Epilepsia: Causas, Sintomas e Diagnóstico

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TEMA 13 – EPILEPSIA
· A epilepsia é uma doença que não escolhe idades;
· É mais frequente no homem;
· É uma patologia prevalente; 
· Qualquer ser humano pode ter crises epiléticas em qualquer momento;
· Não é uma doença, mas sim um conjunto de doenças;
· Não está relacionada com a idade/envelhecimento;
Epilepsia – doença neurológica caracterizada pela ocorrência repetida de crises epilépticas não provocadas (ou reflexas) (classificação anterior a 2014: 1 crise não provocada; após 2014, 2 crises não provocadas em intervalo superior a 24h, ou 1 crise não provocada quando existe probabilidade de recorrência superior a 60%, ou após diagnóstico de síndrome epilética). 
Crise epiléptica – alteração eletrofisiológica da atividade neuronal que ocorre de forma sincronizada que reflete uma manifestação excessiva de atividade rítmica e sincronizada de populações células neuronais, funções controladas por essa região afetada vão sofrer uma alteração. Por exemplo, se ocorre isto no córtex motor o paciente manifestará uma convulsão (manifestação motora de uma crise epilética) 
Epileptogénese - Processo pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia, normalmente como consequência de uma lesão no SN. 
Uma crise epilética provocada por uma infeção mediada por o vírus herpes simplex(pode levar a crises epiléticas) e este tipo de epilepsia não é tratada de forma farmacológica. 
crise epiléptica ≠ convulsão ≠ ataque epiléptico
 (não existem ataques epiléticos) 
Crises reflexas:
As crises reflexas são crises epiléticas que não são crises espontâneas, são provocadas por algo em que na maior parte dos indivíduos não tem o efeito de provocar crises nenhumas. Essas crises reflexas podem então ser desencadeadas devido:
· Luz 
· Som
· Somatossensorial ( uma atividade banal para a maior parte dos indivíduos como ,p.e, escovar os dentes, pode desencadear uma crise epilética, em indivíduos suscetíveis pode provocar o aparecimento de crises epiléticas
· Induzidas
Epidemiologia:
- 50 milhões de pessoas afetadas (1% da população mundial)
- 1 em cada 20 pessoas pode ter uma crise epiléptica uma vez na vida.
- Mais frequente em homens que em mulheres.
Os sintomas dependem da zona do cérebro que esse aumento da atividade rítmica, se for uma área motora vai-se verificar alterações no comportamento motor. Há pessoas em que os sintomas da crise epilética é sentir determinado odor que nem se quer está lá é como se fosse uma alucinação sensorial
Sintomas: motores, sensoriais (olfactivas, tácteis, visuais), autonómicos, e psíquicos
Casos clínicos: consultar PowerPoint slide 5 
Epilepsia e convulsões: Diagnóstico:
História médica/ clínico 
Eletroencefalograma (EEG): atividade elétrica, este estudo eletroencefalográfico tem de apanhar a ocorrência da crise, isto é simples se houver crises frequentes, caso as crises sejam esporádicas é mais difícil 
Tomografia axial computorizada (TAC): Esta imagem pode auxiliar, se as crises epiléticas ou as convulsões que são observadas forem sintomáticas, p.e, pós AVC ou a presença de uma massa de tumor.
Imagiologia por ressonância magnética nuclear (RMN) ou por tomografia computorizada por emissão de fotões (SPECT). 
Nota: Lesões glutamatérgicas no hipocampo que podem ser provocadas de inúmeras maneiras podem resultar em epilepsia e podem contribuir também para o desenvolvimento da doença de Alzheimer.
Etiologia:
· Epilepsia primária (idiopática):
 Causas genéticas: pode ser uma mutação genética que leva ao alteração da excitabilidade neuronal, p.e, mutações nos domínios de inativação dos canais de Na+ , o canal de Na+ é uma das principais causas da epilepsia de origem genética
 Malformações: Podem ser identificadas através da imagiologia, p.e, um individuo durante o desenvolvimento embrionário teve uma perturbação no córtex não ficando bem estratificado e laminado então não há um circuito normal, e esta alteração na estrutura do tecido que é congénita pode levar a manifestações epilética pois os circuitos encontram-se alterados e a excitabilidade não é normal
· Epilepsia sintomática ou secundária: 
Trauma 
Infeções (encefalite, meningite) 
Acidente vascular cerebral 
Tumor
Na epilepsia o que é frequente encontrar é um conjunto de sintomas que causam um determinado tipo epilepsia e não a sua causa. 
