Estrutura x Atividade

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Relação estrutura x Atividade
Prof. Me. Carlos Renato Nogueira
Mestre em Psicofarmacologia (UFC)
Introdução
• A ideia de que a estrutura química dos fármacos pode estar relacionada à
sua atividade biológica é muito antiga.
• Até 1960 não existiam dados suficientes que sustentassem a ideia de que
a estrutura molecular estaria envolvida com a resposta biológica, pois esta
área era demasiadamente complexa.
• Existem 3 parâmetros à serem considerados para se avaliar a estrutura x
atividade biológica no planejamento molecular.
Parâmetros utilizados no estudo de Estrutura x Atividade
Para estudar a relação estrutura e atividade biológica, bem como o
planejamento molecular de fármacos, alguns aspectos devem ser levados em
consideração com relação às características físico-químicas e estruturais da
molécula. Esses parâmetros podem ser agrupados em três famílias.
1. Parâmetros de solubilidade
2. Parâmetros eletrônicos
3. Parâmetros estéricos ou estruturais
Parâmetros de solubilidade
Medem o grau de atração dos fármacos pelos lipídeos ou pelas regiões
hidrofóbicas dos receptores. A atividade biológica de vários grupos
farmacológicos pode ser correlacionada com seu coeficiente de partição em
solventes polares e apolares.
Overton e Meyer recorreram ao coeficiente de partição para explicar a atividade
de narcóticos, barbitúricos e anestésicos gerais, onde foi verificado que sua forte
atividade biológica deve-se ao caráter hidrofóbico desses fármacos, fixando-se
preponderantemente em neurônios, células ricas em lipídeos.
Coeficiente de partição óleo/água 
Coef. De Partição (P) x Lipofilicidade
· A absorção depende da lipossolubilidade do fármaco, uma vez que esta propriedade está 
relacionada com a passagem através das membranas lipídicas.
· O coeficiente de partição o/a (P) é uma maneira de se determinar a lipo ou hidrossolubilidade
de uma substância e prever a sua absorção.
· As substâncias mais lipofílicas, ou seja, com um maior coeficiente de partição o/a, normalmente 
são melhor absorvidas.
· Para moléculas ácidas ou básicas, sua lipossolubilidade também será influenciada pelo grau de 
ionização, esta determinada pela constante de dissociação (pKa) e pelo pH do meio.
Coef. Partição x Porcentagem absorvida em barbitúricos
Grupamentos lipofílicos (hidrofóficos)
Cadeias de hidrocarbonetos alifáticos, grupos alquílicos e hidrocarbonetos
policíclicos tornam lipossolúveis os compostos que são constituintes.
Esta lipofilicidade pode relacionar-se com a atividade biológica em algumas
classes terapêuticas, interagindo mais facilmente com as regiões hidrofóbicas
dos receptores ou penetrando em tecidos ricos em lipídios.
Ex: Anestésicos, anticonvulsivantes, narcóticos e antidepressivos.
Estes grupamentos químicos
conferem lipofilicidade à
molécula do fármaco, o que
pode influenciar na sua
farmacocinética e também na
farmacodinâmica (interação
com receptores). Tais
grupamentos presentes em
fármacos de ação central
podem ser interessantes, pois
atravessam a BHE e
interagem melhor com os
neurônios (ricos em lipídios).
Grupamentos hidrofílicos
Certos grupos químicos caracterizam-se pela propriedade de conferir
hidrossolubilidade às moléculas de que fazem parte. Entre tais grupos,
chamados hidrofílicos, lipofóbicos ou polares, podem ser citados, na ordem
decrescente de eficiência, os seguintes:
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H e SO2H.
Tensoatividade
Determinados fármacos possuem a capacidade de diminuir a tensão
superficial onde se encontram, orientando-se numa disposição definida
(micelas). Os tensoativos possuem duas regiões bem definidas, uma lipofílica
e uma hidrofílica, por esta razão são chamados de anfifílicos (afinidade com
água e com lipídeos). Os tensoativos podem ser aniônicos, catiônicos ou
anfóteros.
