Aula de Mediadores químicos da inflamação

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Aula: Mediadores químicos da inflamação
Docente: Esp. Evaldo Júnior
Disciplina: Patologia Geral
Curso: Bacharelado em Enfermagem
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Características Gerais
Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células;
Tais mediadores são secretados ou ativados em resposta a um estímulo;
Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo;
Os mediadores podem agir em um ou em alguns tipos celulares, ter vários alvos ou mesmo apresentar efeitos diferentes em tipos celulares diferentes;
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Mediadores da inflamação
- Aminas Vasoativas
 - Neuropeptídeos
 - Proteases Plasmáticas
 - Metabolitos do Ácido Araquidônico
 - Fatores de Ativação das Plaquetas
Citocinas
- Radicais Livres
 - Constituintes Lisossômicos
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Histaminas
- É largamente distribuída nos tecidos, particularmente
nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente
aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas;
É liberada pela desgranulação em resposta a vários estímulos, tais como: 
Lesão física como trauma, frio ou calor; 
Reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos (IgE) aos mastócitos; 
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Pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas, como C3a e C5a; 
Proteínas leucocitárias que liberam histamina; 
Neuropeptídeos; 
Citocinas (IL-1 e IL-8). 
- Ahistamina se liga aos receptores H1 das células endoteliais 
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Efeitos da Histamina
- Dilatação das arteríolas de menor calibre; 
- Constrição das artérias de maior calibre; 
- ↑ permeabilidade das vênulas; 
Formação de fendas venulares; 
Contração do músculo liso; 
 Quimiotaxia para eosinófilos. 
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Principais efeitos
H1: contração da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, aumento da permeabilidade dos capilares venosos;
- H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias
aéreas
- H3: afeta principalmente a síntese de histamina e sua
libertação
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Serotonina - 5-hidroxitriptamina
- Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina;
- É encontrado sobretudo nos grânulos densos das
plaquetas (conjuntamente com a histamina, a adenosina
difosfato e cálcio);
- É libertado no momento da agregação das plaquetas
sendo um importante regulador da função plaquetária;
- A liberação de serotonina das plaquetas é estimulada quando ocorre agregação plaquetária após contato com colágeno, trombina, ADP, complexos antígeno-anticorpo e por PAF.
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Efeitos da serotonina 
- ↑ permeabilidade vascular; 
- Vasodilatação; 
 - Contração da musculatura lisa. 
Proteínas Plasmáticas
Vários efeitos são mediados por proteínas plasmáticas que pertencem a três sistemas inter-relacionados, o complemento, as cininas e a coagulação.
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Sistema complemento
A sua função na imunidade é gerar MAC (membrane attack complex) que atua sobre as membranas de micróbios, que são destruídos por choque osmótico;
O sistema complemento atua tanto na imunidade inata quando na adquirida contra agentes microbianos;
Contudo, na inflamação, alguns dos intervenientes de formação do MAC são importantes na resposta inflamatória, pois provocam um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos ou possuem atividade quimiotáctica;
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Efeitos na inflamação
↑ Permeabilidade vascular. Os fragmentos C3a e C5a estimulam a liberação de histamina pelos mastócitos, causando, assim, vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular;
 O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico, causando liberação de mais mediadores da inflamação; 
Quimiotaxia, adesão e ativação dos leucócitos, com participação do C5a;
Opsonização (C3b).
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Sistema das cininas
O sistema de cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas chamadas de cininogênios;
Presença de proteases conhecidas como calicreínas;
A ativação desse sistema resulta na liberação de bradicinina;
Efeitos na inflamação
↑ permeabilidade vascular; 
Contração do músculo liso; 
Vasodilatação; 
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Sistema de coagulação
O sistema da coagulação está dividido em duas vias que convergem na formação de trombina e fibrina;
A trombina é a principal ligação entre o sistema de coagulação e a inflamação.;
O factor Xa causa um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que promove a formação de trombina a partir de protrombina;
A trombina promove a adesão dos leucócitos ao endotélio e a formação de fibrina a partir do fibrinogénio.
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Efeitos na inflamação
- Adesão; 
- Quimiotaxia; 
Produção de prostaglandinas; 
Produção de PAF e NO; 
Alterações no formato do endotélio. 
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Metabolitos do Ácido Araquidónico(AA)
- Ácido gordo poliinsaturado abundante na maioria dos tecidos do organismo;
Antes de ser metabilizado, o ácido araquidónico tem de ser libertados dos fosfolípidos por fosfolípases;
A fosfolipase A2, que pode ser ativada por estímulos mecânicos, químicos e físicos, por outros mediadores, como também pelo influxo de íon cálcio;
Os metabólitos do ácido aracdônico (eicosanóides) são sintetizados por duas classes principais de enzimas
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Classes enzimáticas
- Ciclooxigenases: leva à formação de prostaglandinas e tromboxanos. Essa classe de enzimas é inibida por aspirina e indometacina; 
- Lipoxigenases: leva à formação de leucotrienos e lipoxinas. 
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BIOSSÍNTESE DOS EICOSANOIDES
Ácido araquidônico
Ciclooxigenase (COX)
5-Lipoxigenase
5-HPETE
LTA4
LTC4
LTD4
LTE4
LTB4
PGG2
PGH2
PGI2
TXA2
PGE2
PGD2
PGF2
Fosfolipase A2
Txa sintase
peroxidase
TXB2
PG-sintase
Isomerases
LTA-sintase
LTA-hidrolase
LTC4-sintase
LTF4
5-HETE
Fosfolipídios de membrana 
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Estômago
TIPOS DE CICLOOXIGENASE (COX)
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As principais ações das prostaglandinas são: 
1- Vasodilatação; 
2- Edema; 
3- Febre; 
4- Dor. 
As principais ações dos leucotrienos são: 
1- Quimiotaxia; 
2- Agregação de neutrófilos; 
3- Vasoconstrição; 
4- Broncoespasmo. 
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Ação das lipoxinas
Foram recentemente adicionadas a família de produtos bioativos gerados a partir do ácido aracdônico;
As principais ações das lipoxinas são a inibição do recrutamento leucocitário e dos componentes celulares da inflamação.;
Elas inibem a quimiotaxia dos neutrófilos e sua adesão ao endotélio.
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Citocinas
As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos, macrófagos, células endoteliais, células epiteliais e células conjuntivas) que modulam a função de outros tipos celulares. 
TNF (fator de necrose tumoral)
estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para locais de infecção e ativar essas células para erradicar microorganismos;
↑ expressão de moléculas de adesão, como as selectinas e os ligantes de integrinas, pelas células do endotélio vascular; 
Estimulação da secreção de quimiocinas por células endoteliais e macrófagos; 
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↑ secreção de IL-1; 
Indução da apoptose através da ativação de caspases; 
↑ síntese de proteínas da resposta aguda da inflamação por hepatócitos; 
 ↓ apetite; 
 ↓ contratilidade do miocárdio e do tônus vascular, o que pode resultar em choque; 
 Trombose intravascular; 
 Distúrbios metabólicos graves, como hipoglicemia acentuada. 
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IL-1 (interleucina-1). 
mediadora da resposta inflamatória do hospedeiro a infecções e outros estímulos inflamatórios;
A produção de IL-1 por fagócitos mononucleares é induzida por produtos bacterianos;
Ela age na célula endotelial para aumentar a expressão de moléculas de superfície quemedeiam a adesão de leucócitos, tais como ligantes de integrina;
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Óxido Nítrico (NO)
O NO é um gás solúvel produzido pelas células endoteliais, macrófagos e neurônios;
Vasodilatação, através do relaxamento do músculo liso vascular; 
 ↓ adesão e agregação plaquetária; 
 Efeitos microbicidas. 
 
