GASTROENTEROLOGIA UTILIZAÇÃO DE POLIMIXINA B NA ENDOTOXEMIA EQÜINA

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UNIVERSIDADE DE SANTO AMARO 
HOSPITAL VETERINÁRIO JOCKEY CLUB DE SÃO PAULO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
KARINA GRISIELA DA SILVA ARAÚJO 
 
 
 
 
 
UTILIZAÇÃO DE POLIMIXINA B NA ENDOTOXEMIA EQÜINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2005 
 2
KARINA GRISIELA DA SILVA ARAÚJO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UTILIZAÇÃO DE POLIMIXINA B NA ENDOTOXEMIA EQÜINA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Monografia apresentada para obtenção 
do título de especialista Lato Sensu em 
Diagnóstico e Cirurgia de Eqüinos da 
Universidade de Santo Amaro em 
convênio com o Hospital Veterinário 
Jockey Clube de São Paulo, sob 
orientação do M.Sc.,M.S. Guillermo 
Guadalupe Laguna Legorreta. 
 
 
 
 
SÃO PAULO 
2005 
 3
UTILIZAÇÃO DE POLIMIXINA B NA ENDOTOXEMIA EQÜINA 
 
KARINA GRISIELA DA SILVA ARAÚJO 
 
 
 
Monografia apresentada para a obtenção do título de Especialista 
Lato Sensu pela Universidade de Santo Amaro em convênio com 
o Hospital Veterinário Jockey Club de São Paulo. Área de 
concentração: Diagnóstico e Cirurgia de Eqüinos. 
 
 
 
BANCA EXAMINADORA 
 
 
 
 Silvio Batista Piotto Junior 
 Mestre / UNISA / HVJCSP 
 
 
 
 Edson Lara Rodrigues 
 Doutor / UNISA 
 
 
 
 Silvia Cristina Oliveira 
 Doutora / UNISA 
 
 
 
 
CONCEITO FINAL: ____________ 
 
DATA: _____ / _____ / __________ 
 
 
 
 
 
 
 4
SUMÁRIO 
 
LISTA DE FIGURAS .................................................................................. 5 
RESUMO.................................................................................................... 6 
ABSTRATC ................................................................................................ 7 
1. INTRODUÇÃO ...................................................................................... 8 
2. OBJETIVOS.............................................................................................9 
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA............................................................... ....9 
4. CONCLUSÕES ................................................................................ ...24 
BIBLIOGRAFIA ..................................................................................... ...25 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 5
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1 – Componentes lipopolissacarídicos da membrana celular externa 
das bactérias Gram-negativas: região externa polissacarídica (O – 
antigênica), região central monossacarídica e região interna rica em ácidos 
lipídicos denominado “lipídeo A” ........................................................ ......11 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 6
RESUMO 
 
Araújo, K.G.S. UTILIZAÇÃO DE POLIMIXINA B NA ENDOTOXEMIA EQÜINA. 
Monografia apresentada para obtenção do título de especialista Lato Sensu em 
Diagnóstico e Cirurgia de Eqüinos da Universidade de Santo Amaro em convênio com o 
Hospital Veterinário Jockey Clube de São Paulo, sob orientação do M.Sc.,M.S. 
Guillermo Guadalupe Laguna Legorreta, São Paulo, 2005. 
 
A endotoxemia é um importante distúrbio sistêmico que se origina da resposta do 
hospedeiro a bactérias Gram-negativas oriundas de várias doenças que afetam tanto os 
eqüinos adultos quanto os neonatos. Alterações que afetam o trato gastrintestinal, 
respiratório, reprodutivo, além de condições oportunistas que envolvam o sistema 
imunológico imaturo dos potros estão comumente associadas ao desenvolvimento da 
endotoxemia. O lipopolissacarídeo é liberado por bactérias Gram-negativas após 
bacteriólise ou rápida multiplicação. A porção lipídica A dos lipopolissacarídeos ativa 
diversos mecanismos de defesa que iniciam um processo inflamatório sistêmico 
exacerbado. Um dos principais objetivos a ser considerado no tratamento da 
endotoxemia é a neutralização da endotoxina antes desta interagir com células 
inflamatórias. A polimixina B, um antimicrobiano polipeptídico bactericida com espectro 
de ação basicamente sobre bacilos entéricos Gram-negativos, possui a capacidade de 
se ligar à região lipídeo A da molécula de lipopolissacarídeo, o que a caracteriza 
também em ser uma droga neutralizante de endotoxinas. 
 
Palavras-chave: endotoxemia, Gram-negativa, lipopolissacarídeos, polimixina B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 7
ABSTRACT 
 
Araújo, K.G.S. USE OF POLIMIXINA B IN THE EQUINE ENDOTOXEMIA. 
Monograph presented for attainment of the heading of specialist Lato Sensu in 
Diagnosis and Surgery of Equines of the University of Saint Amaro in accord with the 
Hospital Jockey Veterinarian Club of São Paulo, under orientation of the M.Sc., M.S. 
Guillermo Guadalupe Laguna Legorreta, São Paulo, 2005. 
 
The endotoxemia is an important systemic disturb that originates a response from the 
host against the Gram-negative bacterium from mature horses and foals. The 
endotoxemia is commonly associated with gastrointestinal, respiratory, reproductive 
alterations and opportunistic conditions associated with the immature immunologyc 
system of the foal. The Gram-negative bacteria liberate the lipopolissacaride after 
bacteriolises or quickly multiplication. The “A lipidic portion” of the lipopolissacaride 
activates several self defense mechanisms that will start systemic inflammatory process. 
One of the most important objectives to be considered during the treatment of the 
endotoxemia is its interaction with the inflammatory cells. The polimixyn B is an 
bactericide polypeptidic antibiotic that acts basically against the enteric Gram-negative 
bacillus and it’s capable to bind to lipopolissacaride molecular lipidic A region, what it 
also characterizes it in being a neutralizing drug of endotoxines. 
 
