Imunologia - Inflamação (1)

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Imunologia: Inflamação
A inflamação é a reação de um tecido e de sua microcirculação a uma agressão patogênica. Caracteriza-se pela produção de mediadores inflamatórios e pela movimentação de líquido e de leucócitos do sangue para os tecidos. Por meio desses mecanismos, o organismo localiza e elimina metabolicamente células alteradas, partículas estranhas ou microrganismos. Os sinais clínicos da inflamação são: dor, calor (temperatura elevada), rubor (eritema) e tumor (edema). 
O propósito básico da inflamação é eliminar a lesão patogênica e remover os componentes do tecido lesado. A inflamação faz parte da imunidade inata (não precisa de estímulo para acontecer, não possui memória imunológica). A imunidade inata possui a 1ª linha de defesa (pele, pelos, lágrima, pH ácido do estômago, enzimas), 2ª linha (inflamação, sistema complemento, citocinas) e 3ª linha de defesa (é a imunidade adquirida). A inflamação aguda pode ocorrer sem contato com um microrganismo (trauma), promovendo o retorno a arquitetura normal do tecido e à sua função ou à formação de tecido fibrótico para substituir o que não pode ser reparado. 
Resposta tecidual ao dano – inflamação:
Processo normal e necessário para recuperação do tecido, em condições normais. Caso haja um patógeno, haverá a necessidade da resposta inflamatória para recuperação do tecido.
Resposta inespecífica = mecanismo efetor da imunidade inata.
As funções da Resposta Inflamatória Aguda (RIA) são: 
· Facilitar as defesas locais através do exsudato inflamatório;
· Destruir e eliminar o agente causal; 
· Degradar e liquefazer parcialmente os tecidos danificados e remover os restos celulares.
A inflamação é controlada por agentes químicos derivados dos tecidos danificados e do exsudato. O processo inflamatório pode ser encarado como um mecanismo de defesa do organismo que atua destruindo (FAGOCITOSE), diluindo (plasma extravasado) e isolando ou sequestrando (malha de fibrina) o agente agressor, além de abrir caminho para os processos reparativos (cicatrização e regeneração) do tecido afetado. Entretanto, a inflamação pode ser potencialmente danosa, uma vez que em sua manifestação pode lesionar o próprio organismo, às vezes de forma mais deletéria que o próprio agente injuriante, como ocorre, por exemplo, na artrite reumatóide do homem e em alguns tipos de pneumonia.
Para que o processo inflamatório ocorra deve haver um estímulo: 
· Infecção: patógenos vivos, como bactérias e vírus
· Trauma mecânico (lesão tecidual com processo inflamatório) 
· Temperatura excessivamente alta ou baixa (ex.: queimaduras com resposta inflamatória) 
· Agentes químicos - substâncias lesivas ao tecido (ex.: radiação ultravioleta)
· Isquemia do tecido com morte celular, com as células vizinhas gerando resposta inflamatória.
Células epiteliais, células dendríticas, mastócitos, macrófagos e neutrófilos.
O tecido é lesionado e ocorre a entrada de bactérias. No tecido, existem os macrófagos teciduais que fagocitam o agente infeccioso e libera citocinas (IL-1, IL-8, TNF-α) as quais promovem o aparecimento de proteínas necessárias para o neutrófilo se ligar na membrana da célula endotelial e sair do vaso sanguíneo. Inicialmente, haverá uma vasoconstrição reflexa em resposta à lesão. A vasoconstrição ocorre porque há uma descarga adrenérgica no momento do trauma. Logo após a vasoconstrição, os mastócitos presentes no tecido liberarão histamina, que promoverá a vasodilatação no local da inflamação (rubor, calor e tumor). 
O organismo reage a um estímulo lesivo com a liberação, ativação ou síntese de substâncias conhecidas como mediadores químicos da inflamação, que determinam uma série de alterações locais: dilatação de vasos da microcirculação, aumento do fluxo sanguíneo e da permeabilidade vascular, com extravasamento de líquido plasmático e formação de edema, diapedese de células para o meio extravascular, fagocitose, aumento da viscosidade do sangue e diminuição do fluxo sanguíneo.
Porque acontece a Vasodilatação? Pois haverá maior suprimento de O2, havendo várias hemácias no local vasodilatado. Muito O2 e nutrientes serão necessários para reposição celular e tecidual que foi danificado. Em caso de acúmulo de toxinas no local, o aumento do fluido irá realizar a diluição dessa toxina mais facilmente. Mais fibrinogênio chegando ao local da inflamação, transformando-se em fibrina insolúvel, sendo assim formando uma capa que compartimentaliza a inflamação e impede que os mediadores inflamatórios alcancem outros tecidos.
