2- Lesão e morte celular - necrose

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Prof. Fróes
FACULDADE DE CIÊNCIAS E EMPREENDEDORISMO
PATOLOGIA
Lesão e Morte Celular
 Ocorre:
 Expostas a agentes lesivos;
 São prejudicadas por anomalias
intrínseca.
Lesão celular
Quando as células são estressadas tão excessivamente que não são
mais capazes de se adaptar;
 Os diferentes estímulos lesivos afetam muitas vias metabólicas e organelas
celulares;
 Reversível – Nos estágios iniciais ou nas formas leves de lesão, as
alterações morfológicas e funcionais são reversíveis se o estímulo nocivo
for removido;
 Morte celular - Com a persistência do dano, a lesão torna-se irreversível e,
com o tempo, a célula não pode se recuperar e morre. Existem dois tipos de
morte celular:
 Necrose;
 Apoptose;
 Que diferem em suas morfologias, mecanismos e papéis na fisiologia e na
doença.
Lesão celular
 Necrose
 Quando o danos às membranas é
acentuado, as enzimas extravasam dos
lisossomos, entram no citoplasma e
digerem a célula, resultando em
necrose;
 Os conteúdos celulares também
extravasam através da membrana
plasmática lesada e iniciam uma reação
(inflamatória) no hospedeiro;
 A necrose é a principal via de morte
celular em muitas lesões comumente
encontradas, como as que resultam de
isquemia, de exposição a toxinas, várias
infecções e trauma.
Morte celular
 Necrose
Morte celular
 Apoptose
 Quando a célula é privada de fatores de
crescimento ou quando o DNA celular ou
as proteínas são danificadas sem reparo,
a célula se suicida – apoptose;
 Caracterizado pela dissolução nuclear
sem a perda da integridade da
membrana;
 A apoptose auxilia muitas funções
normais e não está necessariamente
associada à lesão celular patológica;
 Além disso, a apoptose, em certos papéis
fisiológicos, não desencadeia uma
resposta inflamatória.
Morte celular
 Apoptose
Morte celular
 As causas da lesão celular variam de trauma físico grosseiro de um
acidente de automóvel a defeito em um único gene que resulta em uma
enzima defeituosa, caracterizando uma doença metabólica específica;
 A maioria dos estímulos nocivos pode ser agrupada nas seguintes
categorias:
 Privação de oxigênio;
 Agentes químicos;
 Agentes infecciosos;
 Reações imunológicas;
 Fatores genéticos;
 Desequilíbrios nutricionais;
 Agentes físicos;
 Envelhecimento.
Causas da lesão celular
 Privação de oxigênio;
 Hipóxia - interfere com a respiração oxidativa aeróbia e constitui uma
causa comum e extremamente importante de lesão e morte celulares;
 Isquemia - perda do suprimento sanguíneo em um tecido devido ao
impedimento do fluxo arterial ou à redução da drenagem venosa;
Causas da lesão celular
 A deficiência de oxigênio pode
resultar também da oxigenação
inadequada do sangue - envenenamento
por monóxido de carbono (CO).
 Agentes químicos;
 Grande número de substâncias químicas podem
lesar as células;
 Mesmo substâncias inócuas - como glicose, o sal
ou mesmo água em excesso;
 Venenos - severos danos em nível celular por
alterarem a permeabilidade da membrana, a
homeostasia osmótica ou a integridade de uma
enzima ou cofator;
 Outros agentes - poluentes do ar, inseticidas,
CO, cigarro e álcool.
Causas da lesão celular
 Agentes infecciosos;
Causas da lesão celular
 Vírus  Bactérias  Fungos
 Protozoários  Helmintos
 Reações imunológicas;
 Embora o sistema imune defenda o corpo contra micróbios patogênicos, as
reações imunes podem também resultar em lesão à célula ou ao tecido;
 Os exemplos incluem as reações autoimunes contra os próprios tecidos e as
reações alérgicas contra substâncias ambientais, em indivíduos
geneticamente suscetíveis.
Causas da lesão celular
Diabetes tipo 1; Alergia a camarão.
