Tratamento farmacológico das Dislipidemias

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Tratamento farmacológico das Dislipidemias | Victória Durand 
 
Dislipidemias 
CLASSIFICAÇÃO DAS DISLIPIDEMIAS 
– As dislipidemias primárias ou sem causa aparente podem ser classificadas genotipicamente ou fenotipicamente 
por meio de análises bioquímicas. 
– Na classificação GENOTÍPICA, as dislipidemias se dividem em monogênicas e poligênicas (isoladamente não seriam 
de grande repercussão). Essa é uma classificação pouco usada na prática devido ao seu custo elevado, sendo 
usada em casos de dislipidemias raras, pelo especialista. 
– Via de regra, na prática, utiliza-se a classificação FENOTÍPICA OU BIOQUÍMICA que considera os valores de CT, 
LDL, TG e HDL. 
– As dislipidemias compreendem quatro tipos principais bem definidos: 
1. HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA 
o Elevação isolada de LDL (≥ 160 mg/dl). 
2. HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADA 
o Elevação isolada dos TGs (≥ 150mg/dl) que reflete o aumento do 
número e/ou do volume de partículas ricas em TG, como VLDL, IDL 
e Quilomícrons; 
o A estimativa do volume das lipoproteínas aterogênicas pelo LDL torna-se menos precisa à medida 
que aumentam os níveis plasmáticos de lipoproteínas ricas em TG. Quando os níveis de triglicerídeos 
estão maiores que 500md/dl não devemos ter confiança nessa dosagem, pois perturba a 
quantificação segura do LDL; 
o Portanto, nestas situações, o valor do colesterol não-HDL pode ser usado como indicador de 
diagnóstico e meta terapêutica, até que se consiga diminuir os valores de LDL para abaixo de 
500mg/dl. 
 
3. HIPERLIPIDEMIA MISTA 
o Valores aumentados de LDL (≥ 160 mg/dl) e TG (≥ 150 mg/dl); 
o Nesta situação, o colesterol não-HDL também poderá ser usado como indicador e meta terapêutica; 
o Nos casos em que TGs ≥ 400 mg/dl, o cálculo do LDL pela fórmula de Friedewald é inadequado, 
devendo-se, então, considerar a hiperlipidemia mista quando CT ≥ 200 mg/dl. 
4. HDL BAIXO 
o Homens < 40 mg/ dl e mulheres < 50 mg/dl isolada ou em associação a aumento de LDL ou de TG. 
 
– Os distúrbios primários ou genéticos das lipoproteínas podem, também, serem classificados em seis categorias: 
▪ I (quilomícrons); 
▪ IIa (LDL) - Hipercolesterolemia isolada; 
▪ IIb (LDL + VLDL) – Hiperlipidemia mista; 
▪ III (IDL); 
▪ IV (VLDL) - Hiperlipidemia isolada; 
▪ V (VLDL + quilomícrons). 
 
– Existem também formas secundárias de dislipidemia, e várias classes de fármacos podem afetar os níveis de 
lipídios (p. ex., progestinas, diuréticos tiazídicos, glicocorticoides, β-bloqueadores, isotretinoína, inibidores de 
protease, ciclosporina, mirtazapina e sirolimo). 
OBS.: LDL (colesterol) e 
HDL (alta densidade) são 
lipoproteínas plasmáticas. 
Além da VLDL, lipoproteína 
de muita baixa densidade, 
rica em triglicerídeos. 
 
OBS.: COLESTEROL NÃO-HDL 
• É usado como estimativa do número total de partículas aterogênicas no plasma (VLDL + IDL + LDL) 
e refere-se também a níveis de apo B. 
• Calculado facilmente pela subtração do HDL do CT: Colesterol não-HDL = CT – HDL. 
• Esse pode fornecer melhor estimativa do risco em comparação com o LDL, principalmente nos casos de 
hipertrigliceridemia associada ao diabetes, à síndrome metabólica ou à doença renal. 
 
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FATORES DE RISCO 
– Os fatores de risco, como LDL oxidada, lesão mecânica do endotélio e excesso de homocisteína podem levar à 
disfunção endotelial e a interações celulares que culminam na aterosclerose; 
 
OBS.: O processo se inicia quando há uma lesão no interior do vaso, causada por mudanças do fluxo sanguíneo, lesão 
essa que ativa a resposta imune e recruta os monócitos para o local. Quando o monócito entra na camada 
subendotelial se torna macrófago, o qual fagocita o LDL, e nos casos de LDL alto, o macrófago altera a sua 
morfologia, transformando-se em uma célula espumosa, rica em gordura, que se acumula formando a placa 
aterosclerótica. Essa placa diminui a luz do vaso, levando a uma região de estase sanguínea, com deposição de 
hemácias e outras células, o que pode resultar em consequências clínicas. 
– As consequências clínicas podem consistir em angina, infarto do miocárdio (IM), arritmias, acidente vascular 
cerebral, arteriopatia periférica, aneurisma da aorta abdominal e morte súbita. 
METAS TERAPÊUTICAS 
– Não são propostas metas para o HDL, embora se reconheça seu valor como fator de risco CV. 
 
