Farmacologia lll - Aula 1 - Dislipidemia

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Farmacologia – 1º Bimestre – Aula 01 – Prof. Renata 04/02/2020
DISLIPIDEMIAS
Na dislipidemia há alteração dos níveis séricos dos lipídeos. As alterações do perfil lipídico podem incluir colesterol total alto, triglicerídeos (TG) alto, colesterol de lipoproteína de alta densidade baixo (HDL) e níveis elevados de colesterol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Em consequência, a dislipidemia é considerada como um dos principais determinantes da ocorrência de doenças cardiovasculares (DCV) e cerebrovasculares. 
· A hipercolesterolemia constitui uma causa importante de aterosclerose (espessamento e perda da elasticidade das paredes das artérias) e de doenças induzidas por ela, como coronariopatia (CP), doença vascular encefálica isquêmica e doença vascular periférica.
· A hipertrigliceridemia constitui uma causa importante de pancreatite aguda.
Lipoproteínas e suas principais funções
As lipoproteínas são conjuntos macromoleculares que contêm lipídeos e proteínas. Os componentes lipídicos incluem o colesterol livre e esterificado, triglicerídeos e fosfolipídios. Os componentes proteicos, conhecidos como apolipoproteínas ou apoproteínas, proporcionam a estabilidade estrutural das lipoproteínas
A principal classificação é baseada na densidade:
· Quilomicrons: são grandes partículas ricas em triglicerídeos, muito pouco densas.
· VLDL: lipoproteína de densidade muito baixa, rica em triglicerídeos.
· IDL: lipoproteína de densidade intermediária.
· LDL: lipoproteína de densidade baixa, rica em colesterol.
· HDL: lipoproteína de alta densidade, rica em colesterol.
No intestino ocorre a obtenção dos quilomícrons a partir da dieta, os quais são compostos por triglicerídeos e colesterol. Os quilomícrons são convertidos em remanescentes de quilomícrons pela hidrólise de seus triglicerídeos pela enzima lipase lipoproteica (LPL), resultando em moléculas de ácidos graxos e glicerol. O ácido graxo livre (AGL) liberado pela LPL é utilizado pelo tecido muscular como fonte de energia ou é captado e armazenado pelo tecido adiposo. O fígado também produz colesterol e triglicerídeos, visto que esse colesterol é importante para síntese de hormônios, formação dos ácidos biliares, serve como precursor de vitamina D, e etc. No fígado também ocorre a formação de VLDL, que na circulação é quebrado pela LPL em IDL, e este é quebrado, também por ação da LPL, em LDL, o qual tem afinidade por tecidos periféricos devido aos receptores para essa lipoproteína encontrados nos mesmo, e dessa forma se deposita na parede das artérias. 
Classificação etiológica das dislipidemias 
· Primária: apresenta origem genética (hipercolesterolemia familiar, defeito familiar na APOB, hipertrigliceridemia familiar e síndrome da quilomicronemia).
· Secundária: apresenta origem ambiental, por outras doenças ou por uso de medicamentos.
Tratamento das dislipidemias 
Principais objetivos:
· Reduzir o colesterol LDL
· Reduzir triglicerídeos 
· Aumentar o colesterol HDL
FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES:
As classes de fármacos que modificam os níveis de colesterol incluem:
· Inibidores de HMG-CoA redutase — as estatinas;
· Sequestrado de ácido biliares ou Resinas de troca;
· Inibidor de absorção intestinal do colesterol — ezetimibe.
· Ácido nicotínico (niacina);
· Derivados do ácido fíbrico;
1. ESTATINAS
As estatinas são os agentes mais efetivos e mais bem tolerados para o tratamento da dislipidemia. É a principal classe para reduzir os níveis de LDL.
· DROGAS
· Lovastatina
· Pravastatina
· Sinvastatina (SUS)
· Fluvastatina
· Atorvastatina 
· Rosuvastatina
· MECANISMO DE AÇÃO
Faz inibição competitiva da enzima HMG-CoA redutase, a qual é responsável pelas etapas iniciais na produção de colesterol hepático.
Com a inibição dessa enzima, há a diminuição da produção de colesterol hepático e haverá uma queda do nível sanguíneo de colesterol que será sentida pelo fígado, resultando em um aumento da expressão do gene receptor de LDL nesse órgão, para poder retirá-lo da circulação. Desse modo, o LDL da circulação é levado ao fígado e metabolizado, reduzindo sua concentração no sangue.
