terços dos pacientes apresentavam esteatose grau 2-3; O NASH foi diagnosticado em 81% dos casos e, finalmente, um paciente em cada três apresentou fibrose F3 ‐ F4 (F4 em 15% dos casos).
A sarcopenia está associada ao índice de obesidade visceral e resistência à insulina
A sarcopenia foi diagnosticada pelo índice de músculo esquelético em 43,6% do total de casos (Tabela 1 ), com maior frequência em pacientes idosos e em mulheres, com resistência à insulina, obesidade (principalmente obesidade visceral) e / ou alteração da regulação glicêmica / diabetes e / ou aumento pressão arterial, sem diferenças em relação à dislipidemia (Tabela 2 ). Pela análise de regressão logística, obesidade visceral (OR 5,32, IC 2,37-11,9, P <0,001) e valores mais altos de HOMA (OR 1,18, IC 1,04-1,34, P = 0,01) permaneceram independentemente associados à sarcopenia.
Tabela 2. Análise ordinal univariada e multivariada dos fatores associados à sarcopenia em 225 pacientes consecutivos com doença hepática gordurosa não alcoólica
	Variável
	Sem sarcopenia N = 127
	Sarcopenia N = 98
	Valor p
	OU
	IC 95%
	Valor p
	Idade média - anos
	45,0 ± 13,3
	52,5 ± 12,4
	<0,001
	
	
	
	Idade> 50 anos (%)
	37,7
	58,1
	0,002
	1,51
	0,78-2,91
	0,21
	Gênero feminino (%)
	34,6
	40,8
	0,34
	
	
	
	Índice de massa corporal médio - kg / m 2
	27,8 ± 3,8
	33,4 ± 5,1
	<0,001
	
	
	
	Obesidade visceral
	55,9
	90,8
	<0,001
	5,32
	2,37-11,9
	<0,001
	Alanina aminotransferase - UI / L
	72,6 ± 41,6
	76,8 ± 49,5
	0,49
	
	
	
	Colesterol - mg / dL
	200,3 ± 44,4
	196,3 ± 45,7
	0,51
	
	
	
	Triglicerídeos - mg / dL
	139,8 ± 75,3146,0 ± 69,7
	0,52
	
	
	
	Glicemia - mg / dL
	101,1 ± 33,3
	107,0 ± 31,8
	0,18
	
	
	
	Insulina - μU / mL
	14,3 ± 8,1
	20,4 ± 10,1
	<0,001
	
	
	
	Escore HOMA
	3,67 ± 2,10
	5,25 ± 3,25
	<0,001
	1,18
	1.04-1.34
	0,01
	IFG / diabetes tipo 2 (%)
	38,5
	54,1
	0,02
	
	
	
	Hipertensão arterial (%)
	25,1
	42,8
	0,005
	1,35
	0,67-2,68
	0,39
	Tratamento com metformina (%)
	22,8
	14,2
	0,10
	
	
	
	Tratamento com IECA / BRA (%)
	27,5
	20,4
	0,21
	
	
	
	Tratamento dos bloqueadores dos canais de cálcio (%)
	6.3.
	1
	0,04
	0,18
	0,02-1,75
	0,14
	Tratamento com estatina (%)
	11,0
	7.1
	0,32
	
	
	
	Tratamento fibrado (%)
	1.5
	3.0
	0,45
	
	
	
IECA, inibidor da conversão da angiotensina; BRA, bloqueadores dos receptores da angiotensina; HOMA, modelo de avaliação da homeostase; IFG, glicemia de jejum comprometida.
Um ângulo de fase abaixo do ponto de corte de 5,4 ° foi encontrado apenas em 13 casos, e foi significativamente associado à idade mais avançada (59,4 ± 8,1 anos vs. 47,6 ± 13,4 em indivíduos definidos como não -arcopênicos, P = 002), sexo feminino (11,9 % vs. 2,1, P = 0,002), obesidade visceral (7,5% vs. 1,5, P = 0,08), maior glicemia (129,0 ± 55,0 mg / dL vs. 102,0 ± 30,3, P = 004), maior HOMA (5,29 ± 1,46 vs. 4,24 ± 2,52, P = 01) e IFG / Diabetes (8,8% vs. 3,2, P = 0,08). Somente a idade mais avançada (OR 1,06, IC 1,00–1,16, P = 04) foi confirmada na análise multivariada (Tabela 3 ).
Tabela 3. Análises de regressão univariada e multivariada dos fatores associados à fibrose F3-F4 em 225 pacientes consecutivos com doença hepática gordurosa não alcoólica
	Variável
	Fibrose F0 – F2 ( n = 154)
	Fibrose F3 – F4 ( n = 71)
	Valor p
	OU
	IC 95%
	Valor p
	Idade média - anos
	43,9 ± 12,6
	57,8 ± 9,6
	<0,001
	
