Neoplasias- Mecanismos Carcinogênicos e de Metástase

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FISIOPATO 03.04.2020 Aula 20 
 
Neoplasias: Mecanismos Carcinogênicos e de Metástase 
Proliferação celular autônoma acompanhada de perda ou redução da diferenciação: neoplasia. 
Proliferação celular descontrolada. 
 
Carcinogênese 
Processo que envolve a formação de um câncer. Do grego, karkinos = caranguejo. 
Células tumorais originam-se de células normais que sofrem alterações no DNA ou em mecanismos 
que controlam a expressão gênica, em um ou mais locais envolvidos no controle da divisão e da 
diferenciação celular. Nesse processo, os alvos principais dos agentes tumorigênicos são as células de 
reserva ou basais nos epitélios, células-tronco nos tecidos hematopoiéticos e as células G0. O 
aparecimento de tumores em tecido com células que não se renovam deve-se a alterações em células-
tronco. 
Microambiente Estromal e Carcinogênese 
Os tumores não são compostos por um único tipo celular. De fato, os tumores são compostos por 
uma mistura complexa de células de numerosas linhagens, incluindo as próprias células tumorais, as 
células imunes inatas e adaptativas, os fibroblastos, as células endoteliais e outras. 
Foi demonstrado que tanto as células inflamatórias quanto os fibroblastos dentro do tumor possuem 
uma relação complexa com as células cancerosas e uma com as outras. Vários mecanismos, como a 
expressão de citocinas pró-sobrevivência e pró-proliferação pelas células imunes, não somente 
promovem o desenvolvimento do câncer, mas também promovem a sobrevivência e a progressão das 
células tumorais. 
Além disso, foi sugerido que os macrófagos que infiltram o tumor podem ser induzidos por células 
tumorais a secretarem fatores que promovem as metástases. Os fibroblastos secretam a matriz que 
resulta na resposta desmoplásica aos tumores. Assim, a resposta desmoplásica aos tumores pode ser 
estimulada pelas células cancerosas e pode promover seu crescimento. 
 
Estágio de iniciação 
o As células sofrem o efeito dos agentes carcinógenos que provocam modificações em 
alguns de seus genes. Nesta fase as células se encontram, geneticamente alteradas, porém 
ainda não é possível se detectar um tumor clinicamente; 
o Há dano no DNA permanente (irreversível), não sendo letal. 
Estágio de Promoção 
o As células geneticamente alteradas sofrem o efeito dos oncopromotores. A célula 
iniciada é transformada em célula maligna, de forma lenta e gradual. Para que ocorra essa 
transformação, é necessário um longo e continuado contato com o agente cancerígeno 
promotor. A suspensão do contato com agentes promotores muitas vezes interrompe o 
processo nesse estágio. Alguns componentes da alimentação e a exposição excessiva e 
prolongada a hormônios são exemplos de fatores que promovem a transformação de células 
iniciadas em malignas. 
Agentes promotores que atuam em cima da célula que já passou pela iniciação, não sendo por si 
só cancerígenos, não afetam o DNA, mas causam lesão irreversível, sendo responsáveis por 
causar expansão clonal dessas células neoplasias. 
Estágio de Progressão 
o Multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está 
instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras manifestações clínicas da doença. 
 
Base Molecular do Câncer 
- Dano genético não letal 
- Cada câncer deve resultar do acúmulo de múltiplas mutações; 
- As células podem ser transformadas por uma combinação de oncogenes, devido a cada 
especialização do oncogene na indução de parte do fenótipo necessário para a transformação total. Ex. 
oncogene RAS induz as células secretoras a secretar fatores de crescimento e permite que elas crescam 
sem ancoragem a um substrato normal. 
Quem vai gerar as mutações são agentes carcinogenicos 
químicos, físicos e biológicos. Essas mutações correm 
principalmente em proto-oncogenes, supressores 
tumores e de via de morte. 
 
