farmacologia das dislipidemias

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1 Farmacologia das dislipidemias 
Farmacoterapia das dislipidemias 
Lipídios são substâncias orgânicas com pouca afinidade por solventes polares e muita afinidade 
por solventes apolares. Podem ser: 
o Fosfolipídios de membrana 
o Ácidos graxos: está dentro do triacilglicerídeos; é a forma de transporte de 
triacilglicerídeo 
o Colesterol 
o Triglicerídeo: forma de armazenamento de energia 
As principais funções biológicas dos lipídios são: 
• Biogênese e manutenção das membranas celulares 
• Fontes de energia 
• Precursores de hormônios e moléculas de sinalização 
• Proteção de traumatismos e isolante térmico 
Lipoproteínas: complexos macromoleculares esféricos de lipídios e proteínas 
(apolipoproteínas) que permitem o transporte de triacilglicerídeos e colesterol no sangue. Para 
a formação das lipoproteínas, as apoliproteínas combinam-se com os lipídeos, formando 
diversas classes de partículas lipoproteicas, as quais são complexos esféricos com os lipídios 
hidrofóbicos no centro e as cadeias laterais hidrofílicas de aminoácidos na superfície (cadeia -
COH), juntamente com colesterol livre e apoproteínas. O resultado é um núcleo apolar e uma 
camada externa polar. 
Classificação das lipoproteínas 
 
A fração lipídica das lipoproteínas é muito variável, e permite a classificação das mesmas em 5 
grupos, de acordo com suas densidades, tamanhos e conteúdo da proteína. Quanto mais gordura a 
lipoproteína carreia, menor e sua densidade. 
1. Quilomícron: são a subclasse de lipoproteínas maiores e menos densas, carreando a maior 
quantidade de lipídios em relação às outras. Transportam TGL endógeno para tecidos periféricos. 
Proporcionalmente ela carreia pouco colesterol 
2. LDL: Na sua grande maioria são produzidas a partir de VLDL. Representam o principal 
carreador de colesterol do organismo, possuindo facilidade de se alojar na túnica íntima dos vasos. 
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3. HDL: responsável pelo transporte reverso do colesterol dos tecidos periféricos para o 
fígado. Transporta menos triacilglicerídeos e mais colesterol. 
Obs. Importante: quanto maior a lipoproteína, maior a proporção de triacilglicerídeos em 
relação ao colesterol. quilomícrons tem alta quantidade triacilglicerídeos em relação ao 
colesterol. à medida que a lipoproteína passa pelo corpo, o triacilglicerídeo vai sendo 
distribuído e aumenta-se a proporção de colesterol em relação a de triacilglicerídeo. Por 
isso é importante dosar o colesterol presente em todas as lipoproteínas. 
Constituição das lipoproteínas: 
 
Apolipoproteínas: O componente proteico das lipoproteínas é denominado de apolipoproteína (apo). 
Estas apolipoproteínas são classificadas como: apo A (apoA-I, apoA-II e apoA-IV), apo B (apoB-100 e 
apoB-48), apo C (apoC-I, apoC-II, apoC-III) e apo E, e variam no tamanho e na composição química. 
Apolipoproteína A: síntese predominantemente 
hepática e intestinal. Estimula o efluxo de colesterol 
das células periféricas, fornecendo substrato para 
ação da Lecitina Colesterol AcilTransferase. Assim 
como a APO A-IV, a APO A-Iativa a LCAT, que 
esterifica colesterol, possibilitando seu transporte 
pelo corpo e armazenamento intracelular. O LCAT 
é uma enzima presente no HDL. 
Alipoproteína B: é sintetizada pelo fígado e 
intestino. Pode se apresentar na forma de apoB-
100 e apoB-48. Quando o lipídio é carreado pela 
APO B-100 significa que este é endógeno, vem do 
fígado. Quando o lipídio é carreado pela APO B-48 
significa que este é do intestino ou da alimentação 
(exógeno). 
Alipoproteína C: é componente principalmente da VLDL e está presente na HDL, em menor 
concentração, sendo o fígado o principal local de sua síntese. A APO C-II é a lipoproteína que ativa a 
lipase proteica, responsável pela quebra de lipídios das lipoproteínas, possibilitando seu uso como 
fonte de energia. Já a APO C-III Inibe a lipase lipoproteica 
Alipoproteína E: É sintetizada primariamente no fígado e, em menor extensão, no intestino e cérebro. 
É a apoproteína que é reconhecida pelos tecidos periféricos. O tecido só capta a lipoproteína do 
sangue se tiver a presença de APO E. 
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O HDL é tido como “bom colesterol” por fazer transporte reverso de colesterol; do corpo para o fígado, o 
que diminui a chance de formação de placas de ateroma. Ela consegue fazer isso porque todas as 
apolipoproteínas são intercambiáveis, ou seja, o HDL fornece as apolipoproteínas às outras lipoproteínas. 
Síntese de lipoproteínas 
 
