Fármacos para controle da coagulação sanguínea

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ANTIPLAQUETÁRIOS,
ANTICOAGULANTES E 
TROMBOLÍTICOS
Pró-coagulantes Anticoagulantes
Fluidez do sangue
Drogas utilizadas no controle da fluidez do sangue:
- Anticoagulantes
- Antiplaquetários
- Fibrinolíticos
Hemostasia – interrupção da perda de sangue a partir 
de um vaso lesado
Trombose – formação patológica de um tampão 
hemostático
não há sangramento
- adesão plaquetária
- agregação plaquetária
- ativação local de fatores de coagulação
Cascata de coagulação
Lesão tecidual
Fator tecidual
VIIa
Ca++
PL
X Xa
Protrombina (II) Trombina (IIa)
Va
PL
Ca++
FibrinaFibrinogênio
XIIIa
Ca++
XIII
estabilização
Via Extrínseca Via Intrínseca
Contato
XIXIa
IX
IXa
XIIXIIa
Sistema fibrinolítico
plasminogênio
plasmina
Células Endoteliais
Fibrina
Produtos de Degradação
Ativador do plasminogênio tecidual (t-PA)
Fibrinogênio
Fatores II, VII e VIII
FÁRMACOS 
ANTIAGREGANTES 
PLAQUETÁRIOS
FÁRMACOS 
ANTIPLAQUETÁRIOS
• as plaquetas são os primeiros elementos 
hemostáticos nos locais de injúria vascular
• participam nas tromboses patológicas : Infarto 
do miocárdio, trombose vascular periférica, 
derrame cerebral e na púrpura trombótica 
trombocitopenica (TTP).
usos : tornaram-se um marco na prevenção e 
tratamento de doenças cardiovasculares 
Inibidores de formação de Tromboxana A2
•Ácido acetil salicílico
Inibidores de fosfodiesterase
•Dipiridamol (Persantin®), cilostazol 
(Vasogard®)
Bloqueadores de receptores de Glicoproteína 
(GP) Iib/IIIa
•Parenterais: abciximabe (Reopro®), 
eptifibatide (Integrelin®), tirofibano 
(Agrastar®)
Antagonistas de receptores de ADP
•Clopidogrel (Iscover®, Plavix®), Prasugrel 
(mais rápido e efetivo que o clopidogrel) , 
ticagrelor
• ticlopidina (genérico, Plaketar®)
INIBIDOR DE SÍNTESE DO 
TROMBOXANO A2
AAS : interferem na síntese dos eicosanóides , 
bloqueando a produção de tromboxano A2 ( 
agregador plaquetário e vasoconstritor) ao 
inativar a COX 1.
Mec. de ação : provoca inativação completa da 
COX1 na dose de 75 a 125 mg/dia; doses 
superiores inibem a produção das 
prostaciclinas e prostaglandinas.
Fármacos antiplaquetários
Ácido Araquidônico
Fosfolipase A2
COX
Prostaglandina G2
Prostaglandina H2
COX
 AAS
TXA2
TX sintase
ASPIRINA
Utilizações terapêuticas:
•IAM com elevação do segmento ST
•Síndrome coronária aguda sem elevação do 
segmento ST
•Acidente vascular cerebral e ataque isquêmico 
transitório
•O uso do AAS deve ser contraindicado em 
algumas situações excepcionais: hipersensibilidade 
conhecida (urticária, broncoespasmo ou anafilaxia); 
úlcera péptica ativa; discrasia sanguinea ou 
hepatopatia grave 
INIBIDOR DA FOSFODIESTERASE
 Dipiridamol : 
Mec. ação : aumenta a concentração de 
AMPc que inibe PAF ( fator de agregação 
plaquetária ) 
Usos : administração oral associado a aspirina 
reduz isquemia
Glicoproteinas
Tirofibano :
Mec. de ação : ocupa o sítio de ligação do 
fibrinogênio inibindo agregação plaquetária
Usos : administração i.v. seguida de infusão por 
24h no tratamento da síndrome coronariana 
aguda e na angioplastia 
BLOQUEADORES DE 
RECEPTORES DA ADP
Ticlopidina e Clopidogrel :
Mec. de ação : pró-drogas bloqueadoras 
irreversíveis do receptor da adenosinadifosfato 
(ADP), responsável pela alteração do formato 
das plaquetas e sua agregação
Farmacocinética : rápida absorção v.o. e 
biodisponibilidade ; efeitos após 8 a 10 dias da 
administração; inibição da agregação persiste 
após alguns dias da retirada 
FÁRMACOS 
ANTIPLAQUETÁRIOS
Ticlopidina e Clopidogrel :
• potencializam efeito associados a aspirina
indicações na prevenção de eventos 
cerebrovasculares recorrentes e nas 
anginas
efeitos adversos : náusea, vômito , 
diarréia (20%) trombocitopenia e 
neutropenia (1%) , hemorragia e púrpuras 
trombocitopênicas (5%).