OBS.: O colesterol é produzido entre 00h e 02h da manhã.
· AÇÃO
· Ação primária 
· Redução do LDL (ação principal) 
· Aumento do HDL
· Redução de triglicerídeo 
· Ação Secundária: também chamada de ação pleiotrópica (ação cardioprotetora). As estatinas estimulam a liberação de óxido nítrico (NO), o qual promove os seguintes efeitos: 
· Melhora da função endotelial
· Estabilização da placa aterosclerótica
· Redução da agregação plaquetária 
· Paciente com valores de LDL alto é prescrito estatina (preferencialmente a sinvastatina que está disponível no SUS), pois através da inibição competitiva da enzima HMG-CoA redutase, leva a redução na produção de LDL no fígado e consequentemente a redução de LDL no sangue.
· Paciente com valores normais de LDL e coronariopatia (paciente possui placa de ateroma na parede das artérias) é prescrito a estatina pelo resto da vida, pois as estatinas possuem ações pleiotrópicas, ou seja, ações cardioprotetoras, que irão estimular a produção de NO e estabilização da placa de ateroma.
· Paciente infartado é prescrito estatina pelo resto da vida, também devido a suas ações pleiotrópicas.
· Pacientes com aterosclerose, mesmo com LDL normal, é obrigado o uso de estatina pelo resto da vida, pois é um fator de risco para infarto. O seu uso é devido a sua ação secundaria pleiotrópica, cardioprotetora. 
· USO TERAPÊUTICO
· Iniciar com dose-alvo, ou seja, se eu quero uma redução de 40% eu inicio com a dose alvo correspondente do medicamento. 
Exemplo: Se um paciente precisar reduzir 40% seu LDL, é prescrito a Sinvastatina pois é a que está disponível no SUS, e a dose é a de 40mg a qual é a dose alvo correspondente a redução de 40%.
· Quanto maior a dose, maior os efeitos colaterais, portanto os efeitos colaterais são dose-dependetes. Por isso, ao dobrar a dose é preciso analisar o risco benefício desse aumento. Por exemplo, a Sinvastatina quando se dobra a dose o aumento da redução de colesterol é baixo.
· O aumento da dose não necessariamente aumenta proporcionalmente a redução do LDL.
· Como a síntese hepática de colesterol é máxima entre meia-noite e 2 horas da manhã, e a maioria das estatinas possuem meias-vidas de 4 horas ou menos (todas, exceto a atorvastatina e a rosuvastatina – meia vida de aproximadamente 20h) devem ser administradas à noite, ao deitar.
· A rosuvastatina é a mais usada em consultórios, pois é a mais tolerada pelos pacientes, é a que apresenta menos efeito colaterais. 
· EFEITOS COLATERAIS
· Miopatia (dor muscular): principal efeito colateral.
· Hepatotoxicidade: raro, porém quando ocorre é grave, portanto, é preciso acompanhar a função hepática do paciente.
Portanto, devido aos principais efeitos colaterais, quando o paciente inicia o uso de estatina, deve ser pedido dosagem de TGO e TGP e exame de CK muscular.
· TGO e TGP: 
· Caso os valores dessas enzimas estejam 3x maiores que o valor de referência (TGP < 40), é necessário suspender a estatina.
· CK: 
· Caso os valores de CK estejam 10x maiores que o valor de referência (CK < 190), é necessário suspender imediatamente a estatina, pois há risco de rabdomiólise (destruição das células musculares), onde há liberação pelas células musculares de mioglobina que, se atingirem os rins, podem levar a insuficiência renal aguda. 
· Caso os valores de CK estejam 5x maiores que o valor de referência, mantém a estatina. Porém, se o paciente retornar e apresentar aumento, ou seja, estiver 8x maior, por exemplo, é necessário a suspensão do medicamento nesse caso, pois observamos que está ocorrendo um aumento progressivo de CK.
· Em situações de dores musculares intensas, mesmo com valores normais de CK terá que trocar a estatina (ideal) ou reduzir a dose de estatina. A estatina que menos provoca dores musculares é a rosuvastatina. 