Temos aqui uma célula granular, que recebe informação do córtex e esta informação é glutamatérgica quanto à origem. Um neurónio é excitado e depois vai levar à libertação de glutamato e esta célula granular vai estimular as células piramidais de CA3. Este sistema possui “travões” há células inibitórias que quando este circuito é ativado, são também ativadas e libertam GABA para garantir que a célula não é demasiado excitada. Quando a célula granular é ativada vai ativar o interneurónio inibitório e o próprio circuito do córtex pode ter prolongamentos que vão também ativar estes interneuronios inibitórios 
Lesões que provoquem a morte destes neurónios inibitórios ou degeneração destas prolongações que ativam as células inibitórias ou mesmo o facto de haver mais projeções excitatórias vão levar ao desequilíbrio deste circuito. Este circuito ao perder células gabaérgicas e potenciando as sinapses glutamatérgicas, há o aumento da excitabilidade logo há uma maior probabilidade da ocorrência de crises epiléticas. Outras causas possíveis são as mutações nos canais iónicos e os mais afetados são os canais de Na+, estes canais de Na+ sensíveis à voltagem estão frequentemente mutados. 
Nesta imagem estão presentes mutações com ganho e perda de função. Por exemplo, um canal de Cl- quando mutado torna-se menos permeável a Cl-, ou seja, a ativação deste canal vai sempre traduzir-se numa menor entrada de Cl-, logo há um efeito inibitório menos prenunciado, o que provoca um desequilíbrio da excitabilidade deste sistema. Se entrar menos Cl- pelo recetor GABA vai haver perda de função. Uma mutação no canal de Na+ leva à perda de função do domínio de inativação, o que faz com que entre mais Na+
Malformações:
 A malformação mais frequentemente encontrada é na região do hipocampo. 
A existência de tumores (massa) vai comprimir determinados circuitos e vai interferir com o funcionamento dessa célula o que vai levar ao aumento da excitabilidade. 
Lisencefalia: Traduz uma patologia congénita, quando há mutações ou alterações a nível do desenvolvimento do córtex, o que leva há existência de convulsões, o córtex apresentado vai apresentar uma aparência lisa em que a migração das células não é feita corretamente. DCX é muito importante para a migração dos neuroblastos durante o desenvolvimento do córtex. O fenótipo é diferente nas fêmeas e nos machos, este gene está presente no cromossoma x, o que quer dizer que no macho vamos ter sempre a manifestação total da patologia mas nas fêmeas vai ocorrer apenas a manifestação intermédia do fenótipo, o que faz com que haja a manifestação da patologia numas células e não noutras. 
Estas células granulares recebem a informação do córtex e estas células granulares têm projeções para CA3 e podem estabelecer ligações com outras células. Quando o córtex estimula a célula granular, vai estimular a célula de basket ou o próprio córtex pode estimular a célula de basket. Por outro, a célula granular tem também ligação com outros interneurónios inibitórios que vão estabelecer sinapses mais distais do corpo celular, a nível das dendrites e vão estabelecer ligações inibitórias e libertar GABA. Há muitos “travões” para evitar o aumento de excitabilidade destas células, mesmo assim conseguimos encontrar patologias como epilepsia. Nem todas as patologias estão relacionadas com o circuito do hipocampo, mas a esclerose do hipocampo é o achado imagiológico mais frequente. O hipocampo fico esclerosado e a pessoa fica com epilepsia, ou o facto de a pessoa ter epilepsia é o que leva à epilepsia. A ocorrência de crises epiléticas repetidas e com mais frequência sem serem tratadas leva à degeneraçãodo hipocampo. Cada vez que, este mecanismo é superativado há uma libertação excessiva de glutamato e se os “travões” se perderem é libertado ainda mais glutamato, temos muita excitotoxicidade e todas as vias dependentes da sinalização de Ca2+ vão levar à morte das células
Mecanismos celulares para formação de convulsões: 
Excessiva excitação: 
•	Iónica – correntes de entrada de Na+ e Ca2+; 
•	Neurotransmissores – glutamato e aspartato (neurotransmissores excitatórios)
Pouca/baixa inibição: 
•	Iónica – entrada de pouco Cl- e saída de muito K+; 
•	Neurotransmissor – GABA (neurotransmissor inibitório)
Fatores neuronais (intrínsecos) que modifica a excitabilidade neuronal:
•	Tipo de canais iónicos, número e distribuição;
•	Modificações bioquímicas nos recetores (modificações pós-tradicionais ou fosforilações)
•	Ativação de segundos mensageiros (Ca2+ que entra pelos recetores NMDA ou devido aos segundos mensageiros que são produzidos pela ativação de recetores metabotrópicos p.e, recetores do glutamato que são excitatórios. 