 Fatores genéticos;
 Anomalias genéticas resultam em alterações patológicas como:
Causas da lesão celular
 Malformações congênitas as-
sociadas com a síndrome de
Down;
 Substituição de um único aminoácido
na hemoglobina S originando a anemia
falciforme.
 Desequilíbrios nutricionais;
 As deficiências proteico-
calóricas entre as populações
desfavorecidas é o exemplo
mais óbvio;
Causas da lesão celular
 Ironicamente, os excessos nutricionais
são também causas importantes de
morbidade e mortalidade.
 Agentes físicos;
 O trauma, os extremos de temperatura, a radiação, o choque elétrico e as
alterações bruscas na pressão atmosférica exercem profundos efeitos nas
células.
Causas da lesão celular
 Envelhecimento;
 A senescência celular leva a alterações nas habilidades replicativas e de
reparo das células e tecidos;
 Essas alterações levam à diminuição da capacidade de responder ao dano e,
finalmente, à morte das células e do organismo;
Causas da lesão celular
 Todos os estresses e influências nocivas exercem seus efeitos, primeiro,
em nível molecular ou bioquímico;
 A função celular pode ser perdida antes que ocorra a morte celular, e as
alterações morfológicas na lesão (ou morte) celular surgem mais tarde.
Morfologia da lesão celular e tecidual
 As duas principais características morfológicas da lesão celular reversível
são:
 Tumefação celular - resultado da falência das bombas de íons
dependentes de energia na membrana plasmática;
 Levando a uma incapacidade de manter a homeostasia iônica e líquida;
 Degeneração gordurosa – Ocorre na lesão hipóxica e em várias formas de
lesão metabólica ou tóxica;
 Manifesta-se pelo surgimento de vacúolos lipídicos, grandes ou pequenos,
no citoplasma.
Lesão reversível
 Tumefação celular - a primeira manifestação de quase todas as formas de
lesão celular;
Lesão reversível
Figura. Alterações morfológicas na lesão celular reversível. A. Túbulos
renais normais com células epiteliais viáveis. B. Lesão isquêmica inicial
(reversível) mostrando, em células ocasionais, bolhas na superfície,
eosinofilia aumentada do citoplasma e tumefação celular.
 Degeneração gordurosa - é manifestada pela presença de vacúolos
lipídicos no citoplasma;
 Ela é encontrada principalmente em células que participam do metabolismo
da gordura.
Lesão reversível
Figura. Esteatose hepática.
 Morte celular associada à perda da integridade da membrana e
extravasamento dos conteúdos celulares;
NECROSE
 Culminando na dissolução das células,
resultante da ação degradativa de
enzimas nas células lesadas letalmente;
 Os conteúdos celulares que escapam
sempre iniciam uma reação local do
hospedeiro, conhecida como inflamação,
no intuito de eliminar as células mortas e
iniciar o processo de reparo
subsequente.
 É caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células
lesadas;
NECROSE
Figura. Alterações morfológicas na lesão celular irrereversível. A.
Túbulos renais normais com células epiteliais viáveis. C. Necrose (lesão
irreversível) de células epiteliais com perda dos núcleos, fragmentação
das células e extravasamento dos conteúdos.
 É caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células
lesadas;
 Alterações citoplasmáticas;
 Aumento da eosinofilia.
 Alterações nucleares;
 Cariólise, picnose, cariorrexe;
 Destino das células necróticas;
 Podem persistir por algum tempo, ser digeridas por enzimas ou
calcificadas.
NECROSE
 Padrões de necrose tecidual
 Necrose de coagulação;
 Necrose liquefativa;
 Necrose gangrenosa;
 Necrose caseosa;
 Necrose gordurosa;
 Necrose fibrinóide.
NECROSE
 Necrose de coagulação;
 É a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos
mortos é preservada por, pelo menos, alguns dias.
NECROSE
Figura. Necrose coagulativa. A, Infarto renal em forma de cunha (amarelo), com preservação do
contornos. B, Aspecto microscópico da borda do infarto, com rim normal (N) e células necróticas no
infarto (I). As células necróticas mostram contornos preservados, com ausência de núcleos e infiltrado
inflamatório.