	
	
	Idade> 50 anos
	31,1
	80,2
	<0,001
	6,53
	2,95-14,4
	<0,001
	Gênero feminino (%)
	34,4
	57,7
	0,18
	
	
	
	Índice de massa corporal médio - kg / m 2
	29,4 ± 5,0
	32,1 ± 5,2
	<0,001
	
	
	
	Índice de massa corporal ≥30–kg / m 2 (%)
	39,6
	64,7
	<0,001
	
	
	
	Obesidade visceral
	62,9
	88,7
	<0,001
	1,41
	0,51–3,93
	0,50
	Alanina aminotransferase - UI / L
	75,6 ± 42,9
	71,9 ± 49,9
	0,57
	
	
	
	Triglicerídeos - mg / dL
	141,4 ± 77,2
	144,7 ± 62,7
	0,75
	
	
	
	Glicemia - mg / dL
	97,7 ± 27,4
	116,5 ± 39,1
	<0,001
	
	
	
	Insulina - μU / mL
	14,5 ± 7,4
	23,4 ± 11,6
	<0,001
	
	
	
	Escore HOMA
	3,46 ± 1,94
	7,02 ± 4,48
	<0,001
	
	
	
	IFG / diabetes tipo 2 (%)
	35,7
	66,1
	<0,001
	2,14
	1.05-4.35
	0,03
	Ângulo de fase bioelétrico - °
	7,1 ± 0,9
	6,6 ± 1,1
	0,001
	
	
	