Key words: endotoxemia, Gram-negative, lipopolissacaride, polimixyn B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 8
1. INTRODUÇÃO 
 
Em eqüinos, a endotoxemia é uma complicação freqüente e muito séria em 
diversas enfermidades que afetam tanto neonatos como adultos. Devido a sua 
importância clínica complexa, a endotoxemia influência decisivamente tanto o 
prognóstico como a morbidade pelo que, a procura por um tratamento eficiente e 
economicamente aceitável no combate e prevenção da endotoxemia é de grande 
interesse (PARVIAINEN et al, 2001). 
Embora os antibióticos constituam o principal suporte na terapia contra sérias 
infecções de bactérias Gram-negativas, sua ineficiência em neutralizar 
lipopolissacarídeos deve ser enfatizada (WEISS et al., 2000). 
O lipopolissacarídeo constitui o principal componente da membrana externa de 
bactérias Gram-negativas e é o principal mediador de sepse ou choque séptico 
(LAZARON; DUNN, 2002). A porção lipídica A dos lipopolissacarídeos induz a 
expressão dos genes das citocinas através da estimulação de receptores na superfície 
de células alvo. As células ativadas (ex. monócitos, macrófagos) secretam grande 
quantidade de citocinas inflamatórias como fator de necrose tumoral, interleucina-1, 
interleucina-6 e interleucina-8; fator de ativação plaquetária, metabólitos do acido 
aracdônico, eritropoietina e endotelina. Particularmente, o fator de necrose tumoral tem 
sido reconhecido como o mediador central das sepses e disfunção múltipla de órgãos 
em pacientes com resposta inflamatória sistêmica após trauma, hemorragia, 
intervenção cirúrgica, infecção e outras causas que possam produzir uma similar 
cascata de mediadores endógenos (GHISELLI et al., 2001). Portanto, quando o último 
mecanismo orgânico de proteção falha, as endotoxinas interagem com proteínas 
plasmáticas específicas e receptores celulares de superfície, levando a síntese e 
liberação de mediadores inflamatórios endógenos. A ação destes mediadores induz a 
apresentação dos sinais clínicos e outrasalterações associadas a endotoxemia 
(MOORE; BARTON, 2003). 
A neutralização de endotoxinas representa um importante acesso ao tratamento 
da endotoxemia. Em adição aos seus efeitos antimicrobianos, a polimixina B se liga a 
 9
porção lipídea A lipopolissacarídica bacteriana; esta ligação resulta em uma completa 
neutralização da atividade da endotoxina (MORRISON; JACOBS, 1976). 
 
2. OBJETIVO 
 
O embasamento deste trabalho enfoca-se principalmente na atividade 
neutralizante da polimixina B (sulfato de polimixina B) nas endotoxinas, especialmente 
na fase anterior a sua interação com as células inflamatórias dos eqüinos. A polimixina 
B, que se liga avidamente ao lipídeo A da membrana celular externa das bactérias, foi 
estudada quanto a sua habilidade em melhorar ou prevenir os efeitos clínicos deletérios 
causados pela endotoxemia nos eqüinos. 
 
3. REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
A endotoxemia é um importante fator de comprometimento clínico em várias 
doenças que afetam os mamíferos, incluindo o eqüino. Na clínica veterinária eqüina, a 
endotoxemia associa-se a doenças com altas taxas de mortalidade. Nos eqüinos 
adultos, estas doenças incluem varias enfermidades que afetam o trato gastrintestinal, 
notavelmente as doenças que se caracterizam por inflamação e isquemia intestinal, 
infecções bacterianas envolvendo as cavidades torácica ou abdominal, assim como 
outras doenças tais como a retenção placentária. Em potros neonatos, a endotoxemia é 
mais comumente associada à falência na transferência passiva dos componentes 
imunitários colostrais e ao desenvolvimento subseqüente de septicemia (MOORE; 
BARTON, 2003). Aproximadamente 50% dos potros com sinais clínicos de septicemia 
apresentam endotoxinas em sua circulação sangüínea (BARTON et al, 1998). 
Septicemia é a principal causa de morte em potros com menos de uma semana de vida, 
primeiramente devido à ineficácia do sistema imune do potro que apresenta 
incapacidade em reagir e prevenir uma infecção a partir do foco primário de infecção. 
Os organismos mais comumente responsáveis pela endotoxemia e septicemia em 
potros neonatos são bactérias Gram–negativas como E. coli, Klebsiella sp., 
Enterobacter sp., Actinobacillus sp., e Pseudomonas sp., embora infecções por 
 10
bactérias Gram-positivas ou outras Gram-negativas também ocorram (PARADIS, 1997). 
Como mencionado anteriormente, a endotoxemia esta associada a doenças com alto 
risco de vida nos eqüinos de todas as idades, especialmente em condições de 
imunodeficiência ou imunocompetência (MOORE, 2001). 
Os sinais clínicos associados a endotoxemia podem ser facilmente identificados 
tais como febre, depressão, redução na motilidade intestinal e perda de apetite 
(MOORE; BARTON, 2003). Taquicardia, taquipnéia, dor abdominal, consistência fecal 
alterada e evidência de déficit de perfusão também podem ser observados (KUESIS; 
SPIER, 1998; MOORE, 2001). Alteração na coloração das membranas mucosas, 
especialmente o “halo toxêmico” gengival foram descritos por MOORE, (2001) como 
uns dos achados iniciais, enquanto que em outras doenças que afetam as superfícies 
pleural, serosa, ou peritonial, especialmente nas suas fases iniciais, apresentam sinais 
clínicos menos óbvios. Estes efeitos são causados pela síntese e liberação de 
substancias pró-inflamatórias que inibem a atividade muscular gastrintestinal normal, 
reduzem o limiar ao estimulo doloroso, e/ou causam alterações no fluxo sangüíneo 
intestinal (MOORE; BARTON, 2003). Além de poder eventualmente causar a morte por 
colapso cardiovascular e falência múltipla de órgãos, a endotoxemia pode também 
acarretar com o desenvolvimento da laminite. Conseqüentemente é necessário ao 
veterinário um completo exame físico e recorrer a diversos exames laboratoriais para 
análises hematológicas (ex. leucócitos totais, fibrinogênio), análise do fluido peritonial 
ou pleural, e o uso de outros meios de diagnóstico (ex. ultra-sonografia ou radiografia) 
para identificar anormalidades clínicas mais sutis (MOORE; BARTON, 2003). 
As alterações hematológicas observadas nos estágios iniciais da sepse Gram-
negativa apresentam neutropenia conseqüente à marginalização vascular, enquanto 
que em estágios avançados ou tardios acompanham-se de neutrofilia e freqüentemente 
alterações tóxicas como vacuolização citoplasmática, grânulos tóxicos e neutrófilos 
segmentados imaturos. Observam-se também aumentos na contagem eritrocitária, no 
hematócrito, na concentração de hemoglobina e de proteína plasmática após perda de 
líquido extravascular. O estado de hiperproteinemia é observado precocemente na 
endotoxemia, mas os níveis protéicos podem diminuir posteriormente de modo 
significativo devido a perdas intestinais. A circulação periférica diminuída e a hipoxemia 
 11
acarretam em um aumento do metabolismo anaeróbio periférico, evidenciado por 
acidose metabólica e aumento de lactato sérico e hiato aniônico. Verifica-se 
hiperglicemia secundária a glicogenólise hepática nas fases iniciais de sepse e isto é 
seguido por hipoglicemia secundária a gliconeogênese diminuída e utilização 
aumentada de glicose periférica. Os produtos de degradação da fibrina mostram-se 
elevados e o fibrinogênio plasmático deprimido, fatos associados a fibrinólise 
aumentada (KUESIS; SPIER, 1999). 
As endotoxinas são os componentes lipopolissacarídicos da membrana celular 
externa das bactérias Gram-negativas entéricas. Esta membrana é formada por três 
regiões: uma região externa polissacarídica (O - antigênica), uma única região central 
composta por monossacarídeos, e uma região interna rica em ácidos lipídicos 
denominado “lipídeo A”, a maioria dos efeitos deletérios das endotoxinas esta ligada à 
porção lipídeo A (MOORE, 1981). Figura 1. 
 