 Necrose liquefativa;
 É observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas
infecções fúngicas porque os micróbios estimulam o acúmulo de células
inflamatóriase as enzimas dos leucócitos a digerirem (“liquefazer”) o
tecido.
NECROSE
Figura. Necrose liquefativa. Infarto no cérebro
mostrando a dissolução do tecido.
 Necrose gangrenosa;
 Não é um padrão específico de morte celular, mas o termo ainda é usado
comumente na prática clínica;
 Membro – perda de suprimento sanguíneo que sofreu necrose de
coagulação, envolvendo várias camadas de tecido.
NECROSE
Figura. Necrose gangrenosa.
 Necrose caseosa;
 É encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. O
termo caseoso (semelhante a queijo) é derivado da aparência friável
branco-amarelada da área de necrose;
NECROSE
Figura. Necrose caseosa. Pulmão tuberculoso com
grande área de necrose caseosa contendo restos
branco-amarelados e semelhantes a queijo.
 Necrose gordurosa;
 Áreas focais de destruição gordurosa, tipicamente resultantes da
liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na
cavidade peritoneal – pancreatite aguda;
NECROSE
Figura. Necrose gordurosa na pancreatite aguda. As áreas de depósitos gredosos,
brancas, representam focos de necrose gordurosa com formação de sabão de cálcio
(saponificação) nos locais da degradação dos lipídios no mesentério.
 Necrose fibrinóide;
 Uma forma especial de necrose, visível à microscopia óptica, geralmente
observada nas reações imunes, nas quais complexos de antígenos e
anticorpos são depositados nas paredes das artérias - poliarterite nodosa.
NECROSE
Figura. Necrose fibrinoide na artéria de paciente com poliarterite nodosa. A parede da
artéria mostra área circunferencial de necrose, róseo-brilhante, com depósito de proteína
e inflamação.
 Princípios gerais:
 A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de lesão, sua
duração e sua gravidade;
 As consequências de um estímulo nocivo dependem do tipo, status,
adaptabilidade e fenótipo genético da célula lesada;
 A lesão celular resulta de alterações bioquímicas e funcionais em um ou
mais dos vários componentes celulares essenciais;
 As múltiplas alterações bioquímicas podem ser disparadas por qualquer
lesão nociva.
Mecanismos da lesão celular
 Os alvos mais importantes dos estímulos nocivos são:
Mecanismos da lesão celular
Figura. Principais mecanismos bioquímicos e sítios de lesão celular. ATP - trifosfato de adenosina;
ERRO - espécies de oxigênio reativo.
 Tipos
 Depleção de ATP;
 Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo);
 Influxo de cálcio;
 Danos e Disfunções Mitocondriais;
 Defeitos na Permeabilidade da Membrana;
 Danos ao DNA e às Proteínas.
Mecanismos da lesão celular
 Depleção de ATP - tem amplos efeitos em muitos sistemas celulares
críticos:
 Bomba de NA-/K+ - acúmulo intracelular de sódio e efluxo de potássio;
ganho isosmótico de água - tumefação celular e dilatação do RE;
 Aumento compensatório na glicólise anaeróbica - acúmulo de ácido lático,
alterando pH – inativação de enzimas celulares;
 Falência na bomba de Ca2
+ - influxo de Ca2
+, com efeitos danosos;
 Depleção prolongada de ATP – rompimento estrutural do aparelho de
síntese proteica - redução da síntese de proteína;
 Dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossômicas - necrose.
Mecanismos da lesão celular
 Depleção de ATP;
Mecanismos da lesão celular
Figura. Consequências morfológicas e funcionais da diminuição de
trifosfato de adenosina intracelular (ATP). RE, retículo endoplasmático.
 Danos e disfunções mitocondriais;
 Os danos mitocondriais resultam em graves anormalidades bioquímicas:
 Falha na fosforilação oxidativa - depleção progressiva de ATP,
culminando na necrose da célula;
 Fosforilação oxidativa anormal - formação de espécies reativas de
oxigênio;
 Lesão mitocondrial - poro de transição de permeabilidade, a abertura
desse canal leva à perda do potencial de membrana da mitocôndria e à
alteração do pH;
 Proteínas liberadas no citoplasma, informam à célula que há uma lesão –
apoptose.