	Hipertensão arterial (%)
	25,3
	49,3
	<0,001
	0,82
	0,37-1,80
	0,63
	Sarcopenia (%)
	14,2
	38,0
	<0,001
	2,36
	1,16-4,77
	0,01
	NASH
	74
	98,5
	<0,001
	13,3
	1,64-108,1
	0,01
HOMA, modelo de avaliação da homeostase; IFG, glicemia de jejum comprometida; NASH, esteato-hepatite não alcoólica.
Sarcopenia e danos no fígado
Fibrose grave
A Figura 1 mostra a prevalência de sarcopenia para cada estágio da fibrose, relatando um aumento progressivo de pacientes sem fibrose (fibrose F0, 22,2%), para F1 (34,9%), para F2 (43,7%), F3 (66,6%) e finalmente F4 (60,0%) ( P = 0,002).
figura 1
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Prevalência de sarcopenia em pacientes com DHGNA de acordo com o estágio da fibrose hepática.
A fibrose hepática grave (estágio F3 ‐ F4) foi associada a idade avançada, maior IMC, obesidade visceral, glicemia basal mais alta, valores de insulina e HOMA, IFG / diabetes, hipertensão arterial, NASH, menor ângulo de fase bioelétrica e sarcopenia. Especificamente, a prevalência de fibrose grave foi significativamente maior em pacientes com sarcopenia em comparação com aqueles sem (48,3% vs. 20,4%, P <0,001) (Figura 2 ). Pela análise de regressão logística múltipla, essa associação foi mantida (OR 2,36, IC 1,16–4,77, P = 0,01), juntamente com a idade> 50 (OR 6,53, IC 2,95–14,4, P <0,001), IFG / Diabetes (OR 2,14, IC 1,05–4,35, P = 0,03) e NASH (OR 13,3, IC 1,64–108,1, P = 0,01). Após ajuste adicional para o uso de drogas significativamente associadas na análise univariada ( P <0,10) com fibrose F3 ‐ F4 (ACE ‐ Is / BRA, metformina, bloqueadores dos canais de cálcio e estatinas), a sarcopenia permaneceu significativamente associada à fibrose grave (OR 2,36, IC 1,15-4,84, P = 0,01). A associação independente de sarcopenia com fibrose F3 ‐ F4 também foi confirmada (OR 1,76, IC 1,03–3,73, P = 0,04) após a substituição do IFG / Diabetes pelo HOMA,
Figura 2
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Prevalência de fibrose grave (estágio F3 – F4) em pacientes com DHGNA, agrupados de acordo com a presença de sarcopenia.
Finalmente, na presença de sarcopenia, a prevalência de fibrose grave foi significativamente maior tanto em pacientes com obesidade visceral (46,0% vs. 30,9% em não -arcopênicos, P = 0,05) quanto em não-obesos (44,4% vs. 7,1%, P = 0,002) (Figura 2 ). Da mesma forma, a prevalência de fibrose grave foi sistematicamente associada à sarcopenia em pacientes com (56,6% vs. 34,6%, P = 0,02) ou sem IFG / Diabetes (33,3% vs. 11,5%, P = 0,003).
Em uma análise de sensibilidade, o papel da cirrose como propulsor da associação entre sarcopenia e fibrose grave foi testado repetindo-se a análise após exclusão de casos com fibrose F4 ( n = 35). A sarcopenia estava presente em 24/36 casos, e a associação da sarcopenia com a fibrose F3 foi confirmada (OR 2,88, IC 1,19–6,97, P = 0,01) após o ajuste para idade> 50 anos, obesidade visceral, IFG / diabetes, hipertensão e NASH .
Finalmente, quando a sarcopenia foi substituída pelo ângulo da fase bioelétrica na análise multivariável, esse parâmetro não foi sistematicamente associado à fibrose F3 ‐ F4 após o ajuste para fatores de confusão (OR 0,91, IC 0,63-1,32, P = 0,62).
NASH, esteatose, balão e inflamação lobular
A prevalência de NASH foi maior na presença de sarcopenia (88,7% vs. 76,3% nos casos não -arcopênicos, P = 0,01) (Figura 3 ), assim como a prevalência de esteatose grau 3 (38,3% vs. 24,6%, P = 0,006 ) e balão (88,6% vs. 75,8%, P = 0,01), mas não com inflamação lobular de grau 2-3 (46% vs. 39,1%, P = 0,28) (Figura 3 ). No entanto, após o ajuste para fatores de confusão apenas esteatose grau 3 (OR 2,02, IC 1,06–3,83, P = 0,03; ajustado para obesidade visceral), mas sem balão (OR 1,28, IC 0,51–3,17, P = 0,58; ajustado para sexo, visceral obesidade e IFG / Diabetes) e NASH (OR 0,98, IC 0,39-2,45, P = 0,97; ajustado para sexo, idade> 50 anos, obesidade visceral, IFG / Diabetes e hipertensão arterial) foram confirmados como independentemente associados à sarcopenia. Esses resultados foram mantidos após ajustes adicionais para o uso de drogas associadas às características histológicas na análise univariada ( P <0,10) (dados não mostrados).
Figura 3
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Prevalência de NASH, esteatose grave, balão e inflamação lobular de grau 2–3 em pacientes agrupados de acordo com a presença de sarcopenia.