 
Figura 1- Componentes lipopolissacarídicos da membrana celular externa das bactérias 
Gram-negativas: região externa polissacarídica (O - antigênica), região central 
monossacarídica e região interna rica em ácidos lipídicos denominado “lipídeo A” 
 
Em condições normais, o trato intestinal do eqüino contém grande quantidade e 
variedade de bactérias Gram-negativas (MACKAY, 1992). Os microrganismos 
comensais reduzem o risco de supercrescimento bacteriano virulento através de 
competição por substratos limitantes, locais de ligação e através da liberação de 
subprodutos metabólicos que inibem o crescimento de bactérias competidoras. Varias 
situações clínicas podem constituir uma ameaça para o equilíbrio da flora saprófita 
 12
como, por exemplo, mudanças bruscas na dieta especialmente com rações com 
conteúdo alto em carboidratos facilmente fermentáveis; emprego de drogas 
antimicrobianas enterais e parenterais, alterações que podem inibir seletivamente 
populações anaeróbias ou Gram-positivas, permitindo conseqüentemente o 
supercrescimento de coliformes intestinais ou fecais; assim como exposição a bactérias 
Gram-negativas no útero ou no ambiente inicial pós-parto, predispondo o potro neonato 
a graves infecções bacterianas (KUESIS; SPIER, 1999). 
Devido ao fato das endotoxinas serem liberadas pelas bactérias Gram-negativas 
quando se multiplicam ou morrem, o lúmen intestinal contém normalmente uma grande 
quantidade de endotoxinas (MACKAY, 1992), porém estas são restritas ao lúmen 
intestinal por uma eficiente barreira mucosa (MOORE, 1981), que é constituída de 
células epiteliais, anticorpos e enzimas secretadas por estas células assim como por 
bactérias residentes adjacentes. Esta barreira mucosa não é 100% eficiente, e algumas 
moléculas de endotoxina atravessam a barreira e adentram a circulação portal 
(MOORE; BARTON, 2003). As endotoxinas que atravessam esta barreira se ligam a 
proteínas plasmáticas específicas neutralizadas por anticorpos circulantes, ou são 
retiradas da circulação pelas células de Küpffer no fígado (MACKAY, 1992; MOORE, 
1981), e não produzem efeitos sistêmicos no animal (MOORE; BARTON, 2003). Aligação da endotoxina por sais biliares no lúmen intestinal serve como barreira adicional 
à absorção sistêmica destas endotoxinas (KUESIS; SPIER, 1999). 
Doenças que alteram a barreira mucosa intestinal permitem que as endotoxinas 
ganhem acesso ou a cavidade peritoneal ou a circulação portal (MACKAY, 1992; 
MOORE, 1981). Isto pode acontecer no caso de que o suprimento sangüíneo local da 
mucosa seja alterado, o que ocasiona um desagregado na arquitetura das células 
epiteliais da mucosa na lamina própria subjacente, situação que também é observada 
quando a parede intestinal esta inflamada (MOORE; MORRIS, 1992). Deficiência na 
capacidade de fagócitos mononucleares hepáticos na detoxificação de endotoxinas 
devido a doenças que afetam primariamente o fígado também deve ser considerada 
(MOORE; BARTON, 2003). Patógenos entéricos invasivos, incluindo espécies de 
Salmonella sp. e Clostridium sp., são capazes de causar lesões diretas na mucosa. 
Drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINEs), incluindo fenilbutazona, flunixin 
 13
meglumine e cetoprofeno inibem a síntese de prostaglandina e alteram a integridade da 
mucosa. As prostaglandinas E1, e E2 são importantes para a manutenção do fluxo 
sangüíneo da mucosa, a epitelização e a barreira muco-bicarbonato. A toxicidade 
associada aos AINEs resulta em uma sintomatologia clínica de endotoxemia secundária 
a lesões ulcerativas graves distribuídas por todo o trato gastrintestinal (KUESIS; SPIER, 
1999). 
O movimento transmural de endotoxinas através da parede intestinal inflamada 
pode persistir por dias em cavalos acometidos com enterite ou colite (MOORE, 2001; 
MOORE; BARTON, 2003). Sendo que as endotoxinas ricas em lipídeos são capazes de 
atravessar a barreira mucosa intestinal e ganhar acesso à circulação bem mais 
rapidamente que as bactérias intactas. As condições clinicas comumente associadas à 
presença de endotoxinas na circulação incluem obstrução estrangulativa intestinal, 
colite, enterite proximal, e sobrecarga por carboidratos (MOORE, 2001), que podem 
resultar em isquemia intestinal, lesão por reperfusão e necrose da mucosa (KUESIS; 
SPIER, 1999). 
Após o acesso das endotoxinas à circulação, estas interagem com proteínas e 
células sangüíneas circulantes ou podem ser removidas por macrófagos fixos no 
fígado, baço ou vasculatura pulmonar (TOBIAS et al., 1986; MOORE; BARTON, 2003). 
As endotoxinas são ainda compostas por duas regiões, uma hidrofílica e outra 
hidrofóbica. A presença de ambas as regiões, hidrofílica e hidrofóbica, dentro da 
mesma molécula é responsável pela formação de agregados micelares quando as 
moléculas de endotoxina adentram fluidos biológicos aquosos como plasma ou liquido 
peritoneal. Devido à natureza hidrofóbica do lipídeo A, as endotoxinas formam 
agregados no plasma (MOORE; BARTON, 2003), estes agregados interagem com 
lipoproteínas de alta densidade ou a uma única proteína plasmática denominada 
proteína ligante de lipopolissacarídeos, e são dispersas em vários monômeros 
endotoxêmicos (TOBIAS et al., 1986). 
A ligação das endotoxinas com as lipoproteínas de alta densidade prolonga o 
tempo da meia–vida das endotoxinas circulantes, mas reduzem sua capacidade de 
interação com as células pró-inflamatórias (MATHISON et al., 1991). Em contrapartida, 
as proteínas ligantes de lipopolissacarídeos removem moléculas de endotoxinas 
 14
individuais dos agregados e facilitam a interação destes monômeros de endotoxinas 
com os fagócitos mononucleares (monócitos sangüíneos periféricos e macrófagos). 
Esta proteína especial de ligação com os lipopolissacarídeos que efetua o lançamento 
das endotoxinas dos agregados para as células inflamatórias, é uma pequena 