Tipos de tensoativos
Parâmetros eletrônicos
Devido à lipofilicidade das membranas biológicas, a passagem dos mesmos é
facilitada quando a lipossolubilidade é alta.
Esta passagem é influenciada pelo pH do meio e pelo grau de ionização do
fármaco (pKa). Ácidos fracos se dissociam completamente (possuem alto
pKa) e bases fracas (baixo pKa). Portanto fármacos ácidos são mais efetivos
em pH mais baixo e as bases mais efetivas em pH mais alto.
Em geral os fármacos são absorvidos na forma não ionizada, como moléculas
íntegras e atuam na sua forma ionizada (dissociada)
Grau de ionização x Atividade Biológica
Conclusões
Exemplo
Parâmetros Estéricos
Representa a forma e o tamanho do substituinte introduzidos na molécula do
composto matriz.
A atividade biológica da molécula não se deve à uma só, mas à todas as
propriedades físico-químicas da molécula, pois os processos biológicos
também são de natureza físico-química (Hansch)
Em 1964 deu-se início ao estudo das pesquisas no âmbito da química
farmacêutica, com o objetivo de correlacionar a estrutura química com as
propriedades físicas e atividades biológicas dos fármacos.
Método de Hansch (Análise de grupos)
O método mais aceito e mais perfeito para estudo de relação
estrutura e atividade foi desenvolvido por Hansch, e tem como
base o estudo simultâneo de dois fenômenos muito complexos:
1. Deslocamento do fármaco desde o local de administração até o
local de ação
2. Ocorrência de reação física ou química nos sítios receptores
Análise de grupos
Introduzida por Hansch e colaboradores em 1973, a análise de grupo
constitui refinamento do método de Hansch e pode ser empregada em
conexão com ele.
Consiste em juntar os possíveis substituintes em grupos, de modo que,
uma vez introduzidos na molécula protótipo, forneçam a quantidade
máxima de informações, com a finalidade de estabelecer mais rapidamente
uma relação estrutura atividade viável.
Efeitos gerais de grupamentos
A atividade biológica de fármacos estruturalmente específicos depende
diretamente de seu tamanho, forma e distribuição eletrônica. A presença de
um grupo específico não afirma que a molécula terá determinada atividade
biológica, visto que o efeito biológico da molécula depende dela como um
todo.
Os grupos químicos presentes ou introduzidos num fármaco exercem 2 tipos
de efeitos: Estéricos e Eletrônicos.
Grupos Ácidos e Básicos (COOH e NH2)
Devido à sua polaridade, os grupos ácidos e básicos determinam as características físico-
químicas dos fármacos em que estão presentes, influindo decisivamente nas atividades
biológicas.
Amidas fazem pontes de hidrogênio com macromoléculas orgânicas, gerando atividade
narcótica.
As bases fortes como aminas quaternárias ionizadas e nas aminas primárias, secundárias e
terciárias protonizadas, os grupos básicos, que são positivamente carregados,
desempenham a função de ligar-se eletrostaticamente a grupos negativamente carregados
dos receptores e, por isso, são essenciais para atividade farmacológica.
Grupos básicos (Aminas) 
• pH fisiológico: encontram-se ionizados
• Baixa solubilidade lipídica
• Pode favorecer a interação com o sítio alvo por ligação iônica ou
ligação de H
Exemplos
Ácido Salicílico
Feniletilamina Fenilanina
Grupos Hidroxila (OH)
Exercem dois efeitos farmacológicos principais: alteração das propriedades físicas
(melhorando a solubilidade do composto) e modificação da reatividade química
(interação fármaco receptor).