Porque o LDL é o mal colesterol: o LDL vira placa de ateroma porque não tem a APO E (não é 
reconhecida pelo corpo, só fica circulando); só tem a B-100. Só conseguimos captar o colesterol ruim 
do sangue através de atividades físicas pois aumenta a metabolização de lipídios nas células. Ou seja, 
só conseguimos captar HDL se a célula expressar um receptor de HDL. Esse receptor só é expresso 
mediante aumento da necessidade metabólica. 
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Na membrana celular das células dos tecidos periféricos que utilizam lipídios como fonte de energia 
existe lipoproteína lipase, que só é ativada na presença de APO C-II. Quando ativada, há quebra do 
triacilglicerídeo do VLDL e do quilomícron, que será transformado em ácido graxo dentro da célula. 
Metabolismo das lipoproteínas: lembrar que produzimos gordura endógena só se houver 
necessidade. 
 
Após a absorção da gordura da dieta, há a liberação de quilomícrons pelo intestino. os quilomícrons, 
que já tem APO B-48 e o HDL fornece a APO C-II. Saindo intestino, no tecido periférico, o APO C-II 
transforma TGL em ácidos graxos. No tecido o ácido graxo pode formar energia ou ser armazenado. 
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O restante de quilomícrons recebe o nome de quilomícrons remanescentes. Chegando no hepatócito, 
os quilomícrons são reconhecidos através da APO E. De acordo com a necessidade, o fígado pega 
gordura da dieta, empacota tudo de novo, formando o VLDL. O VLDL tem a APO E, recebeu a APO 
C-II do HDL e tem APO B-100. Se cair na corrente sanguínea vai liberar ácidos graxos livres para uso 
celular. O VLDL pode ir para o hepatócito e também pode ser utilizado pela célula. 
 
À medida que o VLDL é degradado, vira IDL, e depois LDL. À medida que vai perdendo gordura, vai 
diminuindo também a afinidade por apolipoproteínas; chega um momento que o LDL fica só com a B-100. 
O hepatócito começa a receber colesterol e quando há excesso, inibimos a enzima que que produz 
colesterol endógeno, a HMG-CoA redutase. Além disso, o colesterol em excesso fica guardado na forma 
de ésteres de colesterol, levando à esteatose hepática. Por fim, o excesso inibe a síntese de receptor de 
LDL no hepatócito, cessando a captação de LDL e facilitando seu acúmulo. 
Secreção biliar de lipídios: a eliminação de colesterol em excesso é possível através da eliminação de 
ácidos biliares 
 
 
 
 
 
O excesso de colesterol ativa a colesterol oxidase, formando o acido biliar que por fim formará a bile e 
será eliminada pelos intestinos. O problema é que o ácido biliar é 90% reabsorvido e ainda sua função 
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é absorver colesterol da dieta. Não é um mecanismo tão efetivo. Ou seja, a forma efetiva é utilizar esse 
lipídio em excesso como forma de energia. 
Como então caracterizar o paciente com dislipidemia: HDL baixo, TGL alto e colesterol alto. 
Dislipidemias: é um grupo de distúrbios caracterizados por anormalidades quantitativas e qualitativas 
das lipoproteínas plasmáticas 
• Colesterol total: Hipercolesterolemia : LDL > 160 mg/dL 
• HDL: níveis baixos de HDL <40 mg/dL para homens e <50 mg/dL para 
mulheres 
• TAG: hipertrigliciridemia> 150 mg/dL em jejum ou >175 mg/dL sem 
jejum. Relaciona-se mais ao quilomícron e ao VLDL 
• LDL 
o Hiperlipidemia mista: LDL > 160 mg/dL e TAG > 150mg/dL 
Classificação etiológica: 
1. Primária: o distúrbio lipídico é de origem genética. As apoproteínas estarão 
alteradas geneticamente. A mais comum é hipercolesterolemia familiar. Nesses 
casos, o exercício pouco ajudará. 
2. Secundária: o distúrbio é decorrente de estilo de vida inadequado, certas 
condições mórbidas ou medicamentos 
Consequências das dislipidemias: 
 