glicoproteina sintetizada por hepatócitos e existe em quantidades vestigiais no plasma 
sangüíneo. É importante notar que a proteína ligante de lipopolissacarídeos facilita, mas 
não é essencial na interação das células fagocitárias mononucleares, linfócitos, 
neutrófilos, e células endoteliais com a endotoxina e que a proteína ligante de 
lipopolissacarídeos também transfere moléculas de endotoxinas a lipoproteínas de alta 
densidade, e desse modo reduz a interação das endotoxinas com as células 
inflamatórias (WURFEL, 1995).Como parte da fase aguda de resposta ao estimulo 
inflamatório como uma cirurgia, infecção, ou a própria endotoxemia, as concentrações 
circulantes desta proteína ligante de lipopolissacarídeos aumentam, sendo que esta 
proteína tem uma grande interação com a porção lipídeo A da endotoxina (MOORE, 
2001). Devido a sua função em lançar endotoxinas às células inflamatórias do 
hospedeiro, as proteínas ligantes de lipopolissacarídeos aumentam substancialmente a 
sensibilidade do hospedeiro às endotoxinas. Elas alcançam este efeito pela 
transferência de monômeros de endotoxinas a receptores de superfície celular 
denominados CD14, que existem principalmente em fagócitos mononucleares. A 
interação entre endotoxina, proteína ligante de lipopolissacarídeo, e CD14 aumenta a 
sensibilidade destas células às endotoxinas resultando na síntese de mediadores pró-
inflamatórios (TAPPING; TOBIAS, 1997). 
 O início da resposta inflamatória a endotoxina ocorre quando a proteína ligante 
de lipopolissacarídeos transfere o monômero de endotoxina a um receptor superficial 
celular denominado antígeno de diferenciação de agrupamentos 14 (CD14), que existe 
principalmente em fagócitos mononucleares. CD14 é um receptor proteico de 
reconhecimento padrão que identifica endotoxinas como um padrão indicativo de 
patógenos. O CD14 existe como glicosil-fosfatidil-inositol ancorado na proteína da 
membrana ou como uma forma solúvel em fluidos biológicos. A forma de ligação à 
membrana de CD14 esta presente principalmente em fagócitos mononucleares, mas 
também existe em outros tipos de células, incluindo neutrófilos. A forma solúvel de 
 15
CD14 também interage com endotoxinas e proteínas ligantes de lipopolissacarídeos e, 
subseqüentemente com células que não possuem CD14 em sua membrana, como as 
células endoteliais; esta interação final confere às células endoteliais responsividade as 
endotoxinas (STELTER, 2000). 
Embora o receptor CD14 tenha o papel principal na resposta as endotoxinas, 
falta a este a habilidade em transmitir efetivamente a presença da endotoxina ao interior 
da célula. O receptor de superfície esta ancorado, por um carboidrato, somente ao 
exterior da célula, o que não inclui a porção transmembranar e conseqüentemente não 
há o estimulo inicial direto do sistema mensageiro secundário ou caminho para a 
transdução de sinais para a síntese de mediadores pró-inflamatórios intracelulares. 
Como o CD14, os receptores “Toll-like” são receptores de reconhecimento padrão de 
patógenos, com os subtipos de receptores “Toll-like” individuais reconhecendo 
diferentes ligantes (ex. endotoxinas, peptideoglicanos, DNA bacteriana, flagelina). 
Diferente do CD14, entretanto, os receptores “Toll-like” possuem componentes 
transmembranares e intracelulares, o que os permite fazer a comunicação entre os 
aspectos interno e externo da célula. O receptor “Toll-like” 4 é responsável pela 
liberação dos sinais da endotoxina para o interior da célula. A ligação da endotoxina a 
CD14 de monócitos e macrófagos resulta na transmissão de sinais destas endotoxinas 
ao interior da célula, mobilização de mensageiros intracelulares, e interação com o 
núcleo que induz a decodificação de genes para a síntese de substâncias pró-
inflamatórias. Muitos dos efeitos deletérios das endotoxinas são mediados pela síntese 
e liberação de citocinas e substâncias pró-inflamatórias pelos fagócitos mononucleares 
(MOORE, 2001). 
A complexa natureza da endotoxemia é imediatamente evidente quando a lista 
de mediadores inflamatórios sintetizados em resposta as endotoxinas é considerada. 
Existem numerosos níveis de interação e influência entre os mediadores e células,e 
muito poucos efeitos clínicos da endotoxemia podem ser associados com um único 
mediador ou tipo de mediador (MOORE, 1999). 
Existe um foco polêmico atual entre os diversos autores consultados com 
referência a importância dos diversos mediadores da inflamação por endotoxemia, seja 
as citocinas (fator de necrose tumoral e as interleucinas), os eicosanóides (metabólitos 
 16
do ácido aracdônico), fator tissular (MOORE, 2001; MOORE; BARTON, 2003), fator de 
ativação plaquetária (FAP), e fatores de coagulação e fibrinolítico (MOORE, 1999). 
O fator de necrose tumoral (FNT) é uma pequena citocina polipeptídica 
sintetizada por fagócitos mononucleares expostos a endotoxinas e outros estímulos 
pró-inflamatórios (MOORE, 1999); parece distribuir-se preferencialmente para o fígado, 
a pele, os rins, e o trato gastrintestinal, onde interage com receptores específicos. As 
manifestações clínicas da sepse Gram-negativa são mediadas pelo FNT por meio da 
ativação de populações de células hospedeiras, incluindo neutrófilos, linfócitos, células 
mononucleares e células endoteliais que agem amplificando a resposta inflamatória 
(KUESIS; SPIER, 1999), também iniciam uma cascata de respostas que incluem 
hipotensão, hemoconcentração, acidose metabólica, e coagulação intravascular 
disseminada. O fator de necrose tumoral exerce estes efeitos ao estimular a síntese de 
outros mediadores inflamatórios (incluindo as interleucinas 1 e 6, eicosanóides, e fator 
tissular), a resposta de fase aguda, e febre (MORRIS et al.,1990; MOORE, 1999). 
MOORE (1999) cita que a administração de fator de necrose tumoral recombinante 