Quando ocorre um processo inflamatório a 1ª célula a chegar no local da infecção é o neutrófilo (mastócito e macrófago já estão lá) que migra do vaso sanguíneo para o interstício para promover a fagocitose das bactérias. Para sair do vaso sanguíneo e chegar ao tecido, o neutrófilo precisa passar por algumas etapas.
O macrófago tecidual fagocita o agente infeccioso e libera citocinas que promovem o aparecimento de proteínas necessárias para o neutrófilo se ligar na membrana da célula endotelial e sair do vaso sanguíneo. Num primeiro momento, os neutrófilos se prendem à membrana da célula endotelial, mas como o fluxo sanguíneo é muito alto e há aumento da pressão, a ligação neutrófilo-membrana se desfaz. Porém, os macrófagos continuam liberando citocinas pró-inflamatórias que ajudam o neutrófilo a aderir (primeiro ocorre a marginalização 🡪 rolagem 🡪 adesão 🡪 passagem do vaso sanguíneo para o tecido). Obs.: as citocinas liberadas pelos macrófagos geram taquicardia, febre, etc.
Alterações na inflamação aguda: as alterações vasculares ocorrem nas primeiras horas após a lesão e incluem:
· Dilatação dos vasos com aumento de fluxo e posterior diminuição de fluxo, aumento de permeabilidade vascular;
· Formação de uma rede de filamentos de fibrina, formada a partir da polimerização do fibrinogênio; 
· Saída de líquido dos vasos sanguíneos transportando nutrientes, mediadores químicos e imunoglobulinas. Esse líquido é depois absorvido pelos vasos linfáticos; 
· Reações como ativação do endotélio, ativação de neutrófilos e movimentação de neutrófilos induzidos pelos mediadores químicos.
· Exsudato: é um líquido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares, e resulta da alteração significativa na permeabilidade normal da microcirculação da área danificada. É constituído por fluído (água, sais, proteínas, imunoglobulinas), fibrina (proteína insolúvel), e leucócitos (principalmente neutrófilos e mais tardiamente os macrófagos e linfócitos). 
· Tipos de exsudato: dependendo da substância presente predominantemente no exsudato podemos classificá-lo em: 
· Purulento: presença de grande quantidade de neutrófilos, macrófagos e restos celulares; 
· Fibrinoso: presença de grande quantidade de fibrina; 
· Seroso: quando o componente predominante é o fluido.
Resposta celular:
· De que forma o neutrófilo migra do vaso sanguíneo para o tecido? Através da vasodilatação e expressão de moléculas na superfície das células endoteliais e dos neutrófilos (selectinas e integrinas).
· Marginação, rolamento, diapedese, neutrófilo no tecido realizando fagocitose – morte do neutrófilo e do patógeno.
· Invasão inicial tecidual: neutrófilos 24 horas após o início da inflamação haverá entrada dos macrófagos nos tecidos
· M1- função parecida com a dos neutrófilos – dura mais tempo no local da inflamação, fagocitando a bactéria ou substância.
· M2- limpeza do local da inflamação e remoção de células mortas.
Principais células envolvidas na inflamação:
1. Neutrófilos - principal célula envolvida na Inflamação Aguda. Quando a lesão é discreta, o suprimento de neutrófilos é feito pela circulação sanguínea. Entretanto, no caso de lesões mais extensas, a demanda de neutrófilos é muito alta e a medula óssea começa a liberar na circulação sanguínea formas imaturas de neutrófilos. Os neutrófilos são atraídos para a lesão através de mediadores químicos.
A migração dos neutrófilos ocorre em quatro etapas principais: 
· Marginalização ao longo do endotélio 
· Rolagem· Adesão ao endotélio e alteração da forma 
· Emigração transendotelial, que resulta na saída dos neutrófilos de dentro dos vasos sanguíneos.
Características dos neutrófilos:
· Ricos em grânulos citoplasmáticos e lisossomos. Essa característica permite que eles degradem células e matriz celular. 
· Sobrevivem poucas horas em tecido e, portanto, é necessário que tenham um suprimento contínuo. 
· Degradam o tecido danificado. 
· Destroem bactérias invasoras. 
· O pus é resultante de neutrófilos mortos e vivos, células mortas e microrganismos. 
· Primeiros a alcançar a área da reação inflamatória, pela migração desencadeada por quimiocinas (IL-8).
2. Macrófagos - eles derivam dos monócitos sanguíneos e migram para a área de lesão após os neutrófilos. Como características principais podemos citar: 
· São essencialmente fagocitários. 
· Sobrevivem por longos períodos nos tecidos. 
· Produzem fatores de crescimento e citocinas, auxiliando no reparo tecidual.