 
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A aterosclerose é o acúmulo de lipídios na camada íntima das médias e grandes 
artérias, levando à obstrução da luz do vaso. É uma doença inflamatória. 
Fatores de risco modificáveis associados à doença ateromatosa: 
• Aumento das lipoproteínas de baixa densidade 
• Redução das lipoproteínas de alta densidade 
• Hipertensão, diabetes mellitus e obesidade 
• Tabagismo e sedentarismo 
• Elevação da proteína C-reativa 
• Aumento dos fatores de coagulação 
Prevenção da doença ateromatosa: tratamento farmacológico como complemento de 
hábitos saudáveis 
• Tratamento da HAS e do DM reduz a incidência de doença ateromatosa 
sintomática 
• Antitrombóticos reduzem a trombose arterial 
• iECA e estatinas melhoram a função endotelial 
• Medidas para elevar o HDL: exercícios regulares, dieta com ácido fólico 
• Antioxidantes (vitamina C e E) melhoram a função endotelial 
• Abordagem anti-inflamatória 
• Anti-dislipidêmicos 
Terapia farmacológica 
1. Inibidores da síntese de colesterol (estatinas) 
2. Sequestradores (ou resinas de ligação) de ácidos biliares 
3. Inibidores da absorção de colesterol 
4. Fibratos 
5. Niacina (ácido nicotínico) 
6. Derivados de óleo de peixe 
7. Inibidores da PCSK-9 
8. Inibidores da CETP 
9. Inibidores da MTP 
10. Inibidores da síntese de APO-B (Antissenso ati-ApoB) 
11. Inibidores de ApoC-III (Antissenso anti-ApoC-III) 
INIBIDORES DA SÍNTESE DE COLESTEROL - Estatinas Os inibidores da HMG CoA redutase, 
comumente conhecidos como estatinas, inibem competitivamente a atividade da HMG CoA, a enzima que 
limita a taxa de síntese de colesterol. 
O colesterol é produzido através da união de moléculas de acetil-CoA, resultando em Acetoacetil-
CoA, através da enzima tirolase. Em seguida, a molécula de acetilacetil-coA se une a outra molécula de 
acetoacetil-coA formando o 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Por fim, a HMG-CoA será 
transformada em Mevalonato, através da HMG-CoA redutase, uma enzima irreversível. Aqui agem as 
estatinas. Com a ação dos inibidores de da síntese de colesterol, haverá conversão do mevalonato em 
duas unidades de isopreno ativado. 
As estatinas resolvem a produção de colesterol endógeno, mas o paciente está com colesterol elevado 
no sangue. Nesse caso, o mecanismo de ação irá agir no colesterol do sangue da seguinte forma: como 
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o corpo diminuirá a produção de colesterol endógeno, haverá necessidade de os hepatócitos 
expressarem receptores de LDL para que capture colesterol do sangue e produza ácidos biliares. 
Mecanismo de ação: Inibe a síntese de colesterol e reduz de 25% a 55% do LDL plasmático 
• Redução de TAG plasmático (10 a 35%) e aumento de HDL-c (5%) 
• Melhora da função endotelial 
• Redução da inflamação vascular 
• Redução da agregação plaquetária 
• Aumento da neovascularização do tecido isquêmico 
• Aumento das células progenitoras endoteliais circulantes 
• Estabilização da placa aterosclerótica 
• Ações antitrombóticas 
• Aumento da fibrinólise 
 
Principais representantes: Lovastatina, Pravastatina, Sinvastatina, Fuvastatina, Atorvastatina, 
Rosuvastatina e Mevastatina 
Como escolher o tratamento do paciente: 
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vai depender da gravidade. Todas as apresentações são em múltiplos de 2. Dosamos os níveis de TGL 
no sangue do paciente e analisamos sua meta de redução. Quando usamos a menor dose de qualquer 
um desses, conseguimos reduzir em 33% o valor de LDL-c, e cada dobro de dose ganhamos 6% de 
eficácia a mais. 
Em relação à potência, analisar no gráfico. A sinvastatina, por exemplo tem 50%. 
A administração é feita à noite porque é horário que aumenta a ação da enzima e 
consequentemente da produção de colesterol endógeno. 
Usos clínicos: 
- Estão aprovadas para uso na hipercolesterolemia (1ª escolha) e na dislipidemia mista. 
- Prevenção secundária do IAM e AVE em pacientes com doença aterosclerótica sintomática (anina e 
ataques isquêmicos após IAM ou AVE) → redução da mortalidade 
- Prevenção primária de doença arterial em pacientes com alto risco em virtude da presença de 
concentrações séricas elevadas de colesterol particularmente se houver outros fatores de risco para 
aterosclerose 
 