O ângulo da fase bioelétrica não foi associado à esteatose grau 3 (7,1 ± 1,1 ° vs. 6,9 ± 0,9 ° em indivíduos com menor grau de esteatose, P = 0,15), balão (7,0 ± 0,9 ° vs. 7,1 ± 1,2 ° na ausência de balão, P = 0,62) e NASH (6,9 ± 0,9 ° vs. 7,1 ± 1,1 ° em não NASH, P = 0,14), mas com inflamação lobular de grau 2–3 (6,7 ± 0,8 ° vs. 7,2 ± 1,0 ° em indivíduos com graus mais baixos de inflamação, P <0,001). Essa associação permaneceu marginalmente significativa após o ajuste para fatores de confusão (OR 0,72, IC 0,50-1,03, P = 0,07).
Discussão
Em uma coorte ocidental de pacientes com diagnóstico histológico de DHGNA, descobrimos que a sarcopenia, principalmente relacionada à obesidade e à RI, está associada à gravidade da fibrose hepática e da esteatose. Notavelmente, esses resultados foram obtidos após o ajuste para fatores de risco metabólicos e hepáticos.
A sarcopenia não é apenas uma característica “parafisiológica”relacionada ao envelhecimento; mas também há evidências crescentes de que a baixa massa muscular é uma condição estritamente associada a alterações cardiometabólicas. 10 Em nosso estudo em pacientes com alta prevalência de distúrbios metabólicos, observamos uma estreita relação entre sarcopenia e obesidade e RI. Essa relação está de acordo com os dados relatados em outros contextos clínicos, 25 mas, ao contrário do esperado, a presença de sarcopenia foi independente da idade e do sexo. Esse resultado conflitante pode estar relacionado à baixa idade média de nossa população, mas também pode sugerir que a gravidade da doença acelera e compensa os efeitos da idade. Também não foi observada associação independente entre sarcopenia e uso de drogas como metformina, IECA / BRA e bloqueadores dos canais de cálcio, afetando a massa muscular. 26 - 29
Até onde sabemos, este é o primeiro relatório que liga a sarcopenia a danos no fígado na DHGNA em uma população caucasiana. Especificamente, encontramos uma ligação inversa entre sarcopenia e gravidade da fibrose hepática, também confirmada após exclusão de pacientes com cirrose. Notavelmente, embora o NAFLD compartilhe com a sarcopenia uma ligação com a obesidade e o IFG / Diabetes, a relação entre sarcopenia e fibrose grave foi confirmada após o ajuste para fatores de confusão demográficos, metabólicos e histológicos. De notar, a ligação entre sarcopenia e a gravidade da fibrose foi observada em pacientes obesos e não obesos. Nossos dados sobre a associação entre sarcopenia e fibrose na DHGNA estão de acordo com os relatados em estudos em populações asiáticas, onde foi encontrada uma ligação entre a sarcopenia e a gravidade da fibrose hepática avaliada pela histologia, 13 rigidez hepática na elastografia transitória 13 e não. Pontuações invasivas. 11
Nosso estudo também relatou uma relação inversa entre sarcopenia e presença de NASH, esteatose grave e balão. É importante notar que, após o ajuste dos fatores de risco demográficos e metabólicos, foi confirmada a ligação da sarcopenia com a gravidade da esteatose, não naqueles com balão e NASH. Esses dados sugerem um papel proeminente da sarcopenia na fibrose e na esteatose. Nossos resultados confirmam parcialmente estudos anteriores, relatando uma associação entre a presença de esteatose, diagnosticada por tomografia computadorizada ou escores não invasivos e sarcopenia, 11 , 12 enquanto Koo et al . 13 também relataram uma ligação independente entre NASH e sarcopenia. Diferenças nas características basais das populações e na definição de sarcopenia podem explicar resultados conflitantes.
Embora este estudo não tenha sido elaborado para esclarecer a ligação patogênica entre sarcopenia e a gravidade da fibrose hepática, várias hipóteses podem ser apresentadas para explicar mecanicamente essa associação. Tanto a DHGNA quanto a sarcopenia reconhecem a obesidade, bem como a RI, bem como fatores de risco bem definidos. Podemos especular que RI / obesidade favorecem o desenvolvimento de sarcopenia e que a doença hepática crônica, via redução do IGF-1 e aumento de citocinas pró-inflamatórias, participa do comprometimento da sarcopenia. 30 , 31 Por outro lado, a sarcopenia em si pode contribuir diretamente para a lesão hepática por meio da redução de mioquinas, como a interleucina-6 32 e a irisina, 33 que mostraram um efeito protetor em relação à RI, esteatose e inflamação. Um papel independente da sarcopenia no dano hepático é apoiado por estudos de coorte em pacientes com doença hepática avançada, mostrando que a sarcopenia é capaz de prever a mortalidade relacionada ao fígado. 14 - 16
