Introdução à Química Farmacêutica

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Introdução à Química Farmacêutica
Tarley Cristino da Silva
Definição de QF
Ciência que preocupa-se com a invenção, descobrimento, planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, a interpretação de seu modo de interação ao nível molecular, a construção das relações estrutura-atividade e o estudo do seu metabolismo.
Conceito (IUPAC) 
CIÊNCIA MÚLTIPLA
Conceitos importantes em QFM
Protótipo: primeiro derivado puro; composto promissor que exibe atividade farmacológica útil;
Atividade: efeito farmacológico;
Grupo Farmacóforo: porção da estrutura química do fármaco que se liga ao sítio de ação, importante para a atividade biológica;
Relação estrutura-atividade: Verificação de como e quanto a modificação ou diferença estrutural de análogos interferem na atividade biológica.
Descoberta e uso de fármacos
Antiguidade: 
Uso de produtos naturais com objetivos medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e minerais. 
Algumas vezes usados com propósitos religiosos, venenos de flechas ou cosméticos. 
Exemplos: ópio, beladona, curare etc.
Descoberta e uso de fármacos
Séc. XV: invenção da imprensa, permitindo a ampla publicação e circulação de herbários e farmacopeias, levando a um rápido aumento do uso e abuso das ervas e de outros remédios;
Séc. XIX: extração de substâncias puras de plantas.
Final do séc. XIX: a busca por medicamentos menos tóxicos que aqueles de fontes naturais resultou na introdução de substâncias sintéticas como fármacos.
Séc. XX: uso disseminado de substâncias sintéticas, análogas ou não de produtos naturais.
Maior compreensão da química dos estados patológicos, das estruturas biológicas e dos processos: receptor, sítio ativo, ácidos nucléicos etc;
Desenvolvimento de novas metodologias de descoberta de fármacos: modelagem molecular, química combinatória.
Descoberta e uso de fármacos
Por que temos necessidade de descobrir novos fármacos?
Para aperfeiçoar o tratamento de doenças existentes;
Para tratamento novas doenças;
Para combater resistência ao fármaco;
Para produzir fármacos mais seguros:
Redução ou eliminação dos efeitos colaterais indesejados;
Fármacos mais seletivos.
Desenvolvimento de novos fármacos de origem natural
Screening de compostos naturais com atividade biológica;
Isolamento e purificação do princípio ativo;
Determinação da estrutura;
Relação estrutura-atividade (REA);
Síntese de análogos;
Teorias de receptor;
Design e síntese de novas estruturas farmacológicas.
Etapas de desenvolvimento de um fármaco
Etapa do descobrimento: identificação e produção de novas substâncias bioativas, usualmente chamadas de precursores ou protótipos;
Etapa de otimização: modificação sintética da estrutura do precursor para aumentar a potência, a seletividade e diminuir a toxicidade;
Etapa de desenvolvimento: otimização da rota de síntese para produção em larga escala e modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas das substâncias para resultar no seu adequado uso clínico.
Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com as preparações das substâncias para determinar o efeito farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo.
	Testes pré-clínicos	
	Anos	3,5
	População testada	Estudos em laboratórios e em animais
	Objetivo	Verificar segurança e atividade biológica
	Quantidade de substâncias	5.000 compostos avaliados
Etapas de desenvolvimento de um fármaco
	Testes Clínicos						
		Fase I	Fase II	Fase III		FDA	Fase IV
	Anos 	1	2	3		2,5	
	População testada	20 a 80 voluntários sádios	100 a 300 pacientes voluntários	1000 a 3000 pacientes voluntários		Revisão do processo
	Testes adicionais pós comercialização
	Objetivo	Determinar a segurança e dosagem	Avaliar eficácia e verificar efeitos colaterais	Verificar eficácia e monitorar reações adversar devido a uso prolongado		Aprovação	
	Quantidade de substâncias	5				1 aprov.	
1958: 14.600 substâncias sintetizadas e testadas → 47 em uso clínico (0,32%);
Atualmente: 5.000 substâncias sintetizadas e testadas → 1 novo fármaco no mercado (0,02%);
Introduzir um fármaco novo no mercado é extremamente caro (~ 359 milhões de dólares para cada fármaco novo nos EUA);
Descoberta à produção industrial: 7 a 15 anos.