•	Modulação da expressão génica ,por exemplo, para proteínas recetoras, isto pode levar à alteração do funcionamento das células, p.e, esta alteração do funcionamento das células mediante a alteração da expressão génica foi demonstrado num estudo que as células de cérebros com epilepsia tinham a re-expressão NKCC1, que é o transportador de Cl- que faz com que este seja mais concentrado dentro da célula e menos concentrado fora da célula, o que quer dizer, que quando os recetores GABAA são estimulados nestes indivíduos, os neurónios estão excitados e não inibidos, o que provoca um desequilibro na exicitabilidade neuronal. 
Fatores extra-neuronais (extrínsecos) que modificam a excitabilidade neuronal:
• Alterações em concentrações iónicas extracelulares, p.ex, se estas falhas ocorrerem por uma falha/insuficiência renal e essa alteração traduz-se no aumento da concentração extracelular de K+ , isto pode levar, a alterações na excitabilidade do sistema nervoso.
•	Remodelação da localização sináptica ou configuração por um input aferente, esta remodelação sináptica que é uma normal forma de plasticidade se for alterada pode também contribuir para aumento de uma excitabilidade do sistema neuronal.
•	Modulação do metabolismo do transmissor ou da captação pelas células da glia, os neurotransmissores inibitórios ou excitatórios uma parte do seu metabolismo é processada pelos astrócitos, se houver uma alteração nesse metabolismo e tivermos uma componente que não é neuronal então podemos também ter alterações na forma como esses neurotransmissores se estão ou não disponíveis. 
Criação de redes hiperexcitáveis: 
•	Excitatory axonal “sprouting”; 
Convulsões consecutivas têm demonstrado serem provocadas por uma reorganização estrutural do circuito do hipocampo, reorganização esta que aumenta substancialmente na presença de células mortas. A reorganização melhor descrita é aquela na qual os axónios de células granulares excitatórias sprout (brotar, formar um broto) e reinervam-se a eles próprio e/ou às suas células vizinhas, formando um feed-forward excitatório designado de “mossy fiber sprouting”.
•	Perda de neurónios inibitórios; 
•	Perda de neurónios excitatórios que “controlam” os neurónios inibitórios. 
Alterações dos circuitos que já existem, por consequência de uma lesão, patologia, infeção pode conduzir à criação de redes hiperexcitáveis 
Um possível mecanismo para a hiperexcitabilidade do cérebro epiléptico pode ser devido a uma perda de sinapses inibitórias e/ou função aumentada de sinapses excitatórias. Para além disso, as propriedades da população de neurónios do foco anatómico também parecem ser importantes para a epilepsia, sendo que as células granulares do hipocampo dentado parecem ser um local anatómico ideal para que tal ocorra.
Epileptogénese: 
· Induz promoção alterações que tornam um circuito hiperexcitável, ou seja, é o processo pelo qual um cérebro normal desenvolve epilepsia após uma lesão.
O processo de epileptogénese inicia-se num período de uma lesão (insulto), nós vamos lesionar os neurónios e ver as alterações que ocorrem no seu funcionamento. Esta lesão inicial pode ser despercebida e então desencadeia um período que se designa por silencioso, pois não existem ainda crises epiléticas nesta altura, no entanto vão ocorrer muitas alterações, o circuito vai ser todo reformulado, de forma a que a partir de determinado momento vai haver o aumento da excitabilidade, ou porque são alterados o tipo de recetores ou a sua sinalização ou até mesmo porque ocorre alterações no tipo de circuito. A partir de uma determinada altura, então surge a 1ªcrise e a partir desta altura podem surgir mais crises espontâneas e de repentes. Se tivermos 2 crises num período superior a 24h considera-se que a pessoa apresenta epilepsia.