TROMBOEMBOLISMO 
Epidemiologia : 
• 2 milhões a cada ano nos EUA
• doença silenciosa - após 50 anos infarto do 
miocárdio, acidente vascular cerebral 
 fatores risco : cirurgias (ortopédicas) , 
alterações na coagulação, doenças auto-
imunes, doenças cardiocirculatórias, tumores, 
imobilidade , fármacos ( estrógenos ), gravidez, 
câncer, dentre outros
 tríade de Virchow : estase sanguínea, lesão do 
. endotélio . hipercoagulabilidade
TROMBOEMBOLISMO VENOSO
Trombo formado
 assintomático
 lise espontânea
 obstrução da circulação
 migrar para outros locais ( pulmões ) 
 combinações destas consequências
HEPARINA
Polímero natural formado de fragmentos de 
oligossacarídeos (PM 12000 a 15000 g/mol)
• presente nos mastócitos participa na 
armazenagem de histamina nos grânulos 
secretórios.
Atividade : 1U = qtde. necessária p/ manter 1mL 
sangue de gato s/ coagular por 24h a 0 ºC
HEPARINA (HNF)
• mec. de ação : após liberação aumenta a 
velocidade em 1000x da ligação entre 
antitrombima e trombina agindo como um 
catalisador na reação de inativação da trombina, 
resultando na inativação de vários fatores de 
coagulação: XII, XI, X, IX .
• resistência : pode ocorrer em pacientes c/ déficit 
de antitrombina ( cirrose hepática , síndrome 
nefrótica e coagulação intravascular 
disseminada)
•obtida da mucosa intestinal do porco e pulmão 
do boi
HEPARINA
Farmacocinética : 
• não é absorvida por v.o.
• administração s.c. ação após 1h.- ou i.v. 
imediata ; 
• 5h > t1/2 > 1h ( depende da dose e do peso 
molecular: ↓ PM = ↑ t1/2 ) ; 
• degradada pelo sistema P450 ; eliminação 
urinária. 
• grande variação interindividual devido 
ligações plasmáticas c/ proteinas, 
macrófagos, fatores plaquetários.
HEPARINA
Indicações terapêuticas : 
• na circulação extra-corpórea 
• na trombose venosa
• na profilaxia da trombose venosa (s.c.)
• coagulação intravascular disseminada
• coágulos na gravidez*
• Síndrome coronária aguda
• Obs.: monitorar TTPa (tempo de 
tromboplastina parcial ativada) 
HEPARINA
Efeitos adversos : 
• sangramento em menos de 3% dos 
pacientes tratados, ( > risco em alcoólatras , 
úlcera péptica, idade, insuficiência renal ) ; 
irritação local injeção; hematoma ; náusea / 
vômitos e hipersensibilidade, toxicidade 
revertida com infusão i.v. de sulfato de 
protamina . 
• diminuição plaquetária após 5-10 dias de 
tratamento ; alterações hepáticas ; 
osteoporose ; ↓ síntese de aldosterona 
TROMBOCITOPENIA E TROMBOSE 
INDUZIDOS PELA HEPARINA
• complicações raras c/ elevada morbidade ( < 
150.000 plaquetas/mm3 ) 
mecanismo imune causado por anticorpos 
IgG-heparina → ativação plaquetária → fator 
plaquetário ( FP4 ) → complexo FP4 + IgG-
heparina→coágulo → trombose
 tratamento : suspender heparina e substituir 
por inibidor direto da trombina ( hirudina ou 
ximelagatran ). 
HEPARINA DE BAIXO PESO 
MOLECULAR (LMWH)
ENOXAPARINA
Características : são fragmentos da UFH obtida 
por despolimerização ( 1/3 do PM )
Mec. de ação : liga-se e altera estrutura da 
antitrombina ; inibe fator Xa e IIa (4:1).