OBS.: Após a retirada da estatina, é preciso esperar a redução dos níveis de CK para depois continuar o tratamento,porém com outro tipo de estatina. 
· CONTRAINDICAÇÕES
· Doença hepática aguda
· Gravidez
· Crianças
· Em associação com genfibrozila
2. SEQUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES OU RESINAS DE TROCA
É a segunda classe mais importante na redução dos níveis de LDL, é pouco usada pois é cara.
· DROGA
· Colestiramina (única disponível no Brasil) – dissolvido na água e usado na forma de gel – ação local no intestino. 
· MECANISMO DE AÇÃO 
Os sequestradores de ácidos biliares exibem cargas altamente positivas e, no intestino, ligam-se a ácidos biliares de carga negativa formando grandes complexos. Em função de seu grande tamanho, as resinas não são absorvidas e os ácidos biliares ligados são excretados nas fezes. Como mais de 95% dos ácidos biliares são normalmente reabsorvidos, a interrupção desse processo causa depleção do reservatório de ácidos biliares, com consequente aumento na síntese hepática de ácidos biliares através do colesterol. Em consequência, o conteúdo hepático de colesterol declina, estimulando a produção de receptores de LDL no fígado, efeito semelhante ao das estatinas. O aumento dos receptores hepáticos de LDL aumenta a depuração de LDL e reduz seus níveis na corrente sanguínea. 
· AÇÃO
· Redução do LDL
· Aumento do HDL
· Aumento de triglicerídeos 
· Pode ser utilizada em: 
· Crianças
· Mulheres gravidas 
· Indivíduos que não se adaptam a sinvastatina 
· EFEITOS COLATERAIS 
· Aumento dos triglicerídeos 
· Dispepsia (mal funcionamento do sistema digestivo) 
· Gases
· Constipação intestinal
· Ligação com outros fármacos* – Todos os outros medicamentos, principalmente o anticoncepcional, devem ser prescritos em horários diferentes das resinas, de preferencia, 1 hora antes ou 4 horas depois do uso das resinas, pois se administrados juntos, vão se unir ao complexo e vão ser eliminados nas fezes, não exercendo sua função. 
OBS.: como é uma droga que age no intestino, possui muitos efeitos colaterais envolvendo o mesmo.
· RECOMENDAÇÕES
Em crianças é preciso uma suplementação de vitaminas lipossolúveis (A, D, K, E), pois essas vitaminas são absorvidas na presença dos ácidos biliares.
· CONTRAINDICAÇÕES
Triglicerídeos elevados (especialmente acima de 400mg/dL), pois um dos efeitos colaterais das resinas é aumentar o TG, podendo assim, causar pancreatite (TG > 500: chance de pancreatite).
3. INIBIDOR DA ABSORÇÃO INTESTINAL DE COLESTEROL
É a terceira classe mais importante na redução dos níveis de LDL.
· DROGA
· Ezetimibe
· MECANISMO DE AÇÃO 
Inibe a absorção intestinal do colesterol da nossa dieta. A consequência da inibição da absorção intestinal de colesterol consiste em uma redução da incorporação do colesterol nos quilomícrons. Esse quilomícron, então, se dirige a circulação e sofre a ação da LPL, formando menos quilomícrons remanescentes que o normal, visto que a LPL degrada o TG e forma quilomícrons remanescentes apenas com o colesterol, que no caso está em menor quantidade. Os quilomícrons remanescentes vão para o fígado. A redução do aporte de colesterol intestinal para o fígado pelos remanescentes de quilomícrons estimula a expressão de genes hepáticos que regulam a expressão do receptor de LDL e leva a redução de LDL plasmático.
· ASSOCIAÇÕES 
· Na pratica clínica, o ezetimibe é associado com as estatinas, principalmente com a sinvastatina.
· A sinvastatina e o ezetimibe podem ser associados pois um age diretamente no fígado e o outro no intestino, já ezetimibe e resinas de troca não, pois ambos atuam no intestino. 
OBS.: O ezetimibe dificilmente é usado em monoterapia, pois a redução do LDL que esse fármaco causa é muito pequena.