OBS.: Nos casos de LDL normal e HDL baixo, a meta terapêutica deve-se concentrar em manter relação entre 
esses dois, e, uma vez que não existe tratamento significativo para aumentar o HDL, deve-se diminuir ainda mais 
o LDL, para que a proporção entre eles tenha efeito protetor de risco cardiovascular. 
 
– Com relação ao TG, a diretriz considera que pacientes com valores > 500 mg/dl devem receber terapia 
apropriada para redução do risco de pancreatite, e aqueles com valores entre 150 e 499 mg/dl recebam terapia 
individualizada, com base no risco CV e condições associadas. 
Para outras variáveis, como apolipoproteínas ou Lp(a), também não são especificadas metas terapêuticas na 
farmacologia, pois não existe medicação que haja a nível desses marcadores, portanto não constitui um 
mecanismo de ação. Embora, se reconheça que apo B e Lp(a) possam adicionar informação prognóstica em relação 
ao LDC em alguns subgrupos de pacientes. 
 
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EM RESUMO: Paciente com risco alto de DAC tem meta de LDL < 70mg/dl. Caso os valores de LDL estejam acima 
de 100md/dl, o paciente deve ser tratado com medida farmacológica exclusiva (que reduz até 100mg/dl); sendo 
necessário reduzir a valores < 100mg/dl para de manter na meta terapêutica, será necessária a medida 
farmacológica. O paciente com risco moderado, tem meta de LDL < 100mg/dl, as medidas não farmacológicas 
reduzem até 130mg/dl e, para atingir a meta indicada pela diretriz, é necessário o tratamento medicamentoso. 
Pacientes de risco baixo, possuem suas metas individualizadas. É importante dizer que, para atingir as metas 
terapêuticas, em nenhum caso se abandona a medida não farmacológica. 
 
TRATAMENTO NÃO MEDICAMENTOSO 
– Prática de exercícios físicos e bons hábitos alimentares. 
▪ As fibras funcionam como esponjas que absorvem a gordura. O consumo aumentado de fibras solúveis 
pode, por meio do aumento de receptores LDL de membrana à medida que aumenta a demanda 
energética das células, reduzir o colesterol total e o LDL em 5 a 20%, todavia, exercem pouco efeito 
sobre o HDL e os triglicerídeos. 
OBS.: A absorção de colesterol e LDL, faz com que as fibras absorvam também HDL, reduzindo também 
concentração. OBS.: Os produtos contendo fibras também podem ser úteis no manejo da constipação 
intestinal associada a resinas de ácidos biliares (RAB). 
▪ A suplementação de óleo de peixe diminui os níveis de triglicerídeos e VLDL, porém não tem nenhum 
efeito sobre o colesterol total e o LDL, podendo elevar essas frações. Outras ações do óleo de peixe 
podem responder por efeitos cardioprotetores. 
MTEV: Mudança 
Terapêutica no 
Estilo de Vida. 
 
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▪ A ingestão de 2 a 3 g de esteróis vegetais por dia reduz a LDL em 6 a 15%. Mas não pode ser feita 
de forma isolada. 
▪ Se todas as mudanças dietéticas recomendadas forem instituídas, a redução média estimada de LDL 
deve variar de 20 a 30%. 
TRATAMENTO MEDICAMENTOSO 
ESTATINAS 
– Até o presente, a redução do LDL-C por Inibidores da HMG CoA redutase (estatinas) permanece sendo a 
terapia mais validada por estudos clínicos para reduzir a incidência de eventos CVs. 
MECANISMO DE AÇÃO 
– Inibidores da HMG CoA redutase (enzima que participa da produção do colesterol). A depleção intracelular de 
colesterol, diante de uma necessidade energética das células, estimula a liberação de fatores transcricionais e, 
consequentemente, a síntese e a expressão de receptores paracaptação do colesterol circulante (LDL). 
– Assim, a ação das Estatinas pode, potencialmente, influenciar todo o conjunto das lipoproteínas circulantes que 
interagem com o LDL-R, como a LDL, a VLDL e remanescentes de Quilomícrons. 
– As estatinas reduzem a formação de mevalonato e de radicais isoprenil, atenuando a ativação de proteínas 
fundamentais à resposta inflamatória e à biodisponibilidade de óxido nítrico. 
 