· São mononucleadas
· Aderentes 
· Possuem MHC II que são importantes na apresentação de antígenos para Linfócitos T
· Monócito no sangue/macrófago no tecido 
· TNF-α, IL-1, IL-8
Quando ativados mudam suas características aumentando o tamanho, o número de grânulos, a quantidade de retículo endoplasmático granular e a capacidade de fagocitose.
3. Mastócitos: 
· Possuem receptores para a porção Fc da IgE 
· Degranulação 
· Liberação de HISTAMINA (vasodilatação; aumento da permeabilidade; passagem de proteínas do plasma para o interstício, especialmente o fibrinogênio; os mastócitos também sintetizam e liberam: prostaglandinas, leucotrienos, IL-4, IL-5, IL13 e quimiocinas (eotaxina); IL-4, IL-5 e IL-13 relacionadas ao perfil Th2).
· Além da histamina eles armazenam nos seus grânulos heparina e algumas proteases.
4. Eosinófilos: 
· São granulócitos com núcleo bilobulado. 
· No citoplasma contêm grânulos
· Os eosinófilos produzem fator ativador de plaquetas e derivados do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanas)
5. Células endoteliais:
· O endotélio pode ser ativado por diversos estímulos como: IL-1, TNF-α, IFN-γ, quimiocinas (IL-8), variações do fluxo e pressão do sangue, presença de histamina, prostaglandinas e leucotrienos. 
· Após ativação células endoteliais produzem: substâncias que atuam na coagulação e substâncias que atuam na aderências de leucócitos.
· As células endoteliais produzem as seguintes moléculas vasodilatadoras e vasoconstritoras:
· Prostaciclina: vasodilatadora e inibidora da adesão plaquetária. 
· Óxido nítrico (NO): vasodilatador 
· Endotelinas: peptídeos de ação prolongada com função vasoconstritoras
Mediadores químicos:
· Celulares:
1) Histamina: liberado por mastócitos, basófilos e plaquetas em resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos. Causa dilatação das arteríolas e aumento de permeabilidade vascular (1ª hora da lesão). É largamente distribuída nos tecidos, particularmente nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas.
2) Prostaglandinas (PG) e leucotrienos (LT): são derivados da síntese do ácido araquidônico, e liberados pela ativação das fosfolipases. São produzidos por duas vias distintas:
· Via cicloxigenase (COX1 e COX2) – produz tromboxano (agrega plaquetas, vasoconstrição, produz prostaciclina (inibe agregação plaquetária, causa vasodilatação), prostaglandina (aumenta a permeabilidade vascular, causa vasodilatação e dor).
· Via lipoxigenase – produz leucotrienos (vasodilatador, permeabilidade e adesão de leucócitos ao endotélio).
Eicosanoides: membrana formada por fosfolipídios e com a morte celular e lesão da membrana, os fosfolipídios ficarão dispersos pelo fluido e sendo assim, a enzima fosfolipase A2 fará a transformação em ácido aracdônico, que irá produzir Prostaglandina (PG) e leucotrienos (LT).
Os leucotrienos também podem ser produzidos por neutrófilos e macrófagos.
· Plasmáticos: 
1) Sistema complemento: é um conjunto de proteínas plasmáticas envolvido na imunidade e inflamação. 
· Aumenta a permeabilidade e liberação de histaminas 
· Quimiotático para neutrófilos 
· Induz adesão endotelial 
· Facilita a fagocitose das bactérias pelos neutrófilos
C5a induz a migração de neutrófilos e células fagocíticas mononucleares na direção do local onde ocorre a resposta inflamatória.
Fagocitose: C3b ligado à membrana de microrganismos provoca um aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e macrófagos.
C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os mastócitos a liberarem histamina.
Inflamação aguda:
· Agente pouco patogênico;
· Contato único e ligeiro com um tecido saudável;
· Agressão leve;
· Reação inflamatória de curta duração (aguda) e de pequena intensidade.
Inflamação crônica:
· Agente muito resistente e patogênico;
· Contatos repetidos e persistentes, mesmo em tecidos saudáveis;
· Agressão mais grave;
· Reação inflamatória de longa duração (crônica) e de maior intensidade.
Inflamação crônica: 
· Infiltração de células mononucleares: macrófagos e linfócitos;
· Tentativa de reparo da área lesada: formação de tecido conjuntivo e angiogênese;
· Destruição tecidual causada essencialmente pelas células inflamatórias.
Formação do granuloma: é um nódulo de tecido inflamatório composto por conglomerado de macrófagos e linfócitos T ativados, muitas vezes associados a necrose e a fibrose. Presença de um organismo de difícil destruição e presença de imunidade celular contra o agente agressor.