Epilepsia resolvida: Acontece quando a pessoa passa x tempo sem ter crises epiléticas sem controlo medicamentoso essa pessoa já não tem epilepsia ou então tem uma epilepsia resolvida 
 Se pensarmos no processo de epileptogénese como algo que se desenvolve ao longo do tempo, temos 1º evento que provoca alterações bioquímicas, moleculares e morfológicas de sinalização e muito rapidamente vamos ter sequências de eventos. Temos eventos mais precoces outros que surgem mais tardiamente, mas a determinada altura, o nosso período silencioso termina e temos então crises que são observáveis, crises epiléticas e nesta altura dizemos que a pessoa possui epilepsia. Isto pode ocorrer rapidamente caso a pessoa tenha sofrido um traumantismo grave.
Traumatismo cranioencefálico (patologia) leva ao aparecimento de crises epiléticas, dependente do tipo deste traumatismo, estudos depreendem-se em descobrir nos pacientes que sofreram traumatismo cranioencefálico aqueles que vão desenvolver crises epiléticas e aqueles que não têm um risco tão acentuado, seria fantástico se tivéssemos biomarcadores que nos pudessem ajudar neste processo e determinar se o paciente deve ou não tomar um fármaco antiepilético para que essa pessoa não desenvolva crises epiléticas, parar as alterações no período silencioso de forma a que o paciente nunca desenvolva epilepsia. 
Esta progressão da lesão que ocorre ao longo do tempo, na sequência de um dano primário, vamos ter toda uma sequência de eventos que ocorre secundariamente, o impacto da lesão é diferente consoante os pacientes, nomeadamente consoante a sua idade, etc. e vamos ter também mecanismo de remodelação do sistema que vão permitir o surgir das crises epiléticas espontâneas. Esta crise epilética espontânea a sua grande parte deve-se a alterações moleculares de sinalização.
Como podemos estudar estes mecanismos?
Modelos experimentais de epilepsia/epileptogénese:
· Estudo dos mecanismos responsáveis pela geração de crises epilépticas.
· Estudo do processo de epileptogénese.
· Alguns modelos animais, permitem que estudemos a epileptogénese, em que podemos induzir uma 1ª lesão no animal e depois podemos caracterizar ou o período silencioso ou o período onde já há crises epiléticas
· Pode-se criar modelos agudos de epilepsia que permite estudar como ocorrem as crises epiléticas e o que se pode fazer para as controlar ou as consequências provocadas por crises epiléticas e mecanismos de reparação. 
· Identificação pré-clínica do potencial anti-convulsivo ou anti-epileptogénico de novos fármacos se não funcionarem nos modelos nunca vão passar à fase clínica.
Como se pode provocar epilepsia num animal?
Através da manipulação da atividade elétrica, isto é, possível devido à introdução de elétrodos no cérebro do animal, processo extremamente invasivo.
Alguns destes modelos, como o modelo do electroshock maximal são elétrodos que são colocados na córnea, é menos invasivo para o cérebro e produz crises epiléticas na mesma e são dos modelos mais utilizados para a avaliação pré-clínica de fármacos antiepiléticos.
O modelo Kindling é um modelo, onde se faz uma primeira lesão para provocar uma crise epilética extremamente prolongada atravésde estímulos elétricos em determinadas regiões,que se designa status epilepticus.(crise de grande mal), este modelo permite-nos criar um modelo com epilepsia crónica. O modelo de kindling é um modelo que durante algum tempo estimula durante algum tempo determinadas regiões (elétrodos inseridos em determinadas regiões) e essa estimulação para durante 1 mês e ao fim de 1 mês vê-se que o animal desenvolve crises espontâneas, isto é um bom modelo para estudar a epileptogénese e estudar depois a epilepsia depois do período silencioso. 