OBS.: Numa metanálise com 170 mil pacientes e 26 estudos clínicos, para cada 40 mg/dl de redução do LDL com 
estatinas ocorreu redução da mortalidade por todas as causas em 10%, refletindo em grande parte a redução no 
número de mortes por DAC (−20%). 
Com base nestas evidências, o uso de estatina está indicado para terapias de prevenção primária e secundária 
como primeira opção. 
 
– As estatinas reduzem os triglicerídeos, também mediante o aumento da expressão de LDL-R e, 
consequentemente, pela remoção de lipoproteínas ricas em triglicérides do plasma. Caso o paciente tenha 
hipercolesterolemia mista, o uso de estatinas depende do nível de triglicerídeos (se tiver baixo, a estatina 
reduz, caso esteja alto, é necessário a associação, evitando associar com fibratos) e, em pacientes com 
hipertrigliceridemia isolada não se deve usar estatina. 
– Elevam os níveis plasmáticos de HDL por um conjunto de efeitos que inclui estímulo à síntese de apo AI, ABCA1 
e ABCG1, inibição da síntese de CETP e do substrato para a troca de triglicérides por colesterol éster via 
CETP, as lipoproteínas VLDL, IDL e LDL. No entanto, nos estudos de prevenção primária ou secundária com 
estatinas, a variação do HDL ou TG não influenciou a redução de eventos CVs. 
 
 
TRATAMENTO COM ESTATINAS 
 
– A redução de LDL varia muito entre as estatinas, sendo essa diferença fundamentalmente relacionada com a 
dose inicial. 
– A estatina é padrão outro quando o paciente apresenta hipercolesterolemia isolada ou mista. 
As estatinas não são 
necessariamente intercambiáveis 
pois apresentam diferentes 
“potencias” para a redução do 
LDL. Deve-se levar em 
consideração a redução e o caso de 
cada paciente, sendo 
fundamental, na dose inicial, dar 
preferência aos mais “simples”. É 
importante conhecer o potencial 
de cada uma. 
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EFEITOS COLATERAIS 
São raros no tratamento com estatinas. 
– Entre eles, a miopatia é o mais comum e pode surgir em semanas ou anos após o início do 
tratamento. 
o A miopatia possui um amplo espectro clínico, variando desde mialgia com ou sem elevação 
da CK até a rabdomiólise. 
o Nos estudos clínicos, a incidência de miopatia é muito baixa (0,1% a 0,2%) e não está relacionada com 
a dose. Na prática clínica, há elevação da CK em cerca de 3%. 
o De forma geral, queixas musculares ocorrem em cerca de 10% dos pacientes que tomam estatinas. 
o Essa diferença de incidência pode resultar da maior frequência de comorbidades e de terapias múltiplas 
na prática clínica quando em comparação com os ensaios terapêuticos. 
– Toxicidade hepática é muito rara. Cerca de 1% dos pacientes apresentam aumentos das transaminases (AST 
e ALT) superiores a 3x o limite superior ao normal. 
o Essa elevação frequentemente diminui, mesmo sem interrupção da terapia. Portanto a dosagem de 
transaminases só é aconselhada 6 a 12 semanas após introdução ou aumento de dose das estatinas. 
o A suspensão temporária é aconselhada com elevações superiores a 2x o valor de referência, e a 
suspensão definitiva, em casos com infecção hepática ativa ou disfunção hepática grave. 
 
OBS.: As elevações estáveis das transaminases ou da CK em pacientes sem evidência de doenças agudas e sem 
queixas, como frequentemente observado na esteatose hepática, não constituem contraindicação para o início de 
estatina. 
RESINAS 
MECANISMO DE AÇÃO 
– Sequestradores dos ácidos biliares: são grandes polímeros que se ligam aos ácidos biliares carregados 
negativamente e sais biliares no intestino delgado, reduzindo a absorção enteral de colesterol. E, nesse caso, o 
colesterol sai pelas fezes. 
– Como resultado ocorre depleção do colesterol celular hepático, estimulando a síntese de LDL-R (receptores de 
LDL) e colesterol endógeno. 
– Como consequência desse estímulo à síntese pode ocorrer aumento da produção de VLDL e, consequentemente, 
dos TGs plasmáticos. Sendo assim, o seu uso é indicado apenas nos casos de hipercolesterolemia isolada e/ou 
níveis de triglicerídeos baixos. 
TRATAMENTO COM RESINAS 
 Três resinas foram desenvolvidas: a COLESTIRAMINA (Brasil), o COLESTIPOL e o COLESEVELAM. 
 
