RESUMO DOS TUTORIAIS 4A FASE - MÓDULO 1 - PROLIFERAÇÃO CELULAR

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RESUMO DO MÓDULO 1 PROLIFERAÇÃO CELULAR/FASE 4 - MEDICINA
TUTORIA 1 – CICLO CELULAR E SEUS REGULADORES, NEOPLASIA, HPV, CA COLO DE ÚTERO.
1 – Ciclo celular
O ciclo celular é uma cadeia de eventos que leva à proliferação celular por mitose. A divisão celular nos seres eucariontes compreende quatro fases: G1, S, G2 e M. 
- Todos os cromossomos estão ligados ao fuso?
Transição metáfise /anáfase
Iniciar anáfase e prosseguir para citocinese
- Todo DNA esta replicável?
- Ambiente favorável?
Transição G2/M
Início da transição
- Ambiente favorável?
Relembrando: Mitose é a divisão celular. Uma célula diploide origina outras duas do mesmo tipo. O processo é divido:
- Prófase 1ª parte do processo de mitose, é uma etapa preparatória para a célula, antes que ela dê início a sua divisão. Ocorre a duplicação do DNA e centríolos.
- Metáfase: Alinhamento dos pares formados anteriormente. O DNA alinha-se ao eixo central e os centríolos iniciam sua conexão com ele. É o ponto de controle 3.
- Anáfase: divisão dos cromossomos, migrando cada um para o outro lado da célula.
- Telófase: A membrana celular se divide, forma 2 novas células – DNA original.
Citocinese: é a fase final da telófase, ocorre a divisão efetiva das células. Núcleos novos formados.
Interfase: é o estado normal da célula, não tem divisão. Fica neste estágio até ser preparada para uma nova divisão que ocorrerá a partir da duplicação dos ácidos nucleicos, reiniciando o ciclo.
A cadeia de eventos que levam a divisão celular é em geral dependente da ligação de fatores de crescimento a receptores celulares, seguida de ativação de um mecanismo de transdução de sinal envolvendo proteínas sinalizadoras como Fosfolipase C-y, proteínas G, proteínas Ras/Raf. Ocorre então a transferência de informação para o núcleo e a modulação da transcrição de genes através da atividade de fatores de transcrição. 
A progressão do ciclo celular a partir da fase G1 é regulada por proteínas chamadas ciclinas, as quais formam um complexo com proteínas chamadas quinases ciclina-dependentes (CDKs). Estes complexos regulam a fosforilação de proteínas envolvidas na progressão do ciclo celular. O gene RB foi o primeiro gene supressor de tumor e seu produto, a proteína RB (pRB), exerce efeitos antiproliferativos ao controlar a transição da fase G1 para a fase S do ciclo celular. Tal proteína na forma ativa (hipofosforilada) encontra-se ligada ao fator de transcrição E2F (proteína de regulação gênica), que estimula a transcrição de vários genes envolvidos na fase S do ciclo. Ligada à pRB, a ação de E2F permanece bloqueada e, assim, a célula para em G1. Os complexos ciclina-CDK ocasionam a fosforilação da pRB. Uma vez hiperfosforilada, a pRB torna-se inativa e se desliga do fator E2F, dando continuidade ao ciclo celular. 
Nas células normais, existem proteínas que exercem controle negativo sobre o ciclo celular. Os inibidores de CDK (CDKIs) interagem com as CDKs bloqueando sua atividade. As CDKIs, como p21 e p16, exercem controle negativo sobre a proteína pRB por bloquearem a atividade dos complexos ciclina-CDKs que fosforilam a pRB, promovendo assim a parada do ciclo celular na fase G1. O gene supressor de tumor p53 atua como uma das principais vias de controle do ciclo celular, reparo do DNA e indução da morte celular por apoptose, ao ativar a transcrição dos genes p16, GADD45 e BAX. Assim, o gene p53 impede que células com anormalidades em seu DNA completem o ciclo celular . Ao parar o ciclo celular em G1 pela ação da CDKI p16, a célula tem a chance de reparar o dano no DNA antes de dar continuidade ao ciclo através do gene GADD45. O gene BAX, também ativado pela p53, induz a apoptose nas células cujo DNA foi irreversivelmente lesado. Logo, o gene p53 é considerado um “guardião do genoma” por impedir a transformação neoplásica através de três mecanismos: 
1) interrompendo o ciclo celular em células com DNA alterado, 2) reparando o DNA e 3) disparando a morte celular programada (apoptose) nas células cujo reparo do DNA não foi possível 15 .