Farmacocinética : administração s.c., menor 
ligação a proteínas e células no plasma ; maior 
biodisponibilidade que UFH ; pico efeito de 3-5h; 
t½ 6-8h ; eliminação renal.
HEPARINA DE BAIXO PESO 
MOLECULAR (LMWH) - ENOXAPARINA
• Monitorização : medida da atividade do 
fator anti Xa 
• Efeitos adversos : trombocitopenia ; 
sangramento ; irritação local injeção ; 
hematoma ; náusea / vômitos e 
hipersensibilidade .
• Antídoto : sulfato de protamina ( 75% 
eficácia)
• Clexane®,Cutenox®, Versa®
HEPARINA DE BAIXO PESO 
MOLECULAR (LMWH)
ENOXAPARINA
Vantagens da LMWH sobre a UFH : 
 (a) relação dose-resposta previsível,
 (b) maior biodisponibilidade, 
 (c) > t ½ , 
 (d) ↓ trombocitopenia . 
 (e) ↓ hemorragia
Desvantagem : 
 passagem para o leite em lactantes
HEPARINA DE BAIXO PESO 
MOLECULAR (LMWH)
DALTEPARINA
Fragmin® - adm sc ou iv, uso hospitalar
 Tratamento e profilaxia de TVP, cirurgia 
geral e ortopédica, angina instável, IAM.
Efeitos adversos: risco de 
trombocitopenia (monitorar), sangramentos, 
hematomas, dor no local da injeção, 
reações alérgicas, febre, aumento das 
funções hepáticas, durante a terapia avaliar 
sinais e sintomas de dano neurológico, 
alterações intestinais, fezes escuras.
FONDAPARINUX
Características : pentasacarídeo sintético 
( estrutura da heparina) 
Mec. ação : interage com antitrombina modifica 
estrutura e inibe seletivamente fator Xa . 
Diferente dos UHF e LMWH não tem ação direta 
sobre IIa ( trombina ).
Farmacocinética :100% absorção s.c.; pico 
plasmático 2h. ; liga-se no plasma somente a 
antitrombina ; eliminação urinária “ in natura ”; 
t½ 17-21h ; efeito anticoagulante 2-4 dias após 
retirada 
FONDAPARINUX
Monitorização : função renal ( creatinina > 
30mL/min) ; avaliar sinais e sintomas .
Efeitos adversos : sangramento 2-3% ; sem 
afinidade FP4 →não ocorre trombocitopenia ; 
intoxicações :não possui antídotos.
Usos : cirurgias ortopédicas , embolismo 
pulmonar , tromboses de veias profundas
Pacientes especiais : cuidados idosos; 
insuficiência renal, poucos estudos na gravidez 
e lactação.
ANTICOAGULANTES ORAIS
• Derivados da Hidroxicumarina
• Varfarina
• Dicumarol
• Dabigatrana - Pradaxa®
• Rivaroxabana - Xarelto®
• Apixabana - Eliquis®
Dabigatrana é indicado na prevenção de:
•eventos tromboembólicos venosos em pacientes 
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte.
•acidente vascular cerebral (AVC), embolia sistêmica e 
redução de mortalidade vascular em pacientes com 
fibrilação atrial.
•Risco hemorrágico: assim como com todos os 
anticoagulantes. Não requer monitorização da 
anticoagulação; têm sido relatados aumentos falso-
positivos no teste de RNI, portanto não é confiável e 
não deve ser realizado nestes pacientes, o teste TTPa 
fornece uma estimativa da atividade anticoagulante da 
dabigatrana.
Farmacodinâmica: O etexilato de dabigatrana é uma 
pequena molécula, pró-droga sem atividade 
farmacológica. Após administração oral, o etexilato 
de dabigatrana é rapidamente absorvido e 
convertido em dabigatrana no plasma e no fígado 
por meio de hidrólise catalisada por esterase. A 
dabigatrana é um inibidor direto da trombina, 
potente, competitivo, reversível e é o principal 
princípio ativo no plasma.
Rivaroxabana e apixabana são indicados na 
prevenção de:
•eventos tromboembólicos venosos em pacientes 
submetidos à cirurgia ortopédica de grande porte dos 
membros inferiores.