– Em adição às estatinas, não existe estudo clínico que tenha comprovado benefício adicional. 
– Assim, a adição de Colestiramina ao tratamento com estatinas é recomendada quando a meta de LDL-C não é 
obtida apesar do uso de estatinas potentes em doses efetivas. 
– A redução de LDL é dose-dependente e pode variar de 5% a 30% nas doses de 4-24 g/dia. 
– Os principais efeitos colaterais das resinas são constipação (até 25%) e aumento dos triglicerídeos em 
indivíduos com hipertrigliceridemia acentuada (> 400 mg/dl). 
EZETIMIBA 
MECANISMO DE AÇÃO 
– Inibe a absorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, atuando seletivamente nos receptores 
Niemann-Pick C1- like protein 1 e inibindo o transporte de colesterol. 
– A inibição da absorção de colesterol, em grande parte do colesterol biliar, leva à diminuição dos níveis de colesterol 
hepático e ao estímulo à síntese de LDL-R, com consequente redução do nível plasmático de LDL de 10% a 
25%. 
CK: 
Marcador 
da função 
muscular. 
 
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TRATAMENTO COM EZETIMIBA 
– Adição da Ezetimiba tem sido recomendada quando a meta de LDL-C não é atingida com o tratamento com 
estatinas. Pode ser usada em associação com as estatinas ou após a suspensão do seu uso. 
– Efeitos colaterais são raros, relacionados com alteração do trânsito intestinal. 
NIACINA 
MECANISMO DE AÇÃO 
– É sempre uma boa opção. Atua no tecido adiposo periférico, leucócitos e células de Langerhans por meio de sua 
ligação com um receptor específico ligado à proteína G, o GPR109A, e o ativa. 
– A ativação da GPR109A inibe as lipases hormonossensitivas (bloqueia a ação do glucagon e de epinefrina no 
tecido adiposo) nos adipócitos e, por esse meio, diminui a liberação de AGs livres na circulação. 
– A Niacina inibe a atividade da enzima diacilglicerol aciltransferase-2 (DGAT-2) nos microssomos dos 
hepatócitos e, assim, a síntese hepática de triglicerídeos. 
– Resulta destas ações uma menor disponibilidade de triglicerídeo intra-hepático e, por consequência, o aumento 
no catabolismo de apo B e menor secreção de VLDL e LDL. 
– Indiretamente, ocorrem redução da Lp(a) (−26%) e aumento do HDL (até 30%). 
FIBRATOS 
MECANISMO DE AÇÃO 
– As ações dos Fibratos no metabolismo lipídico decorrem de sua capacidade de imitar a estrutura e as funções 
biológicas dos AGs livres, ligando-se a fatores de transcrição específicos, os receptores ativados pelo 
proliferador de peroxissomos (PPARs) expressos primariamente em fígado, rins, coração e músculo. 
– A ativação dos PPARs pelo fibrato ativam uma série de genes relacionados com hidrólise dos triglicerídeos 
(lipaselipoproteica e apolipoproteína CIII), degradação e síntese de AG e HDL. 
 
EM RESUMO: Os fibratos aumentam a quebra dos triglicerídeos. 
TRATAMENTO COM EZETIMIBA 
– Melhor opção para a redução dos triglicerídeos. Padrão ouro para hipertrigliceridemia isolada. 
– Em geral, as ações no perfil lipídico decorrem deste conjunto de mecanismos, mas variam em sua intensidade 
entre os fibratos. 
– Os estudos clínicos disponíveis demonstraram resultados inconsistentes com relação ao benefício da monoterapia 
com fibrato na redução dos eventos CVs. 
 
EFEITOS COLATERAIS 
 
– Efeitos colaterais são bastante raros com fibratos, no entanto existem interaçõesclinicamente relevantes de 
fibratos com estatinas, particularmente entre genfibrozila e sinvastatina. 
o Em geral, o risco de miopatia aumenta com a associação, mas esse aumento não contraindica o uso 
clínico, requerendo somente monitorização mais cuidadosa da CK. 
o Deve-se evitar a sinvastatina para a associação e não utilizar genfibrozila em alguma associação com 
estatinas pelo aumento acentuado do risco de rabdomiólise. 
– Os fibratos podem potencializar os efeitos de dicumarínicos, requerendo monitorização da anticoagulação após 
introdução deste fármaco. 
– Finalmente, o uso dos fibratos deve ser cuidadoso em pacientes renais crônicos. 
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ÔMEGA-3 
– Em altas doses (4 a 10g ao dia) reduzem os triglicerídeos e aumentam discretamente o HDL, podendo, 
entretanto, aumentar o LDL, que pode ser significativo. 
– Em um estudo inicial, a suplementação com ω-3 foi relacionada com benefício clínico, mas recentes metanálises 
não confirmam o benefício dessa terapia na redução de eventos CVs, coronarianos, cerebrovasculares, arritmias 
ou mortalidade global. 
– Assim, sua indicação na terapia de prevenção CV não está recomendada. Mas pode ser benéfico e usado como 
profilaxia para o sistema nervoso, principalmente. 
Resumo: Tratamento farmacológico das Dislipidemias