causa virtualmente os mesmos efeitos da administração de endotoxinas, e que o fator 
de necrose tumoral parece ter um importante e precoce papel em resposta a 
endotoxemia, pois animais e pessoas endotoxêmicas apresentam aumentos séricos 
deste mediador de acordo com a evolução e severidade do processo que os aflige. 
O termo interleucinas refere-se a uma grande família de citocinas sintetizadas 
por fagócitos mononucleares, que funcionam como reguladores das respostas 
inflamatória e imunológica normais dos hospedeiros. Das 17 interleucinas identificadas 
até hoje, estudos envolvendo interleucinas na endotoxemia eqüina apenas focaram a 
interleucina 6. A maior ação desta interleucina é a indução da produção de proteínas da 
fase aguda pelo fígado e diferenciação de linfócitos B em células produtoras de 
anticorpos. As concentrações séricas de interleucina 6 se aproximaram a resposta febril 
induzida pela endotoxina (MOORE, 1999). A interleucina 1 atua ativando linfócitos T e 
estimulando a síntese de linfócitos B; é em maior parte produzida durante a 
endotoxemia por macrófagos em resposta a lipopolissacarídeos, FNT ou leucotrienos. 
Durante a endotoxemia, a interleucina 1 age ativando populações celulares hospedeiras 
 17
e compartilha bioatividade sobreposta ao FNT e potencializa o efeito do FNT (KUESIS; 
SPIER, 1999). 
Existem evidencias de que além do estímulo para a síntese de pró-inflamatórios, 
as endotoxinas também causem a síntese e liberação de mediadores antiinflamatórios. 
A interleucina 10 é sintetizada por monócitos, macrófagos e linfócitos; sua síntese 
parece ser regulada por algumas espécies de fator de necrose tumoral, interleucina 1, 
fator de crescimento conversor β, e interferon γ. O principal efeito antiinflamatório da 
interleucina 10 parece envolver uma desativação dos fagócitos mononucleares e 
inibição da síntese de citocinas pró-inflamatórias (FIORENTINO et al., 1991). Outros 
mediadores anti-inflamatórios com potencial que merecem estudo em eqüinos incluem 
as interleucinas 4, 6, 11, e 13 e fator de crescimento conversor β (MOORE, 2001). 
O ácido aracdônico (ácido graxo carbono – 20) é um componente dos 
fosfolipídeos de membrana celular e é clivado pela enzima fosfolipase A2. Sob 
condições basais, a enzima fosfolipase A2 esta livre dentro do citoplasma. Na ativação 
da célula pelos diversos estímulos como endotoxinas, citocinas, ou simplesmente pela 
aplicação de estímulos liberadores sobre a membrana, a fosfolipase A2 liga-se a 
superfície interna da membrana; a enzima ligada à membrana libera o acido 
aracdônico, que deve ser metabolizado por outras enzimas ligadas a membrana, isto é 
metabolizado pela cicloxigenase ou lipoxigenase. Quando o acido aracdônico é liberado 
da fosfatidilcolina, a estrutura fosfolipídica resultante serve como precursora do fator de 
agregação plaquetária (MOORE, 1999). Os metabólitos derivados da cicloxigenase 
mais estudados incluem tromboxano A2, prostaglandina I2, prostaglandina E2, e 
prostaglandina F2ά. Relativamente pouco é conhecido sobre os metabólitos do acido 
aracdônico derivados da lipoxigenase do eqüino (leucotrienos), pois existe marcada 
instabilidade destes no plasma. Embora os metabólitos derivados da cicloxigenase 
estejam associados à redução do limiar de certos estímulos dolorosos, seus efeitos na 
atividade da musculatura lisa vascular e, por conseguinte a perfusão tecidual é mais 
comumente discutida. O tromboxano A2 e a prostaglandina F2ά causam vasoconstrição 
pela diminuição da concentração de AMPc nas células de musculatura lisa vascular, 
enquanto que as prostaglandinas I2 e E2 causam vasodilatação pelo aumento de AMPc. 
Muitos dos efeitos hemodinâmicos precoces da endotoxemia são mediados por estes 
 18
metabólitos do acido aracdônico derivados da cicloxigenase (PARADIS, 1997). MOORE 
(1999) descreve que a hipertensão pulmonar, dispnéia, e hipoxemia que ocorre pouco 
depois do inicio dos experimentos da endotoxemia em casos experimentais mostraram-
se paralelos ao aumento da concentração plasmática de tromboxano A2. Este mesmo 
autor descreve que o aumento na concentração circulatória do metabólito estável 
prostaglandina I2 geralmente ocorre mais tardiamente e esta associada à descoloração 
da membrana mucosa, inícios de sinais clínicos de dor abdominal, prolongamento do 
tempo de preenchimento capilar, e inicio de hipotensão sistêmica. A prostaglandina E2 
esteve associada a respostas tardias da endotoxemia, incluindo febre. Portanto, muitos 
dos precoces efeitos clínicos aparentes da endotoxemia parecem estar associados à 
síntese de alguns metabólitos vasoconstritores do acido aracdônico, e alterações 
subseqüentes estão associadas aos metabólitos vasodilatadores (MOORE, 1999). 
O fator tissular (“atividade pró-coagulante” ou tromboplastina) é uma 
glicoproteina sintetizada por monócitos, macrófagos, e em um menor grau, pelas 
células endoteliais em resposta a endotoxina. A maior parte do fator tissular sintetizado 
por estas células permanece na superfície e pode ser exposta ao fator de coagulação 
VII no plasma. Como resultado, o ramo extrínseco da cascata de coagulação pode ser 
estimulado, levando as células estimuladas a se tornarem foco para a formação de 
micro trombos (PARADIS, 1997). 
O fator de ativação plaquetária (FAP) é um mediador inflamatório derivado de 
lipídeos (fosfoglicerol), que é sintetizado por leucócitos ativos, células endoteliais, 
plaquetas e outras populações celulares. Hipóxia tecidual, endotoxina e FNT resultam 
em atividade aumentada da fosfolipase e na liberação hidrolítica de ácido aracdônico de 
fosfolipídeos da membrana celular. O lisofosfolipídeo de membrana restante é 
convertido em FAP através da ação da acetiltransferase. O FAP funciona em processos 
fisiológicos normais bem como em processos inflamatórios. O FAP induz hipotensão 