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- Nas células com pontos de checagem competentes, a sinalização oncogênica através de proteínas 
como a RAS leva não somente a transformação, mas também à senescência ou apoptose; 
- 4 classes de genes reguladores normais 
o Proto-oncogenes: promotores de crescimento 
o Genes supressores de tumor: inibidores do crescimento 
o Genes que regulam a morte celular programada 
o Genes envolvidos no reparo do DNA 
Agentes Extrínsecos 
 - Sustâncias químicas 
o Agentes de Ação Direta: não requerem conversão metabólica para se tornarem 
carcinogênicos. Ex.: Quimioterápicos (agentes alquilantes), uso criterioso! 
o Agentes de Ação Indireta: requerem conversão metabólica para um carcinógeno final – 
sendo em grande maioria passa pela conversão metabólica através da monoxigenase 
dependente do citocromo p450 para se transformarem em um carcinógeno final. Ex.: 
hidrocarbonetos cíclicos (combustíveis fósseis). 
*Sendo o DNA o primeiro alvo, ocorre nos dois agentes. Só que os compostos induzidos, eles 
precisam ser metabolizados primeiros para conseguir se ligar no DNA. 
IMAGEM: substâncias naturais ou químicas, sendo algumas com ação 
direta ou ação indireta (precisam obrigatoriamente ser metabolizadas). 
Na primeira fase, há o carcinógeno em contato com a célula, 
dependendo da quantidade e tempo suficiente para causar uma lesão no 
DNA, essa primeira etapa pode ocorrer detoxificação e ser secretado, 
porém se não der conta de detoxificar ocorre os intermediários 
eletrolíticos. Sendo as substâncias eletrofílicas, eletrofílos altamente 
reativos, são átomos que perderam elétrons e se ligam nas células e 
reagem nos locais que são possuem elétrons, principalmente no 
nucleotídeo do DNA formando um adulto ou aducto (pedaço do DNA que 
esta linkado com o produto químico que está causando a neoplasia). 
Podendo ocorrer o reparo do DNA, morte celular ou formação de um 
adulto formando uma mutação permanente e entra no processo de 
iniciação, podendo ficar nesse processo ou pode entrar em contato com 
os agentes de promoção iniciando a proliferação inicial. 
o Os agentes promotores por si, não são carcinógenos, mas se há uma 
célula que já passou pela iniciação, os promotores iram causar essa 
expansão clonal (proliferação descontrolada) podendo causar 
mutações adicionais, por combinações de oncogenes. 
o Os carcinógenos químicos têm grupos de eletrofílicos altamente reativos (agentes químicos/ 
átomos que possuem deficiência de elétrons que se ligam em locais ricos em elétrons ex.: 
nucleotídeos de células) que danificam diretamente o DNA, levando a mutações e 
eventualmente ao câncer. 
o Os agentes de ação direta não requerem conversão metabólica para se tornar 
carcinogênicos, enquanto os agentes de ação indireta não são ativos até se converter em um 
carcinógeno final por vias metabólicas endógenas. Portanto, os polimorfismos de enzimas 
endógenas, como o citocromo P-450, podem influenciar a carcinogênese. 
o Após a exposição de uma célula a um mutágeno ou um iniciador, a tumorigênese pode ser 
aumentada pela exposição aos promoters, que estimulam a proliferação das células 
mutadas. 
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* Alquilantes e Alcilantes não dependem de ativação. 
 
*Alquilantes 
– Carcinógenos fracos; 
- Há agentes terapêuticos nessa categoria; 
- DMSO – substância anti-inflamatório. 
 
*Pro-carcinógeno 
– Possuem ação indireta, precisam obrigatoriamente passa por um 
processo de ativação metabólica. Ex.: - - Hidrocarbonetos 
aromático (produtos que derivam da combustão do petróleo; 
possuem maior processamento de gordura animal 
– Podendo entrar em contato com o corpo atraves da via 
respiratória, digestória, contato da pele (sepcia de contato) e alguns 
sarcomas 
- Aminas aromáticas e corantes nitrogenados – atuando 
principalmente no fígado, pois eles iram se originar pela ação do 
sistema do citocromo p450, tendem a provocar hepatocarcinomas 
– são encontrados na indústria de corantes, indústria de borrachas 
– podem lisar células da vesícula urinaria pois são excretados pela 
urina 
 
*Produtos naturais 
- grisefulvina – produzidaem colônias fungicas 
- aflotoxina b1 – presente em grãos que são mal 
 
*Armazenados 
– Produzida em fungos desses grãos (fungo: aspergillus) 
 
Amianto é o termo geral para um grupo de fibras naturais compostas por silicatos hidratados de 
magnésio. O espectro de distúrbios pleuropulmonares associados à exposição ao amianto inclui [1,2]: 
 
*Asbestose 
-Doença pleural (derrame benigno de amianto, placas pleurais benignas focais e difusas) 
-Malignidades (carcinoma de células não pequenas e pequenas células do pulmão, bem como 
mesotelioma maligno) 
 