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Fator de Ativação das Plaquetas
- Estimula a agregação plaquetária
- Ativação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos 
- Ativação do sistema complemento
- Estimula a síntese de prostaglandinas e leucotrienos
 - Estimula produção de colagenases e outras proteinases que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias
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É um potente quimiotático de eosinófilos
Quando injetado na pele, causa rubor e infiltração leucocitária;
Quando inalado, causa broncoconstrição aguda, infiltração de eosinófilos, e um estado de hiperreatividade brônquica não específica
Quando injetado intravenosamente, pode causar uma
ampla ativação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, assim como uma profunda hipotensão.
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Componentes lisossomais dos leucócitos
São mediadores celulares pré-formados e estão presentes nos lisossomos de neutrófilos e monócitos;
Digestão de microrganismos e restos celulares; 
Quimiotaxia; 
Destruição tecidual; 
 
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Neuropeptídeos
Tal como as aminas vasoativas, iniciam respostas inflamatórias;
Potente vasodilatador sobre o músculo liso arteriolar;
Estimula a contração do músculo liso venoso, intestinal e brônquico;
Pode atuar indiretamente, estimulando mastócitos a libertar outros mediadores como as prostaglandinas ou leucotrienos.
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Diferentemente da histamina os eicosanoides não são encontrados préformado nos tecidos, eles são sintetizados integramente atravé de fosfolipídeos
São apontados como responsáveis pelo controle de muitos processos fisiológicos e estão entre os mais importantes mediadores e moduladores da reação inflamatória
Foram erroneamente denominados de prostaglandinas por pensar-se que era originária da próstata e na decada de 30 chamou a atencão por promover a contração do músculo uterino. Em 70 vane e colaboradore descobriram que o mecanosmo de ação da aspirinadevia-seá inibição da síntese de prostaglandinas.
Posteriormente foramisoladas e indentificadas substâncias intermediárias na via de síntese: os endoperóxidos cíclicos instáveis e dois compostos diferentes O TXA2 e as PGIs
Mais adiante a decoberta de uma via diferente de metabolização do ácido araquidônico levando a produção dos leucotrieno levou ao conhecimento do papel dos metabólitos do ácido araquidônico em processos fisiológicos e patológicos
em 1982 Bergstrom, samuelson e vane receberam o premio nobel de medicina por seus trabalhos nessa área.