por diminuição do tônus vascular e através de suas propriedades inotrópicas negativas; 
também aumenta a permeabilidade vascular, induz edema pulmonar e brônquico e 
necrose intestinal isquêmica (KUESIS; SPIER, 1999). Sua administração produz muitas 
das mesmas respostas observadas na endotoxemia ou septicemia, e concentrações 
séricas e teciduais de fator de ativação plaquetária aumentam em modelos de choque 
 19
circulatório.Aumento na permeabilidade microvascular, formação de trombos, indução 
de trombocitopenia, e ser agente causador de profunda hipotensão são alguns de seus 
efeitos clínicos, além de ocasionar agregação plaquetária, e induzir a produção de 
tromboxano B2 após ser exposto a macrófagos (MOORE, 1999). 
KUESIS & SPIER, (1999) citam que ocorre ativação disseminada dos sistemas 
extrínseco e intrínseco de coagulação sob o comando dos lipopolissacarídeos e 
mediadores derivados. O lipopolissacarídeo inicia a cascata intrínseca através da 
exposição de colágeno subendotelial e ativação de fator XII. Lesão endotelial extensa 
resulta na liberação de tromboplastina (fator tissular) e ativação da cascata extrínseca. 
As plaquetas são ativadas para agregar, contrair e desgranular com exposição ao 
colágeno subendotelial. O FNT regula descendentemente o sistema anticoagulante 
natural através de atividade diminuída de trombomodulina e da proteína C e expressão 
aumentada do inibidor/ativador plasminogênio. Os monócitos contribuem para o estado 
hipercoagulável através da expressão induzida pela endotoxina de atividade pró-
coagulante. A progressão do estado hipercoagulável causa depleção de antitrombina 
III, uma proteína anticoagulante circulante essencial. Coagulação Intravascular 
Disseminada (CID) ocorre com trombose da microvascularização e hemorragia 
secundária ao consumo de fatores de coagulação. Isto se manifesta por hemorragia 
excessiva associada à cirurgia abdominal, punção venosa ou cateterização intravenosa. 
Hemorragias petequiais e equimóticas envolvendo as escleróticas e mucosas também 
são comumente observadas em eqüinos com Coagulação Intravascular Disseminada. 
MOORE (2001) e MOORE & BARTON (2003) enfatizam que a compreensão dos 
meios de ação das endotoxinas perante o organismo animal e seus conseqüentes 
efeitos deletérios são a chave para a busca de novos métodos de tratamentos efetivos 
e prevenção das endotoxemias. Sendo que atualmente existem cinco principais 
objetivos a serem considerados: 1) prevenção da movimentação da endotoxina para a 
circulação, 2) neutralização da endotoxina antes desta interagir com células 
inflamatórias, 3) prevenção da síntese, liberação, ou ação dos mediadores 
inflamatórios, 4) prevenção da ativação celular induzida pela endotoxina e 5) suporte 
geral com fluidos intravenosos ou agentes coloidais e inotrópicos. 
 20
Segundo SPINOSA (2002) a polimixina B é um antibiótico de estrutura 
polipeptídica catiônica cíclica produzido pelo Bacillus polymyxa; seu espectro de ação é 
relativamente curto, atuando preferencialmente sobre bacilos entéricos Gram-negativos 
(Escherichia coli, Enterobacter e Klebsiella spp, e Pseudomonas aeruginosa), sendo 
que todas as bactérias Gram-positivas são resistentes as polimixinas. São antibióticos 
bactericidas, pois atuam na membrana citoplasmática da bactéria, ligando-se a radicais 
fosfato; esta ligação desorganiza a estrutura da membrana citoplasmática, fazendo-a 
perder sua seletividade e permitindo a saída de pequenas moléculas para o exterior da 
bactéria. Este antibiótico é administrado sistemicamente, de preferência por via 
intramuscular; não é absorvida quando administrada por via oral, porém é ativa na luz 
intestinal. Ligam-se moderadamente às proteínas plasmáticas e a distribuição pelos 
tecidos do animal é pobre, provavelmente devido ao seu alto peso molecular. A 
excreção se faz através dos rins na sua forma ativa, por filtração glomerular, podendo 
acumular-se em indivíduos com insuficiência renal. Sua administração sistêmica pode 
causar nefrotoxicidade, neurotoxicidade (letargia, apatia, ataxia transitória) e bloqueio 
neuromuscular. Topicamente não provocam toxicidade (ANDRADE et al.,2002). 
Aspectos importantes da polimixina B são a conveniência no armazenamento do 
produto (material liofilizado), fácil administração (pode ser infundido em bolus I.V.), 
relativa disponibilidade e efeito endotoxina-neutralizante que longamente supera seu 
tempo de meia vida farmacológico no sangue (BARTON, 2004). 
Devido à natureza catiônica da polimixina B, e ambos, o lipídeo A e a porção 
central oligossacarídica do lipopolissacarideo, serem de natureza aniônica, forças 
eletrostáticas podem contribuir com a ligação da endotoxina e neutralização dos 
peptídeos catiônicos (HANCOCK, 1997). 
A habilidade da polimixina B em se ligar à porção lipídeo A da molécula de 
lipopolissacarideo altera a conformação tridimensional desta última. Esta alteração 
conformacional possivelmente inibe a molécula polimixina-endotoxina de se ligar ao 
receptor CD14 nos monócitos, o que inibe a liberação de mediadores inflamatórios 
como o fator de necrose tumoral. A ligação da polimixina B a membrana externa de 
leucócitos alvo pode produzir uma proteção residual contra as endotoxinas (BUCKLIN 
et al., 1995). Devido à razão de ligação ser uma molécula de polimixina B para uma 
 21
molécula de lipopolissacarideo, uma resposta dose-dependente é esperada 
(ISSEKUTZ; BIGGAR, 1978). 
 Embora a habilidade da polimixina B de se ligar e neutralizar endotoxinas tenha 
sido conhecida há décadas, seu uso clinico tem sido desencorajado devido a 
preocupação com seus efeitos tóxicos nos tecidos neural e renal (RAISBECK et 
al.,1989; MACKAY et al., 1999; MOORE, 2001). 
Em um estudo para a avaliação da polimixina B em três doses (3600, 15000 e 
30000 UI/kg de peso vivo, via intravenosa, a cada 6 horas por 48 horas) em eqüinos 