Modificações epileptogénicas:
• Alterações de sinalização
• Modificação da expressão génica
• Neurodegeneração
• Inflamação
• Reorganização sináptica
• Perda de neurónios inibitórios
• Reorganização de circuitos
• Neurogénese
EPILEPTOGÉNESE: ALTERAÇÕES MORFOLÓGICAS
Sprouting: aumento da arborização sináptica das fibras musgosas em CA3 
Neurodegeneração: morte de populações neuronais 
Neurogénese 
Inflamação
REVERSÃO DO EFEITO INIBITÓRIO DO GABA EM NEURÓNIOS ADULTOS
Inicialmente o GABA é essencial para o desenvolvimento dos circuitos, uma vez que é o único responsável pela excitação, porque todos os outros ainda não são muito funcionais e atua como neurotransmissor excitatório. À medida que o tempo passa, o GABA passa a ser inibitório e aparecem os outros recetores que se ligam ao glutamato e são responsáveis pela excitação. Num individuo adulto o GABA normalmente, tem uma função exclusivamente inibitória. 
Sprouting: Arborização inadequada dos axónios das células granulares. Isso acontece em casos de epilepsia. As células granulares que inicialmente iriam ativar células inibidoras, não só essas células podem estar danificadas, como haver excitação.
Como é que visualizamos sprouting?
A-Hipocampo numa situação normal
B-Hipocampo tratado com toxinas KA que induzem a crise epiléptica 
C-Hipocampo tratado com resveratrol
A cor mais escura corresponde à coloração de Timm (coloração positiva para zinco), onde podemos ver os terminais dos nossos axónios, que se enviam para a zona CA3. A cor azul corresponde ao corpo celular e dendrites. Na zona por onde passam os axónios encontramos a marcação positiva para zinco.	 
Em pessoas com epilepsia é possível observar a camada mais escura em torno do azul. Isso porque naquela zona encontra-se zinco. Isto porque os terminais projetaram para uma zona onde não deveriam estar. Nestes terminais vai haver libertação de glutamato. 
COMO É QUE EXISTE ESTA ARBORIZAÇÃO INCORRETA NAS MOSSY FIBERS?
Se esta representação forem as células granulares no giro dentado. Observamos a arborização terminal em CA3. O que vemos é que à medida que vamos ativar vias de sinalização que promovem crises epiléticas ou as lesões que levam as crises epiléticas por variados motivos, as mossy fibers vão começar a emitir filopodia e por isso vamos ter a ligação e arborização incorreta dessas células umas com as outras de tal forma que encontramos estes terminais a projetarem para a zona molecular isso é que origina a coloração de cor escura numa zona onde normal se encontra ausente. , daí aparecer a coloração de zinco em zonas que não é suposto.
Essas ligações anormais dependem da mTOR.
Via mTOR: via importante para o metabolismo celular. Isto é, através da autofagia podemos degradar alguns elementos da célula para adquirir energia, em caso de falta de energia. Para alem da autofagia, o mTOR pode levar também ao crescimento ou auto-organização.
M TOR é uma cinase 
Tem dois complexos: complexo mTOR c1 e mTOR c2. A cinase fosforila em resíduos ser/Thr (mTORC1) e Tyr (mTORC2).
mTORC1: Está envolvido no crescimento na presença de energia
mTORC2: Reorganizações celulares na ausência de energia
Repamicina: produzida por uma bactéria. Com capacidades de imunossopressão. Usado como imunossopressor nos transplantes renais. Alem disse é anti tumor. Tem como alvo o mTOR.
A repamicina liga-se à FKBP12. E desse modo permite a ligação da repamicina ao mTOR, bloqueando-o. Rapamicina funciona como inibidor de mTOR
A via mTOR é extrememante importante para o crescimento celular.
Quando há um aumento da atividade mTOR, maior será o crescimento da célula e a proliferação. Ou seja, maior arborização. Isso está relacionado com epilepsia.
Neurogénese: o sprouting pode ocorres nas células já existentes, mas também nas que se formam. 
Nos organismos adultos, por exemplo no hipocampo, podem se formar novas células. Essas novas células formam-se a partir das células estaminais que existem na zona subgranular (camada de células que se encontra abaixo da zona granular). Em várias circunstâncias esses progenitores (células estaminais) proliferam, no entanto em epilepsias eles proliferam de forma anormalmente elevada e desregulada e vão integrar-se de forma incorreta na zona molecular (não se integram só na zona granular, também se integram ectopicamente). Normal
Epilepsia
O surgimento dessas células de forma aberrante sugere o aparecimento de epilepsia. Isto porque as novas células podem ser responsáveis por criar ligações erradas. Os corpos celulares também se encontram em zonas erradas e por isso não funcionam de forma normal nos circuitos.