Efeitos adversos: são, em geral, bem tolerados. Alguns efeitos indesejáveis discretos são: 
▪ Distúrbio gastrintestinal 
▪ Aumento das concentrações plasmáticas das enzimas plasmáticas 
▪ Insônia 
▪ Miopatias 
▪ Contraindicados na gestação (classificação X) 
RESINAS DE ÁCIDOS BILIARES: 
▪ São sequestradores de ácidos biliares 
▪ Impedem a reabsorção intestinal e circulação enterro-hepática dos ácidos biliares 
Os sequestradores de ácidos biliares são resinas poliméricas catiônicas que se ligam de modo não-
covalente a ácidos biliares de carga negativa no intestino delgado. O complexo resina-ácido biliar não 
pode ser reabsorvido no íleo distal, sendo, portanto, excretado nas fezes. Lembrar que a função do 
ácido biliar é absorver gordura. Com esse fármaco o ácido biliar vai ser excretado junto com as fezes. 
Quanto menos ácido biliar no TGI, os hepatócitos precisarão produzir mais colesterol e, por 
consequência, aumentar a expressão de receptor de LDL para captar mais lipídio para a produção 
de ácido biliar. No entanto, além de aumentar a captação de LDL, ele também aumenta a produção 
endógena de colesterol, podendo levar à hipertrigliceridemia, sendo este seu principal efeito adverso. 
Principais representantes: 
▪ Colestiramina (único disponível no Brasil) 
o Envelope de 4g 
o 4g/ dia podendo chegar ao máximo de 24g/dia 
▪ Colesevam e Colestipol 
Efeitos adversos: 
▪ Baixa toxicidade sistêmica → as resinas não são absorvidas 
▪ Comum ocorrência de sintomas gastrintestinais → náuseas, distensão abdominal, 
constipação ou diarreia (prejuízo na aderência ao tratamento) 
▪ Interferência na absorção de vitaminas lipossolúveis (inclusive vitamina K, que pode levar 
à ocorrência de sangramento) e de certos fármacos (clorotiazida, digoxina e varfaina) 
o Devem ser tomadas pelos menos 1 hora antes ou 4 a 6 horas depois da resina. 
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Usos clínicos: é a 2ª linha de escolha no tratamento de hipercolesterolemia. 
INIBIDORES DA ABSORÇÃO DE COLESTEROL Os inibidores da absorção de colesterol reduzem a 
absorção do colesterol pelo intestino delgado. Embora essa ação inclua a absorção reduzida do 
colesterol dietético, o efeito mais importante consiste na redução da reabsorção do colesterol biliar, que 
constitui a maior parte do colesterol intestinal. 
Enquanto as estatinas e os sequestradores de ácidos biliares reduzem os níveis de colesterol LDL 
principalmente através de um aumento da depuração das LDL através dos receptores de LDL, os 
inibidores da absorção de colesterol reduzem o colesterol LDL principalmente ao inibir a produção 
hepática de VLDL. 
Mecanismo de ação: 
Inibição da absorção de colesterol → Redução do conteúdo de colesterol dos quilomícrons → Menor 
incorporação do colesterol em VLDL e LDL → Suprarregulação do rLDL → Maior redução de LDLc 
plasmático 
Principal representante: Ezetimibe▪ Inibe a proteína NPCL1L1 → diminui o transporte de colesterol das micelas par o interior 
dos enterócitos 
▪ Associação com estatinas impede o aumento compensatório na síntese hepática de 
colesterol 
▪ Dose única: 10mg/dia 
o Redução de 50% do colesterol total 
o Redução de 15 a 20% de LDL colesterol 
o Redução de 8% de TAG 
o Aumento de ~3% de HDL colesterol 
FIBRATOS: agonistas PPAR. Ligam-se ao receptor ativado pelo proliferador peroxissômico (PPAR, 
peroxisome proliferator-activated receptor), um receptor nuclear expresso nos hepatócitos, no músculo 
esquelético, nos macrófagos e no 
coração. Após a sua ligação ao fibrato, 
o PPAR aumenta a expressão de 
proteínas. A ativação do PPARa pelos 
fibratos resulta em numerosas 
alterações no metabolismo dos lipídios, 
que atuam em conjunto para diminuir os 
níveis plasmáticos de triglicerídeos e 
aumentar as HDL do plasma: 
- Aumento APO AI e APO AII, com 
consequente aumento de HDL 
- Impede a síntese de APO C-III: inibe 
a lipase lipoproteica → aumento da 
degradação de TGL 
- Diminuem produção de VLDL 
- Aumentam a degradação de 
quilomícrons e das VLDL, no músculo e 
no tecido adiposo 
- Intensificam a depuração das LSL 
pelo fígado 
Principais representantes: Bezafibrato, Ciprofibrato, Genfibrozila, Fenofibrato e Clofibrato 
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Usos clínicos: são fármacos de escolhas na hipertrigliciridemia 
▪ Dislipidemia mista 
▪ Pacientes com baixos níveis de HDL e alto risco de doença ateromatosa (frequentemente, 
pacientes com DM2) 
Efeitos adversos: 
Mais comuns: 
▪ Sintomas gastrintestinais leves 
▪ Maior predisposição a cálculos biliares 
Mais raro: 
Miosite, levando à rabdomiólise 
▪ Pode resultar em mioglobinúria e IRA 
▪ Ocorre particularmente em pacientes com comprometimento renal (contraindicado) 
▪ Não combinar estatinas com genfibrozila 
NIACINA A niacina (ácido nicotínico, vitamina B3) é uma vitamina hidrossolúvel. Atua sobre o tecido 
adiposo num receptor para niacina, HN74A. Quando esse receptor é ativado inibe a lipase sensível a 
hormônio, ou seja, não deixa a gordura armazenada no tecido adiposo se degradar. O resultado é que a 
gordura não sai do tecido adiposo e vai pro sangue. Não quebra ácido graxo em TGL e consequentemente 
em LDL e VLDL. Outro efeito é a inibição da depuração da Apo A-I, que forma o HDL. 
 