Também encontramos uma associação entre baixo ângulo de fase bioelétrico e fibrose grave e inflamação lobular de grau 2-3, de acordo com as evidências sobre o menor ângulo de fase bioelétrico como preditor de morte em pacientes com cirrose. 24 As associações, no entanto, não foram confirmadas após o ajuste para fatores de confusão, e mais estudos são necessários para esclarecer esta questão. O ângulo de fase depende da água extracelular e da água intracelular, e um estudo recente de validação mostrou que ele pode variar amplamente de acordo com a idade e o IMC. 34 A idade relativamente jovem e o alto IMC de nossas populações podem mudar notavelmente o vetor de impedância e reatância para valores diferentes dos observados em outras coortes.
Do ponto de vista clínico, nosso estudo solicita a inclusão da avaliação da sarcopenia na avaliação multidisciplinar básica dos pacientes com DHGNA. Essa condição, marcador e / ou causa de lesão hepática e alterações metabólicas, pode representar um novo alvo para o tratamento da DHGNA. No entanto, mais estudos longitudinais são necessários para provar o valor prognóstico da sarcopenia em pacientes com DHGNA e o efeito de sua correção nas alterações hepáticas e extra-hepáticas nesse contexto clínico. Consistente com essa hipótese, dois estudos recentes relataram uma ligação entre sarcopenia e mortalidade 14 - 16 , 35 , 36 embora limitados a pacientes com cirrose avançada.
Algumas limitações deste estudo devem ser reconhecidas. Primeiro, a natureza transversal deste estudo torna impossível interpretar qualquer relação causa-efeito. Além disso, a sarcopenia foi definida pelo índice de massa muscular esquelética medido pela BIA, e não pelos métodos padrão-ouro. No entanto, vários estudos validaram o uso de BIA vs. DXA 37 - 39 e vs. ressonância magnética, 22 os resultados obtidos estão de acordo com a literatura, apoiando, assim, o uso de um instrumento mais barato e de fácil acesso para avaliar o músculo esquelético índice de massa na população de DHGNA. Outra limitação é a falta de dados sobre atividade física e velocidade da marcha ou força de preensão que podem ajudar a caracterizar a sarcopenia de maneira funcional, não apenas com base na massa muscular relativa. As diretrizes dos EUA reforçam a necessidade de apoiar o diagnóstico de sarcopenia com a demonstração de baixa velocidade da marcha juntamente com uma baixa massa muscular medida objetivamente. 40 , 41
Uma outra questão metodológica é até que ponto esses dados podem ser extrapolados para diferentes populações. Nosso estudo incluiu uma coorte de pacientes italianos matriculados em um centro de atendimento terciário, que pode ser diferente, tanto em termos de características metabólicas quanto em gravidade da doença hepática, da maioria dos casos prevalentes de DHGNA na população geral e / ou em diferentes regiões geográficas. áreas. Finalmente, não podemos descartar que a associação entre sarcopenia e fibrose hepática oculte outros padrões patogênicos comuns ao DHGNA e distúrbios metabólicos.
Em conclusão, demonstramos que em uma coorte de pacientes ocidentais com DHGNA e com alta prevalência de distúrbios metabólicos e lesão hepática, a sarcopenia é um marcador / fator de risco para a gravidade da esteatose e fibrose, independentemente dos fatores de risco hepáticos e metabólicos bem conhecidos . A sarcopenia pode ser corrigida com suporte nutricional adequado 42 ; mais estudos são necessários para avaliar o impacto da correção da sarcopenia nas complicações hepáticas e metabólicas em pacientes com DHGNA.
Autoria
Fiador do artigo : Nenhum.
Contribuições dos autores : S. Petta, S. Ciminnisi, V. Di Marco, D. Cabibi, C. Cammà, A. Licata, G. Marchesini e A. Craxì tiveram controle total do desenho do estudo, análise e interpretação dos dados e preparação do artigo. Todos os autores participaram do planejamento da análise e redação do artigo. O rascunho final do artigo foi aprovado por todos os autores.