• Aumento da hidrofilia
• Formação de ponte de hidrogênio
• Agregar efeito bactericida (derivados fenólicos)
• Agregar efeitos narcóticos (álcoois)
• Fornece sítio para novas reações de metabolização (aumento ou diminuição da 
atividade) e conjugação (diminuição da atividade)
Exemplos
Grupos Alquila
• Aumento da lipofilicidade• Alteração do metabolismo 
- Aumento: Oxidação da metila, desmetilação
- Diminuição da metabolização: Impedimentos estéricos
- Aumento da meia vida
Exemplos
Grupo nitro (NO2)
Entre os vários efeitos exercidos pelo grupo nitro, os principais são: físico-químicos,
bioquímicos e farmacológicos. Fornece atividade antiparasitária, bactericida e mutagênica
após sua redução via enzimática. Graças ao efeito indutivo no sentido de atrair elétrons, o
grupo nitro pode: (a) formar quelatos; (b) modificar de uma quelação preexistente; (c)
modificar a polarização da molécula.
O grupo nitro aumenta a lipossolubilidade da molécula do fármaco, portanto, geralmente,
os compostos nitrados permanecem no organismo por mais tempo do que os seus análogos
não-nitrados e, por esta razão, suas ações terapêuticas e tóxicas são mais persistentes. A
ação quimioterápica dos compostos nitrados é conseqüência de sua redução à aminas.
Grupo Tiol e Dissulfeto
• Interconvertem-se: SH → S-S
• Adicionam-se a compostos cetônicos insaturados
• Formam mercaptídios com metais pesados
• Formam complexos de adição com anéis piridínicos
Exemplo
Halogênios (F, Cl, Br)
• Análogos mais hidrofóbicos (tendência a acumular)
• Grupamentos aromático halogenados são menos reativos 
que os alifáticos halogenados
• Ordem de reatividade C-H < C-Br < C-Cl < C-F
• -CF3 tamanho semelhante –CCl, reatividade diferente
Receptor Farmacológico - Topografia
O receptor consiste em uma entidade tridimensional elástica constituída, talvez na
maioria dos casos, de aminoácidos integrantes de proteínas, apresentando uma
estrutura estereoquímica complementar à do fármaco e que, às vezes, após sofrer
alteração conformacional, é capaz de interagir com ele, para formar um complexo
unido pelas diversas forças de ligação em jogo.
Em resultado desta complexação fármaco-receptor é gerado um estímulo ou
cadeia de estímulos que, por sua vez, causa uma ação ou efeito biológico.
Forças de ligação fármaco-receptor
Para se compreender o modo e o mecanismo de ação dos fármacos é importante conhecer
as forças de interação que os unem aos receptores. À depender dos grupamentos químicos
presentes na estrutura receptora e no fármaco, bem como as características estereoquímicas
espaciais de ambos, as principais forças que unem os fármacos aos receptores são:
1. Forças de Van Der Waals
2. Força Dipolo-Dipolo
3. Pontes de Hidrogênio
4. Ligação Covalente
5. Ligação Iônica
Força da ligação
Exemplo
Interação Fármaco-Receptor
São os fatores estéricos determinados pela estereoquímica tanto do receptor quanto
do fármaco que possibilitam a formação de um complexo entre ambos e,
conseqüentemente, o surgimento do efeito farmacológico. Quanto maior for o grau
de complementaridade, maiores serão a especificidade e a atividade do fármaco.
A substituição de um grupo volumoso por um grupo pequeno, a re-disposição dos 
grupos constituintes de uma molécula no espaço, podem modificar profundamente 
a estabilidade do complexo fármaco-receptor.
Estereoquímica x Fármaco-Receptor
A diferença acentuada na atividade farmacológica de muitos estereoisômeros fornece a
melhor prova da existência de receptor.
Por manifestarem, em geral, diferenças nas atividades biológicas, os isômeros ópticos têm
sido muito utilizados em pesquisas que visam a determinar a natureza da interação fármaco
receptor. Diversos autores têm formulado teorias referentes a essa mesma interação e
apresentado hipóteses relacionadas com a topografia da superfície receptora.
Já a isomeria geométrica é determinada pela restrição à rotação dentro da molécula, seja
por ligações duplas, seja por sistemas rígidos ou semi-rígidos. Podendo explicar a alta
atividade estrogênica do transdietilestilbestrol, ao passo que o isômero CIS é inativo.
Grupos orgânicos presentes nos fármacos
Continuação