Etapas de desenvolvimento de um fármaco
Descoberta de novos fármacos
Contribuição dos diversos países no mercado de medicamentos, 1940 a 1975:
Etapas de desenvolvimento de um fármaco
Crescimento do mercado farmacêutico na América Latina de 1994 a 2004:
http://www.latinpharma.net/expo2004/documentos/eloan_e.html 
Etapas de desenvolvimento de um fármaco
Fonte de fármacos
Naturais: 
Inorgânicos: cálcio, sódio, magnésio, ferro;
Animais: hormônios, vitaminas A e E, corticóides;
Vegetais: alcaloides, anticancerígenas, taxol;
Marinhas e micro-organismos
Síntese química:
Síntese de moléculas novas;
Síntese de análogos de moléculas naturais;
Síntese de análogos de moléculas endógenas (transmissores fisiológicos);
Modificações químicas de fármacos pré-existentes (semissíntese).
Fontes naturais
A mais antiga fonte de medicamentos;
Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar), triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada;
As substâncias isoladas de fontes naturais são usadas como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.
Desenvolvimento de novos compostos, sua síntese e o estudo (no campo molecular) da relação entre a estrutura química e atividade biológica, para que se possam entender os diversos mecanismos do fármaco sejam eles terapêuticos ou colaterais, assim como entender seu comportamento famacocinético e físico-químico
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Quinina: antimalárico, isolado da casca de Cinchona officinalis.
Fontes naturais
Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia serpentina.
Fontes naturais
Taxol: casca da árvore, utilizado no tratamento de câncer
Paclitaxel (taxol)
Taxus brevifolia
Penicilina G: antibiótico isolado de culturas de Penicillium notatum
Fontes naturais
Avarol: esponja Disidea avara, inibidor do HIV;
Ácido domóico: alga Chondria armata, anti-helmíntico;
Tetrodotoxina: peixes da ordem Tetraodontiformis, anestésico local
Avarol
Síntese de fármacos
Necessidade de fármacos menos tóxicos e/ou mais ativos do que os que ocorrem na natureza.
Síntese de substâncias diversas para posterior teste de atividade biológica, sem se basear em produtos naturais:
Corantes azóicos
diversos
N
N
H2N
NH2
O
S O
Prontosil Rubrum
Sulfanilamida
H2N
O
S
NH2 O
Fármacos semissintéticos
Modificação química dos produtos vegetais, animais ou microbianos
N
S
H N
COOH
O
O
penicilina G
N
S
H2N
O
COOH
ácido 6-aminopenicilânico
N
S
H N
COOH
O
ampicilina
NH2
O
Contribuição das diversas fontes de fármacos no arsenal terapêutico nos anos de 1982 e 1990:
	Fontes	1982	1990
	Naturais e semissintéticos	46%	21,5%
	Sintéticos	50%	78,5%
Classificação dos fármacos
Estrutura química:
Fármacos são agrupados em função da estrutura de seus esqueletos de carbono ou das classificações químicas;
Os membros de um grupo podem exibir tipos diferentes de ação farmacêutica;
Útil para químicos medicinais que estão envolvidos na síntese e nas relações estrutura-atividade;
Exemplo: esteróides, penicilinas, peptídeos.
Ação farmacológica:
Os fármacos são listados de acordo com a natureza de seu comportamento farmacodinâmico;
Útil para médicos, farmacêuticos e odontólogos que buscam um tratamento farmacológico alternativo para um paciente;
Exemplos: diuréticos, hipnóticos, estimulantesrespiratórios, vasodilatadores.
Classificação dos fármacos
Fisiológica:
Baseia-se no sistema corporal sobre o qual os fármacos agem (sítio de ação dos fármacos);
Classes: agentes que atuam no SNC, agentes quimioterápicos.
Pró-fármaco:
Compostos que são farmacologicamente inativos, mas que são convertidos na forma ativa do fármaco no sítio-alvo, ou do próximo a este, por ação enzimática ou química.
Classificação dos fármacos
Fármaco latente:
Composto que são farmacologicamente inertes, mas que são convertidos na forma ativa por ação enzimática ou química, de forma gradativa, com a finalidade de:
Aumentar o tempo de ação (bacampicilina);
Melhorar as características organolépticas (cloranfenicol);
Direcionar a atividade para determinado local de ação (ftalilsulfatiazol).
Classificação dos fármacos
Fixação do conteúdo
1- Os fármacos são substâncias de propriedades farmacoterapeticas para uso médico, capaz de recuperar, promover manter ou preservar a saúde.
a) Cite as principais fontes dos fármacos:
b) Quais são as etapas de descobrimento dos fármacos? Explique