Mecanismos da lesão celular
 Danos e disfunções mitocondriais;
Mecanismos da lesão celular
Figura. Papel da mitocôndria na lesão e morte celular. As mitocôndrias são afetadas
por vários estímulos nocivos, e suas anormalidades levam à necrose ou à apoptose.
 Influxo de cálcio;
 Ativa enzimas – prejudiciais;
 Fosfolipases - danos à membrana;
 Proteases – clivam proteínas de
membrana e do citoesqueleto;
 Endonucleases - fragmentação da
cromatina e do DNA;
 Trifosfatases – depleção de ATP.;
 Ativação das caspases - indução
de apoptose.
Mecanismos da lesão celular
Figura. Fontes e consequências do aumento do cálcio
citosólico na lesão celular. ATP, trifosfato de
adenosina; ATPase, trifosfatase de adenosina.
 Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo);
 Espécies reativas de Oxigênio (ERO) – Produzidas por 2 vias principais:
Mecanismos da lesão celular
Figura. Vias de produção de espécies reativas de oxigênio. A, Em todas as células, o superóxido (O2•) é produzido
durante a respiração mitocondrial pela cadeia de transporte de elétrons e é convertido a H2O2 e radical livre
hidroxila (•OH) ou a peroxinitrito (ONOO−). B, Nos leucócitos (principalmente neutrófilos e macrófagos), a enzima
oxidase presente na membrana do fagossoma gera superóxido, que pode ser convertido a outros radicais livres. A
mieloperoxidase (MPO) dos fagossomas também gera hipoclorito a partir de espécies reativas de oxigênio (ERO).
NO, óxido nítrico; SOD, superóxido dismutase.
 Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio (Estresse Oxidativo);
Mecanismos da lesão celular
Figura. Geração, remoção e papel das espécies reativas de oxigênio (ERO) na lesão celular. A produção de ERO é
aumentada por muitos estímulos nocivos. Esses radicais livres são removidos por decomposição espontânea e por
sistemas enzimáticos especializados. A produção excessiva ou a remoção inadequada resulta em acúmulo de radicais
livres na célula que lesa os lipídios (por peroxidação), proteínas e DNA, resultando
em lesão celular.
 Defeitos na permeabilidade da membrana;
 Maioria das formas de lesão celular que culmina em necrose;
Mecanismos da lesão celular
Figura. Mecanismos da lesão à membrana, na lesão celular. A
diminuição de O2 e o aumento citosólico de Ca2+ são tipicamente
observados na isquemia, mas podem acompanhar outras formas de
lesão celular.
 Diminuição da síntese de
fosfolipídios;
 Aumento da degradação
dos fosfolipídios;
 ERO;
 Alterações do citoesque-
leto;
 Produtos de degradação de
lipídios.
 Danos ao DNA e às Proteínas;
 As células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA;
 Porém se o dano é muito grave para ser corrigido (p. ex., após lesão por
radiação ou estresse oxidativo);
 A célula inicia seu programa de suicídio e morre por apoptose.
 Reação semelhante é iniciada por proteínas impropriamente dobradas, as
quais podem ser resultantes de mutações herdadas ou disparadores
externos, como os radicais livres;
 Esses mecanismos de lesão celular causam tipicamente a apoptose.
Mecanismos da lesão celular
 Correlações clinicopatológicas - Lesão isquêmica e hipóxica;
Exemplos de lesão celular e necrose
 Correlações clinicopatológicas - Lesão de isquemia-reperfusão;
 EROS;
 Inflamação.
Exemplos de lesão celular e necrose
 Correlações clinicopatológicas - Lesão química (tóxica);
 As substâncias químicas induzem lesão celular por um dos dois mecanismos
gerais:
Exemplos de lesão celular e necrose
Atuam diretamente pela
combinação com um componente
molecular crítico ou com uma
organela celular. Cloreto de
mercúrio;
Convertidas a metabólitos tóxicos
reativos, que então agem sobre as
células-alvo. Ex: tetracloreto de
carbono e o paracetamol.
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