 - Energia Radiante (Carcinogênese Física) 
o Raios UV da luz solar, raios-X, fissão nuclear, A radiação ionizante causa quebra do 
cromossomo, translocações e, menos frequentemente, mutações pontuais, levando ao dano 
genético e à carcinogênese. 
o Os raios UV induzem a formação de dímeros de pirimidina dentro do DNA, levando a 
mutações. Portanto, os raios UV podem dar origem a carcinomas de células escamosas e 
melanomas da pele. 
* radionucleotídeos - formam dímeros de pirimidina no DNA realizando a quebra dos 
nucleotídeos do DNA da célula, levando a célula a ter um erro quando no transcrita; caso esse 
DNA não seja corrigido haverá mutação e uma célula iniciada que se for promovida originará 
neoplasia. 
Depende da camada de melanina que o individuo tem na pele 
 
 
 - Agentes Microbianos e Oncogênese Viral 
o Vírus RNA Oncogênicos 
• Vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1) – provoca a forma de linfoma de 
células T. Possui um tropismo para as células T CD4+ e, portanto, esse subconjunto 
no xeroderma o paciente tem mutações em genes de reparo. 
Isso faz com que eles tenham propensão a desenvolver 
câncer. A radiação vai agir gerando mutações e que não 
poderão ser reparadas. Posteriormente, diversos fatores como 
hormonais/fatores de crescimento/inflamação irão fazer com 
que essas células entre em fase de promoção. 
 
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de células T é o alvo principal da transformação neoplásica. Transmissão de células T 
infectadas através do ato sexual, de produtos do sangue, ou da amamentação 
materna. 
• Vírus da Hepatite C 
o Vírus DNA Oncogênicos 
• HPV – Popilomavírus: provoca o papiloma escamoso benigno; esta envolvido na 
gênese de diversos cânceres, principalmente do carcinoma de células escamosas do 
colo do útero, região anogenital e 20% associados a cânceres de orofanringe; os 
tipos de HPV de alto risco expressam proteínas oncogênicas que inativam os 
supressores de tumor, ativam ciclinas, inibem a apoptose e combatem a senescência 
celular. 
• Epstein-Barr (EBV) – tipo de herpsvírus: envolvido na patogenia de vários tumores 
humanos. O EBV infecta os linfócitos B e possivelmente as células epiteliais da 
orofaringe. Usa receptores do complemento para se ligar e para infectar as células 
B; fazendo com que não haja replicação viral e as células não são mortas, mas as 
células B infectadas latentemente com EBV são imortalizadas e adquirem a 
habilidade de se propagar indefinidamente in vitro. 
• Herpesvírus do sarcoma de Kaposi (KSHV) 
• Vírus da hepatite B (HBV) – pode desenvolver câncer de fígado. 
o Bactéria 
• Helicobacter pylori – pode estar associada a infecções gástricas que cursam um 
quadro de gastrite crônica e se essa infecção não tratada pode causar linfomas e 
carcinomas gástricos. 
Metástases 
Do grego metástases = mudança de lugar. 
Definese- como a formação de uma nova neoplasia a partir de uma primeira neoplasia, porem não há 
continuidade entre eles. Característica de uma neoplasia maligma. Quanto maior for esse tumor primário 
e diferenciado maior será a chance de ocorrência de metástase. 
A propriedade mais importante das células maligmas é a sua capacidade de invadir localmente, de 
ganhar uma via de disseminação, de chegar a sítios distantes e de neles originar novos tumores 
(metástases). Em muitos pacientes, as metástases são a primeira manifestação clínica de um câncer. O 
pode de disseminação das células e a capacidade de originar novas colônias estão interligados, embora 
nem sempre invasão de tecidos vizinhos implique metastatização. 
 
1. Destacamento das células neoplasicas da massa tumoral origina; 
2. Descolamento dessas células atraves da matriz extracelular 
3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos 
4. Sobrevivência das células na circulação 
5. Adesão ao endotélio em que as células iram se instalar 
6. Saída dos vasos nesses órgãos (diapedese) 
7. Proliferação no órgão invadido 
 
As células deixam o tumor primitivo muito precocemente, instalando-se em locais distantes e sofrem 
alterações genéticas e epigenéticas distintas em diferentes sítios secundários, até originar subclones 
capazes de formar metástases. 
Células Malignas 
Capacidade de invadir localmente, de ganhar uma via de disseminação, de chegar a sítios distantes e 
neles originar novos tumores (metástases). 
o Semeadura nas Cavidades Corporais 
• Ocorre quando as neoplasias invadem uma cavidade corporal natural. Ex.: cavidade 
peritoneal – sendo a mais suscetível; cavidade torácica, cavidade pleural, 
pericárdica, subaraquenoidea e pode ocorre também na cavidade articular, pode 
ocorrer nas capsulas sinoviais (articulações); 
• Cânceres de ovário: cobrem amplamente as superfícies peritoneais. 
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• Neoplasias do sistema nervoso central (meduloblastoma, ependimoma): penetrar 
nos ventrículos cerebrais e ser transportadas pelo líquido cefalorraquidiano para se 
reimplantar nas superfícies meníngeas, dentro do cérebro ou na medula espinhal. 
 