Uma célula granular normal apresenta um axónio na zona molecular enquanto que uma célula que se forma em situações de crises epiléticas tem uma dendrite apical e basal, o que não é normal, pois as dendrites vão só para a zona molecular.
1. Maior proliferação
2. Dendrítica aberrante arborização
3. Brotamento de fibras musgosas (de células novas e existentes)
4. Migração ectópica de granuladas células para a região hilar 
Muitas destas células que se formam permanecem imaturas e tem a formação das dendrites numa localização errada 
COMO É QUE PODEMOS MOSTRAR CAUSALIDADE ENTRE NOVOS NEURÓNIOS E CRISES EPILÉTICAS?
Foi se fazer uma experiência em que havia a presença de epilepsia (induzida), no entanto a neurogénese era inibida e, por tanto, não surgiam neurónios novos. Essa inibição tem de se fazer a nível das células estaminais, visto ser essas que ao proliferarem dão origem a novas células. 
Utilizou-se um animal no qual foi incorporado uma cinase, que está presente no herpes simplex, designada de timidina cinase. 
A tímidana cinase consegue pegar num fármaco, que é o Ganciclovir, e fosforila-o. Uma vez dentro das células, outras cinases vão fosforilá-lo, de tal forma que ele se transforma num composto triplamente fosforilado e que é um inibidor da DNA polimerase, que provoca apoptose das células. Ou seja, desse modo a célula sofre apoptose. Estas células que se querem dividir, mas que não conseguem polimerizar o DNA vão ativar check points do ciclo celular e entram em apoptose. 
Desse modo, de forma seletiva, só morrem as células que tiverem a timidina cinase do herpes simplex. Para fazer que só apenas algumas células expressem timidina cinase podemos adicionar um promotor que é específico para o tipo de célula em que quero intervir. 
Juntamente com essa cinase adiciona-se o promotor da Nestina, que permite a sua ligação apenas em genes da Nestina, deixando nelas a cinase. A Nestina no SN só é expressa apenas em células estaminais. Desse modo vamos ter as cinases apenas a inibir as células estaminais (de forma a respondermos a pergunta) e não todas as células do organismo. Desse modo, na presença desta cinase, o número de células novas é menor. 
Na ausência de novas células, devido a presença da enzima, as crises de epilepsia foram reduzidas, em comparação com os indivíduos que tinham a normal neurogénese. Por tanto, um dos componentes da epiliptogénese depende da existência de novas células.
Outra experiência: ver slides das aulas
O hipocampo é fundamental para a memória e aprendizagem espacial e as crises epiléticas vão afetar essa memória, quantas mais crises epiléticas vai ocorrer a deterioração desta capacidade cognitiva.
Um animal normal percebe que um objeto mudou de local e vai passar mais tempo no local novo. Um animal com epilepsia, não consegue perceber se o objeto foi mudado de local ou não. (Novel location) - dependentedo hipocampo.
Seria expectável, que nas tarefas dependentes do hipocampo houvesse uma contribuição dos novos neurónios para essa aprendizagem e nas tarefas independes do hipocampo a neurogénese não irá fazer diferença. 
Alterações de sinalização: a potenciação excitatória pode levar a crises epiléticas. Uma crise epilética a atuar no hipocampo, ela própria age como um estímulo de alta frequência. Temos uma libertação acentuada de glutamato e isso faz com que haja sobre estimulação do circuito.
A células que são sensíveis ao excesso de cálcio intracelular, morrem. As que são resistentes ativam vias de sinalização dependentes de cálcio que vão levar a potenciação das sinapses. Esse excesso de cálcio pode desregular os recetores inibitórios.
Vai ocorrer internalização dos recetores GABA, recetores inibitórios, e, desse modo, deixa de haver resposta inibitória que compense a resposta excitatória.
O transportador do tipo 1 da glicina é o transportador que existe essencialmente nas células da Glia e cuja manipulação pode contribuir para os próprios mecanismos de epileptogénese.