Usos clínicos: 
▪ Pacientes com hiperlipidemia combinada familiar (elevação dos TGL e colesterol) 
▪ Fármaco de escolha para pacientes com elevação modesta das LDL e níveis diminuídos 
de HDL 
▪ Habitualmente é usado em associação com uma estatina 
▪ Doses altas: 1500 a 3000 mg/dia 
Efeitos adversos: 
▪ Rubor cutâneo e prurido → mediado pelo receptor de niacina e envolve a liberação de 
PGD2 e PGE na pele (evitado mediante pré-tratamento com AINEs) 
▪ Hiperuricemia que pode precipitar a gota → 20% dos pacientes 
▪ Comprometimento da sensibilidade à insulina → desenvolvimento de DM 
▪ Miopatia é raro 
DERIVADOS DE ÓLEO DE PEIXE: 
Ácidos graxos poli-insaturados: 
 12 Farmacologia das dislipidemias 
- Ácidos graxos ômega-3 (ALA- C18:3) mostram-se efetivos na redução dos níveis plasmáticos 
de triglicerídios. Através de mecanismos moleculares que ainda não estão totalmente elucidados, 
os óleos de peixe diminuem a biossíntese de triglicerídios e aumentam a oxidação de ácidos 
graxos no fígado. São de origem vegetal: soja, canola e linhaça 
- Ácido eicosapentaenoico (AEP – C20:5) e ácido docosaexanoico (ADH – C22:6): Origem 
animal, como peixes e crustáceos de águas muito frias dos oceanos Pacífico e Ártico 
- Inibidores de PCSK-9: Anticorpos que inibem a enzima PCSK-9. 
O receptor de LDL é renovável, em torno de 100X, e existe uma enzima que degrada o receptor 
de LDL, o PCSK-9. 
Previne a ligação do LDL-r à PCSK-9 e a subsequente degradação lisossomal do LDL-r → 
Aumenta a densidade de receptores na superfície dos hepatócitos → depuração das partículas 
circulantes de LDL. 
Principais representantes: 
▪ Alirocumabe: 75 a 150 mg s.c. a cada 2 semanas 
▪ Evolocumabe: 140 mg s.c. a cada 2 semanas ou 420 mg s.c. 1x/mês 
Usos clínico: recomenda-se somente em pacientes com risco cardiovascular elevado, em 
tratamento otimizado com estatinas na maior dose tolerada, associado ou não à ezetimiba, e que 
não tenham alcançado as metas de LDL-c ou HDL-c recomendadas.