Cumarinas: Propriedades e Biossíntese

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01/10/2019 
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CUMARINAS 
Prof: Maria Elvira Poleti Martucci 
E-mail: maria.martucci@ufop.edu.br 
CUMARINAS 
1,2-benzopirona 
 Substituídas por OH em C-7 
 Podem ser glicosiladas , metiladas, preniladas 
 Propriedades farmacológicas dependem da natureza e posição dos 
substituintes 
Origem caribenha 
árvore cumaru ou fava-
tonka (Amburana 
cearensis) 
CUMARINAS 
 Classificação: 
 
 Cumarinas simples: 
• 7- ou 6,7-di-hidroxiladas 
 
 
 
• O- ou C-preniladas (unidades C5) 
 
 
 
 
 
CUMARINAS 
 Classificação: 
 Furanocumarinas (Psoralenos) 
 
 
 
 Piranocumarinas 
 
 
 
 Biscumarinas (diméricas) 
 
Biossíntese: Cumarinas 
PAL 
Ácido cinâmico 
Ácido o-cumárico 
Isomerização 
trans-cis 
Cumarina 
(1,2-benzopirona) 
 
Lactonização 
BIOSSÍNTESE: CUMARINAS 
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PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Cumarinas simples 
 
 Broncodilatadora e expectorante 
 
 
 
 
Cumarinas simples 
 
 Aromatizantes de alimentos 
 Hepatotoxicidade: 
o 1954 - FDA proíbe o uso 
o Atualmente: 2 mg/Kg ou 10 mg/Kg 
 
 Aromatizantes de saneantes, cosméticos e tintas 
 Estabilidade 
 Baixo custo 
 
 Exposição segura: até 7g/dia 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Cumarinas diméricas 
 
 Dicumarol 
 
 1° fármaco anticoagulante de uso oral 
 Desenvolvimento de anticoagulantes com núcleo 4-
hidróxi-cumarina 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
varfarina 
TREVO – MELILOTUS OFFICINALIS 
 Dicumarol: 
 Antagonista da vit K 
 
 
 
 
 
 
 Dicumarol – presente nas folhas e flores fermentadas 
 Hemorragia fatal em animais 
 
DICUMAROL-BIOSSÍNTESE 
 4-OH-cumarina reage com formaldeído proveniente de 
fermentação microbiana Furanocumarinas 
 Absorvem fortemente na região do UV 
 Altamente reativos sob luz λ 300-400 nm (UVA) 
 Tratamento de enfermidades cutâneas: psoríase, 
eczemas, dermatites, vitiligo 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
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BIOSSÍNTESE: CUMARINAS PRENILADAS, 
FURANOCUMARINAS E PIRANOCUMARINAS 
[O] 
Furanocumarinas (Psoralenos) 
 
 Fotoquimioterapia 
o Terapia PUVA: dose única via oral, seguida por irradiação 
com luz UVA (300-400 nm) 
o Cerca de 20 sessões 
 
 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas (Psoralenos) 
 Fotoquimioterapia 
o Substâncias mais utilizadas: 8-metóxi-psoraleno 
(metoxisaleno) e 4,8,3’-trimetilpsoraleno (trixisaleno) 
 
 
 
o Médico especialista 
o Efeitos colaterais: eritema, formação de bolhas, náuseas, 
depressão 
o Potencial carcinogênico e degeneração da pele 
 
 
 
 
 
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas 
 Toxicidade 
 Moléculas reativas: 
o Oxigênio – formação de radicais superóxidos 
o Bases pirimídicas – reação com DNA e RNA (mutações) 
 
 
 
 
 
 
o Avaliação custo-benefício 
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas 
 
 Toxicidade – Mecanismo de ação no DNA 
 Adições em bases pirimídicas 
 
 
 
 
 
 Ligações em C3-C4 ou C2’-C3’ ou ambas e formação de 
adutos 
 
 
 
timina citosina 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas 
 Toxicidade – Mecanismo de ação no DNA 
 
 Monoadições 
 Biadições 
 
 
 
 
 
 
 Resultam em mutações 
 
 
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PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas 
 
 Toxicidade – Mecanismo de ação no DNA 
 
 Monoadições 
o Furanocumarinas monufuncionais 
o Grupos funcionais em C3-C4 ou C2’-C3’ ou impedimento 
estéreo 
o Intercala com bases do DNA 
 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Furanocumarinas 
 Toxicidade – Mecanismo de ação no DNA 
 
 Biadições 
o Furanocumarinas bifuncionais 
o Disponibilidade dos 2 sítios de ligação (C3-C4 ou C2’-C3’) 
o Ligação cruzada no DNA 
 
Furanocumarinas 
 Toxicidade 
 
 Fitofotodermatite 
o Frutas cítricas 
o Contato tópico ou ingestão 
o Erupções bolhosas, hiperpigmentação, eritema 
o Concentração e sensibilidade individual 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
Aflatoxinas 
 
 Fungos (Aspergillus fungus e A. parasiticus) 
 Fungos que se desenvolvem em grãos 
 Altamente tóxicas: efeitos tóxicos agudos e carcinogênicos 
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS 
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS 
 Físicas 
 Sólidas e odor característico 
 Coloração: amarela, verde e azul 
 Absorção de luz UV 
 Banda de absorção característica 
 
 Químicas 
 Sensíveis a ácidos e bases: cuidado na 
extração 
 
EXTRAÇÃO 
AcOet, etanol... 
 
Droga vegetal 
Extrato hexânico 
Hexano 
Torta 
CHCl3 ou CH2Cl2 
Agliconas livres 
(-polares) 
Torta 
Agliconas livres 
(+polares) 
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EXTRAÇÃO 
Alternativamente... 
Abertura 
do anel 
lactônico 
Anel 
lactônico 
Sais 
meio alcalino 
meio ácido 
Relactonização 
Extração com 
solvente orgânico 
Agliconas 
EXTRAÇÃO 
Droga vegetal 
Extrato 
Fase aquosa: sal Fase aquosa: relactonização 
Meio alcalino 
Meio 
ácido 
Ext org: rico em 
agliconas 
CHCl3 ou 
CH2Cl2 ou 
AcOet 
AcOet 
Fase orgânica 
ANÁLISE E ISOLAMENTO 
 Cromatografia em camada delgada (CCD) 
 
 Visualização sob luz UV 
 Exposição a reagentes cromogênicos para fenólicos (cloreto 
férrico, vanilina...), vapor de amônia, KOH a 5% 
 
 
 
 
ANÁLISE E ISOLAMENTO 
 HPLC 
 Coluna de fase reversa (C18, C8) 
 Espectro de absorção no UV característico 
 Análises quali/quantitativas 
 Possibilita isolamento