· Vantagem 
- Efeito aditivo – essa associação é satisfatória, pois há um efeito sinérgico com potencialização do efeito dos fármacos, gerando uma redução de até 70% do colesterol
- Reduz o risco de miopatia – nessa associação é possível o uso de doses menores de sinvastatina devido a associação ao ezetimibe, e por as estatinas serem dose-dependentes, quanto menor a dose, menos efeitos colaterais. 
Portanto, será possível aumentar a redução dos níveis de LDL, com doses menores de sinvastatina e menos efeitos colaterais.
· Desvantagem 
- Custo 
· EFEITOS COLATERAIS 
Gastrointestinais leves (não é muito importante pois é uma classe muito tolerada)
4. ÁCIDO NICOTINICO (Niacina)
Esses fármacos estão deixando de ser prescritos, principalmente por cardiologistas, pois era usado para aumentar o HDL, porém apresentava uma grande quantidade de efeitos colaterais. Portanto, atualmente, os médicos em geral orientam o paciente a seguir uma dieta e praticar exercícios físicos com o intuito de, também, aumentar o HDL e não precisar tomar medicações como esse para isso. 
5. DERIVADOS DO ÁCIDO FÍBRICO OU FIBRATOS
É a principal classe para reduzir os níveis de TG, podendo reduzir esses níveis em até 60%..
· DROGAS
· Clofibrato – único não disponível no SUS, pois aumenta muito a incidência de calculo biliar.
· Genfibrozila
· Fenofibrato 
· Ciprofibrato 
· Bezafibrato
· Etofibrato
· MECANISMO DE AÇÃO 
Promove a ativação do receptor PPAR- responsável por transcrição gênica e que se encontra no fígado e no tecido adiposo, e quando ele é estimulado, aumenta a produção de enzima lipase lipoproteica (LPL) a qual aumenta a hidrolise de triglicerídeo. 
· INDICAÇÃO 
De acordo com a diretriz de dislipidemia, os fibratos devem ser prescritos principalmente quando os triglicerídeos estiverem acima de 500, pois há risco de pancreatite.
· AÇÕES 
· Redução de triglicerídeos 
· Aumento do HDL
· EFEITOS COLATERAIS 
· Miopatia (deve acompanhar dosando CK com os mesmos critérios citados acima, nas estatinas)
· ASSOCIAÇÃO
É comum a associação de estatina com fibrato, porém há um aumento das chances de miopatia. Para amenizar essas chances, deve-se prescrever em horários diferentes. Além de que o paciente deve ser acompanhado com dosagem constante de CK.
OBS.: O único fibrato que não deve ser associado com as estatinas é a genfibrozila, pois essa associação aumenta muito mais o risco de miopatia. Os outros fibratos podem ser associados, porém sempre acompanhar CK.
EXEMPLOS 
· Paciente com 150mg/dL < TG < 500mg/dL, deve-se orientar o paciente alterar o estilo de vida. Ao voltar na consulta e o valor continuar nesse intervalo, deve-se prescrever o uso de estatina. Caso não adiante, então deve ser prescrito fibratos. 
· Paciente com TG > 500mg/dL, deve ser prescrito diretamente os fibratos.
· Paciente com TG > 500mg/dL e alguma cardiopatia, usa-se fibrato mais estatina (fibrato reduz TG e a estatina tem efeito pleiotrópico). A estatina usa-se a noite e fibrato de manhã para reduzir interação medicamentosa. Porém a preocupação maior nessa associação é o risco de miopatia, deve-se dosar CK.
· Paciente tiver TG < 500mg/dL e cardiopatia, usa-se só estatina (efeito pleitrópico).
OBS.: Os fibratos têm alta afinidade pelas proteínas plásticas, uma característica importante pois se forem associados com outras drogas, que também apresentam alta afinidade pelas proteínas plasmáticas, podem sofrer deslocamento e assim aumentará sua biodisponibilidade e consequentemente os efeitos adversos. 
· PROVA – tópicos importantes:
· Farmacodinâmica das estatinas.
· Interpretação de exame de TGO e TGP e CK muscular durante uso de estatina e alteração da dose. Valores de referência na prova* 
· Vantagens da associação de ezetimibe com estatina.
· Derivados do ácido fíbrico – principal classe.
· QUESTÕES:
· Paciente com LDL alto, qual a classe de escolha, mecanismo de ação e ações farmacológicas do medicamento?
· E caso o paciente possua LDL normal e tenha aterosclerose? 
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