O GlyT1 vai proporcionar a remoção da glicina das sinapses e por isso temos um efeito excitatório e inibitório controlado. A partir do momento que temos uma alteração destes transportadores, temos mais glicina presente nas sinapses inibitórias e isso vai provocar nos recetores NMDA maior entrada de cálcio e o próprio cálcio pode ser tóxico para as células e contribuir para o aumento da excitação neuronal. Por outro lado, se houver menos glicina nas sinapses inibitórias, deixa de haver alguma excitação para manter os níveis estabilizados, isto é, a inibição é demasiada. Também é necessário haver excitação.
Este transportador pode sofrer, por exemplo, uma mutação levando a dois possíveis efeitos: excesso de glicina nas sinapses ou falta de glicina nas sinapses.
TERAPIAS 
Fármacos antiepilépticos (AEDs), que atuam em 70% dos casos, tem como função prevenir crises epiléticas, diminuindo a frequência das crises ou a sua severidade, sem perturbar a atividade elétrica normal do cérebro.
Nos outros 30%:
Intervenção cirúrgica, nomeadamente cirurgia do hipocampo
Dieta Cetogénica, em crianças resistentes aos fármacos, dieta derivada de hidratos de carbono proporciona um aumento metabólico para resistir às crises epiléticas, no entanto é uma terapia muito difícil
Estimulação eléctrica do nervo vago (pacemaker)
Deep brain stimulation, regulariza a atividade elétrica em algumas regiões cerebrais.
MECANISMOS DE ACÇÃO DE AEDS:
 Função: prevenir crises epilépticas, diminuindo a frequência das crises ou a sua severidade.
 Antiepilético ≠ antiepileptogénico
 Importante: Impedir crises sem perturbar a atividade elétrica normal do cérebro
TANTO NAS SINAPSES INIBITÓRIAS COMO EXCITATÓRIAS É POSSÍVEL ENCONTRAR ALVOS FARMACOLOGICOS:
Canais iónicos 
Receptores de NTs 
Transportadores de NTs 
Sistemas enzimáticos que controlam a disponibilidade de NT
EFEITO DOS AEDS 
Controlo de canais iónicos sensíveis à voltagem: 
· Bloqueio de canais de Na+ (carbamazepine, phenytoin, lamotrigine) 
· Bloqueio de canais de Ca2+ (levetiracetam, topiramate) 
· Facilitação de canais de K+ (retigabine) 
Controlo de sistemas responsáveis pela actividade sináptica excitatória: 
· Recetores do glutamato (NMDA, AMPA/KA)(felbamate, topiramate) 
Controlo de sistemas responsáveis pela actividade sináptica inibitória: 
· Receptores de GABA (GABAA) (benzodiazepines, retigabine) 
· Regulação da disponibilidade de GABA (tiagabine, vigabatrin, gabapentin, retigabine)
CANAIS DE SÓDIO SENSIVEIS À VOLTAGEM:
Importantes para a transmissão de um impulso nervoso, para a propagação do potencial de ação ao longo dos axónios.
Lamotrigina: fármaco epilético que atua nestes canais. Este restringe a atividade epilética, uma vez que bloqueia estes canais.
SISTEMA GABA:
Vigabtrin: atua na GABA transaminase, existe quero nos neurónios, quer nos astrócitos e podemos, então, diminuir a conversão de GABA em SSA.
Tiagabine: atua nos transportadores membranares de GABA, aqueles que fazem a recaptação de GABA para os astrócitos ou para os neurónios. Por tanto, se eu bloquear esses transportadores, tenho o GABA mais tempo presente na sinapse e tem se um efeito mais inibitório, contrui para baixar a excitabilidade
Fármacos que atua no GABA A: podem aumentar a quantidade de vezes que abre e quanto tempo permanece aberto, podendo potenciar a inibição na atividade neuronal.
Gabapentin e retigabin: atuam na libertação de GABA nas vesiculas e há mais GABA disponível.
Receptores metabotrópicos do glutamato(antagonistas mGlu1 e 5, agonistas mGlu2,3,4,7,8)
Neuropeptídeos – neuropeptídeo Y, galanina, dinorfina
Citocinas - antagonista do receptor da Interleucina-1
Gap junctions - connexins 
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