•prevenção de acidente vascular cerebral (AVC) em 
pacientes com fibrilação atrial, no tratamento e 
profilaxia do tromboembolismo venoso e da embolia 
pulmonar recorrente.
Ambos são inibidores de fator Xa, não possuem 
interação com alimentos, mas interagem com 
inibidores da protease de HIV e outros inibidores 
potentes da fração CYP3A4 do cit P450.
DERIVADOS DA 4 –HIDROXICUMARINA
• Varfarina e Dicumarol (pouco uso) 
Mec. de ação : antagonistas da vitamina K -
responsável pela síntese hepática dos fatores 
de coagulação : II (protrombina) , VII, IX ,X 
Farmacocinética : absorção oral com pico 
plasmático de 2 - 8h. ; 99% ligados a proteinas;
• inativada no fígado, t½ 25 – 60 h ; 
• passagem para o feto; eliminação renal “in 
natura “ (20%) 
DERIVADOS DA 4 –
HIDRÓXICUMARINA
 Interações medicamentosas : 
• (1) substâncias que alteram absorção , 
distribuição e metabolismo (CYP2C9) da 
vitamina K ou do fármaco anticoagulante,
• (2) substâncias envolvidas na coagulação,
• (3) integridade da superfície do epitélio, 
Resistência : ingestão excessiva de vit.K e 
hereditariedade.
Vitamina K(reduzida) Fatores de Coagulação
Vitamina K –epóxi-redutase
WARFARINA
( Vitamina K oxidada )
DERIVADOS DA 4 –HIDROXICUMARINA
• Sensibilidade : presença de alelos da CYP2C9 
diminuem o metabolismo ; ocorrem em 
caucasianos (15%) e afro-americanos e 
asiáticos (5%)
• Toxicidade : hemorragia intracranial e 
gastrintestinal ; necrose extremidades da pele 
( trombose microvascular ); 
• Cuidados evitar uso na gravidez; associada ao 
acetoaminofeno ( potencializa varfarina → INR 
>6 .- valores normais INR = 1 )
DERIVADOS DA 4 –HIDRÓXICUMARINA
• Indicações terapêuticas : 
• prevenção de tromboembolismo em 
pacientes cirúrgicos e enfartados 
• prevenção de trombose e embolismo 
pulmonar causado pela heparina.
• utilizar sempre cálculo do índice (INR) e 
outros fatores para cálculo da dose 
• monitorização fundamental.
PROTOCOLO-TROMBOEMBOLISMO
• Agudamente : anticoagulante de ação 
rápida (UFH)
• Posteriormente : LMWH ou fondaparinux 
+ warfarina ( 5 dias) 
• Manutenção : terapia anticoagulante 
continuada ( 3 meses )
• Analisar sempre riscos de sangramento e 
riscos de trombocitopenia
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS 
OU TROMBOLÍTICOS
FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
• Terapia com trombolíticos tendem a dissolver os 
trombos patológicos e fibrina depositados no 
local da lesão.
Estreptoquinase : proteina produzida pelo 
estreptococos β hemolítico 
Mec. ação: liga-se ao plasminogênio (alteração 
conformacional ) ↑plasmina (digestão da fibrina)
Farmacocinética : i.v. , t ½ 40-80 min
Toxicidade: hemorragias (riscos em >75 anos );
raramente anafilaxia e febre 
FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
Ativador do plasminogênio tissular ( 
tPA ) : produzido por técnica DNA 
recombinante.
Mec. ação :liga-se a fibrina e ativa 
plasmina
Farmacocinética : administração i.v. 
(infusão) t ½ 5 a 10 min.; metabolismo 
hepático. 
Ativador do plasminogênio 
tissular
Toxicidade : hemorragias e alto custo.
 hemorragia que resulta de dois fatores -
• lise de fibrina em “ trombos fisiológicos “ em 
locais de injúria vascular 
• um estado de lise sistêmica resultado da 
formação de plasmina que degrada 
principalmente a fibrina 
MECANISMO DE AÇÃO DA ESTREPTOQUINASE
Fibrinólise
USO DE TROMBOLÍTICOS
Usos : enfarte agudo do miocárdio ( segmento 
ST elevado ) e trombose coronariana.
Contra-indicações 
• até 10 dias do pós-cirúrgico
• sangramento no TGI últimos 3 meses
• antecedente de acidente vascular cerebral
• desordens hemorrágicas
• paciente hipertenso
 stent é superior aos trombolíticos