submetidos a sobrecarga por grãos, foi relatado um efeito benéfico mínimo na 
prevenção da laminite e o desenvolvimento de severas manifestações clínicas de 
neurotoxicose (hipermetria transitória, ataxia e agitação de cabeça) na dose de 30000 
UI/kg. Efeitos tóxicos da polimixina B na dose de 15000 UI/kg não foram observados. 
(RAISBECK et al., 1989). 
Afortunadamente, as concentrações necessárias para a captação de endotoxinas 
são muito menores que as associadas com o efeito tóxico desta droga. A polimixina tem 
sido avaliada em vários estudos experimentais recentes e tem sido corriqueiramente 
utilizada em casos clínicos (MOORE; BARTON, 2003). Em um estudo experimental de 
endotoxemia em eqüinos, a administração de polimixina B (1000 a 5000 UI/kg, via 
intravenosa) antes ou uma hora após a administração de endotoxina, reduziu 
significantemente a febre, a taquicardia, e a atividade sérica do fator de necrose tumoral 
ά quando comparado com eqüinos que receberam solução salina placebo. Doses 
administradas na taxa de 500 UI/kg de polimixina B inibiram 50% da atividade do fator 
de necrose tumoral induzida pela endotoxina por 12 horas, sugerindo que mesmo 
baixas doses de polimixina B podem potencialmente produzir algum beneficio durante a 
endotoxemia. Teoricamente, estas baixas doses de polimixina B são menos prováveis 
de causar toxicose renal mesmo em animais criticamente doentes. Entretanto, a 
polimixina B deve ser usada cuidadosamente em animais hipovolêmicos ou azotêmicos, 
especialmente quando outra droga potencialmente nefrotóxica for administrada 
concomitantemente (PARVIAINEN et al., 2001). Resultados similares foram relatados 
em potros tratados com polimixina B, 6000 UI/kg (aproximadamente 1 mg/kg), antes da 
 22
administração de endotoxina ou mesmo 45 minutos após a administração da mesma 
(DURANDO et al., 1994). 
Em 2004, BARTON et al. em um novo ensaio obtiveram resultados semelhantes 
aos apresentados anteriormente. O trabalho consistiu em administração de polimixina B 
(1000 UI/kg ou 5000 UI/kg, via intravenosa) 30 minutos antes ou 30 minutos após a 
administração de endotoxinas. Os animais tratados com polimixina B antes ou após a 
administração de endotoxina reduziram significativamente a febre, taquicardia e o fator 
de necrose tumoral sérico, comparado com os cavalos que receberam solução salina. 
As diferenças em resposta a endotoxemia foram maiores entre eqüinos que receberam 
solução salinaversus os que receberam 5000 UI/kg de polimixina B antes da 
administração de endotoxinas. Este resultado indica o benefício do tratamento 
profilático contra a endotoxemia, mas ainda demonstra significativo efeito mesmo 
quando administrado após seu início. 
Segundo MORRISON (1996), citado por WEISS III (2000), a administração de 
antibióticos que promovem lise da parede celular como as drogas β-lactâmicas quando 
comparadas ao tratamento com amicacina ou a combinação de amicacina e ampicilina, 
acarretam a liberação maciça de lipopolissacarídeos durante sérias infecções 
bacterianas Gram-negativas com concomitante efeitos detrimentais aos hospedeiros. 
Baseado em recentes estudos experimentais realizados em leucócitos de neonatos, a 
morte da bactéria Escherichia coli com agentes antimicrobianos β-lactâmicos parece 
aumentar mais significativamente a liberação de endotoxinas e a síntese celular de fator 
de necrose tumoral ά que a amicacina ou a combinação de amicacina e ampicilina. 
Baseado nestes achados pode ser vantajoso à administração de polimixina B para a 
neutralização de endotoxinas quando for necessário agentes antimicrobianos β-
lactâmicos (BENTLEY, et al., 2002). 
No presente, a polimixina B é utilizada na dosagem de 1000 a 5000 UI/kg, por via 
endovenosa, seja diluída em solução salina, glicose 5% ou dextrose, duas a três vezes 
ao dia; recomenda-se que esta terapia seja iniciada o mais precoce possível no curso 
clínico da doença. Também é recomendada a instituição de fluidoterapia e estabilização 
em animais hipovolêmicos, com particular atenção a concentração sérica de creatinina. 
Esta última preocupação deve ser especialmente relevante em potros neonatos com 
 23
azotemia, pois eles podem ser mais suscetíveis aos efeitos colaterais de 
nefrotoxicidade da polimixina B (PARVIAINEN et al., 2001). 
A polimixina B tem sido administrada rotineiramente de modo profilático e/ou no 
tratamento da endotoxemia eqüina no Hospital Veterinário da Universidade da Geórgia, 
por mais de três anos, na dose de 1000 a 5000 UI/kg, via intravenosa, a cada 12 horas, 
com duração total de terapia não excedendo 72 horas, com resultados significativos 
(MOORE, 2004). Outras modalidades de tratamento contra a endotoxemia como 
agentes antiinflamatórios e fluidoterapia são freqüentemente associados ao tratamento 
com polimixina B (BARTON; PARVIAINEN et al.,2004). 
Na Universidade do Tennessee, a terapia com a polimixina B consiste na dose 
de 2000 a 6000 UI/kg diluídas em pelo menos 60 ml de solução salina 0,9%, água 
destilada ou em um litro de solução poliiônica como Ringer Simples ou Ringer Lactato, 
por via intravenosa, a cada 6 ou 8 horas, com duração total de 24 a 48 horas. Foi 
observado que além de nefrotoxicidade relatada por diversos autores, o paciente pode 
mostrar sinais clínicos como tremores musculares e até mesmo síncope (CASTRO, 
2005). 
Na evidência de que são numerosos os mediadores pró-inflamatórios ativados 
pelas endotoxinas, além dos prostanóides (metabólitos do acido aracdônico derivados 
da cicloxigenase), outros também estão envolvidos nos efeitos adversos das 
endotoxinas, sendo assim a resposta a inibidores seletivos como o flunixin meglumine é 
incompleta, pelos quais os tratamentos mais eficazes associam-se também ao uso com 
drogas endotoxina-neutralizantes (DURANDO et al., 1994). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 24
4. CONCLUSÕES 
 