o Disseminação Linfática 
• Carcinomas 
• Local da neoplasia primária e das vias naturais de drenagem linfática local. 
• Carcinomas pulmonares: surgem nas passagens respiratórias, metastatizam-se 
primeiro para os linfonodos bronquiais regionais e depois para os linfonodos 
traqueobronquiais e hilares. 
• Carcinoma da mama: surge normalmente no quadrante externo superior e 
dissemina-se primeiramente para os linfonodos axilares. 
• “Linfonodo-sentinela”: o primeiro linfonodo regional que recebe o fluxo linfático de 
um tumor primário; pode ser detectado pela injeção no tumor de radioisótipos ou 
corantes que atingem a via linfática. O exame microscópico do linfonodo sentinela é 
procedimento de rotina no Estadiamento de tumores da mama e melanomas e, 
mais recentesmente, também nos tumores endometriais. 
• Biópsia do linfonodo-sentinela: permite a determinação da extensão da 
disseminação do tumor e pode ser usada para planejar o tratamento. 
• Por motivo de primeiras metástases linfonodais de um câncer do pulmão aparecem 
nos linfonodos do hilo pulmonar. 
• Os linfonodos com metástases em geral encontram-se aumentados de volume e, às 
vezes, tornam-se confluentes, formando massas volumosas; linfonodos ou massas 
podem ser palpadas se estiverem localizados em cadeiras superficiais ou ser 
detectados por exames de imagem quando em cadeia profunda. 
 
o Disseminação Teratogênica 
• Sarcomas 
• As artérias são penetradas menos prontamente que as veias. – Devido a estrutura 
anatômica das artérias (camada muscular + espessa) 
• Drenagem de toda a área portal flui para o fígado e de todos os fluxos sanguíneos 
cavais fluem para os pulmões. 
• As células malignas podem ganhar o plexo venoso paravertebral e originar 
metástases nas vértebras. 
IMAGEM: A. metástases pulmonares. Superfície externa do órgão mostrando 
nódulos de tamanhos variados, bem delimitados, fazendo saliência na pleura 
visceral. B. Metástases ósseas. Nódulos na medula óssea. 
CARACTERTISTICAS A MAIS 
O câncer de mama que expressa receptores hormonais, por exemplo, 
caracteriza-se por tumorigênese lenta, com vários anos entre as etapas de 
carcinoma in situ e carcinoma invasor. Células do carcinoma invasor atingem 
precocemente a corrente sanguínea e permanecem por vários anos em 
pequenos grupos quiescentes em certos órgãos, antes de formar metástases. O 
câncer pulmonar tem tumorigênese rápida,frequentemente sem lesões 
precursoras identificáveis, disseminação rápida e colonização de sítios 
metastáticos como ossos, pulmão e cérebro em poucos meses. 
Já o câncer de cólon pode levar décadas entre o adenoma e o carcinoma 
invasor, mas, uma vez invasivo o tumor dissemina-se e coloniza no fígado e os 
pulmões em meses. Isto acontece sobretudo em 3 contextos: 
1. A neoplasia tem desde o seu início forte capacidade metastática e, mesmo 
com tumor primário ainda muito pequeno e sem comprometer as funções do 
órgão de origem, as metástases multiplicam-se em órgãos a distância e causam 
sinais e sintomas mais importante nestes do que o próprio tumor primário; 
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2. Embora com tamanho considerável, o tumor está em órgão profundo que não compromete 
as funções vitais (câncer de ovário na pós-menopausa com metástase no peritônio e 
formação de ascite); 
3. A neoplasia não forma massa facilmente perceptível e evolui por longo tempo até a 
metástase ser detectada por um sintoma em órgão distante (carcinoma lobular mamário 
metastático no estomago). 
 
PERGUNTA: Por quê, dentro de um mesmo tumor, pode haver clones com potenciais diferentes? 
o Genes para metástases: pode favorecer o aparecimento de metástases 
o Supressão de outros genes, por deleção, mutação inativadora ou silenciamento epigenético: 
também favorece as metástases, tendo esses genes sido denominados genes supressores de 
metástases