A dose de polimixina B recomendada para a neutralização de endotoxinas (1000 
a 6000 UI/kg, via intravenosa) é muito menor que a necessária para produzir o efeito 
antimicrobiano sistêmico. 
A administração de 10000 UI/kg de polimixina B sugeriu uma estreita margem de 
segurança, já que os experimentos foram feitos em eqüinos saudáveis. Fatores 
associados a endotoxemia podem alterar a farmacocinética desta droga e predispor os 
pacientes a sua toxicidade, portanto pacientes enfermos, principalmente os com 
comprometimento renal, devem receber doses mais baixas (1000 UI/kg). A conduta e a 
função renal de eqüinos submetidos à terapia com polimixina B devem ser monitorados 
cuidadosa e freqüentemente, mesmo que os estudos tenham indicado as doses de 
1000 a 6000 UI/kg como seguras (nenhum indício de neurotoxicidade e/ou 
nefrotoxicidade), pois a não evidencia de aumentos significativos nas taxas de 
creatinina (um indicador de doença tubular renal), não descarta efeitos nefrotóxicos 
subclínicos. O clínico tem a escolha de fazer um balanço entre os efeitos benéficos e os 
possíveis efeitos adversos da polimixina B; a dose a ser utilizada deve ser ajustada 
individualmente de acordo com o histórico e estado geral de cada paciente eqüino. 
Na minha opinião os resultados promissores desta droga descritos na literatura 
revisada para o tratamento das endotoxemias principalmente as de origem entérica, a 
facilidade em sua aquisição, fácil aplicação e fácil controle de seus efeitos colaterais, 
deve contrabalancear seu custo aparentemente alto e dar mérito a sua utilização 
rotineira visando à recuperação de um número maior de eqüinos afetados por 
endotoxemia, a diminuição dos custos e tempo dos tratamentos pós-operatórios e na 
diminuição de complicações freqüentemente observadas tais como laminite e 
insuficiência renal; sendo assim não encontro objeções maiores para iniciar seu uso 
nos hospitais. 
 
 
 
 
 
 25
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	KARINA GRISIELA DA SILVA ARAÚJO 
	KARINA GRISIELA DA SILVA ARAÚJO 
	BANCA EXAMINADORA 
	DATA: _____ / _____ / __________ 
	SUMÁRIO 
	LISTA DE FIGURAS 
	RESUMO 
	ABSTRACT 
	 
	 
	4. CONCLUSÕES