Existem dois momentos em que os mecanismos de regulação atuam: 
- Na fase G1: Ao final desta fase, há células que não iniciam um novo ciclo ou que não estão em condições de fazê-lo; essas células permanecem num estado denominado G0. Isso ocorre, ou por não haver mais nutrientes suficientes, ou por não ter atingido o tamanho necessário, ou simplesmente porque elas devem parar nesse estágio. 
- Na fase G2: Antes de se iniciar a mitose existe outro momento de controle. Se a replicação do DNA não ocorreu corretamente, o ciclo pode ser interrompido e a célula voltar a iniciar a fase de síntese.
Como mencionado a regulação do ciclo celular é realizada pela presença de ciclinas e quinases ciclino-dependentes (Cdk). 
- Ciclinas: são um grupo de proteínas relacionadas e existem quatro tipos básicos encontrados em seres humanos e na maior parte dos outros eucariontes: ciclinas G1​, ciclinas G1​/S, ciclinas S, e ciclinas M.
As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de enzimas chamada  quinases dependentes de ciclinas (Cdks). Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
Ação: Cdks são quinases, enzimas que fosforilam ligam grupos fosfato a proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado age como um interruptor, tornando a proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, isto tem dois efeitos importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto específico de proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular controlado pela ciclina. Por exemplo, Ciclinas G1​/S enviam Cdks para alvos da fase S (promovendo, por ex., a replicação do DNA ), enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M (fazendo a membrana nuclear se romper).
Fator de promoção de maturação (MPF) - É uma molécula formada pela ligação entre Cdk e a ciclina, estas atuam juntam para controlar o ciclo celular. Os complexos MPF adicionam marcações de fosfato a várias proteínas diferentes no envelope nuclear, resultando em seu rompimento.
Pontos de checagem e reguladores
Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transições do ciclo celular. Eles respondem aos sinias que vêm de dentro e de fora da célula. Esses sinais influenciam a atividade dos principais reguladores para determinar se a célula avança ou não no ciclo celular. Sinais positivos, como fatores de crescimento, normalmente aumentam a atividade de Cdks e ciclinas, enquanto os negativos, como danos ao DNA, normalmente diminuem ou bloqueiam a atividade.
Fatores que interferem na regulação
Reguladores do ciclo celular e câncer - Mutações em dois tipos de reguladores do ciclo celular podem promover o desenvolvimento de câncer: reguladores positivos podem ser superativados (tornarem-se oncogênicos), enquanto reguladores negativos, também chamados de supressores de tumor, podem ser inativados.
Reguladores positivos do ciclo celular podem estar superativados no câncer. As formas muito ativas (promotoras de câncer) desses genes são chamadas de oncogenes, enquanto as formas normais, ainda não mutadas, são chamadas de proto-oncogenes. Este sistema de nomenclatura reflete que um proto-oncogene normal pode se transformar em um oncogene se ele sofrer mutação de tal maneira que sua atividade seja aumentada. Principal oncogenes: é a família dos genes ras.
Mutações que transformam proto-oncogenes em oncogenes podem ter diferentes formas. Algumas mudam a sequência de AA da proteína, outras envolvem amplificação, na qual uma célula ganha cópias extras de um gene e, assim, começa a fabricar proteínas demais ou um erro na reparação do DNA pode conectar um proto-oncogene a parte de um gene diferente, produzindo uma proteína "combo" com atividade desregulada.
Os reguladores negativos do ciclo celular podem estar menos ativos ou não funcionais em células cancerosas. São os genes supressores de tumor, estes normalmente bloqueiama progressão do ciclo. Eles previnem a formação de tumores cancerosos quando estão funcionando corretamente, e tumores podem se formar quando eles sofrem mutações de modo que não funcionem mais. 
Principal é supressor de tumor é a proteína p53, FUNÇÕES:
1ª: age ao final de G1​ (controle de transição G1/S), onde ela bloqueia a progressão do ciclo celular em resposta a um DNA danificado e a outras condições desfavoráveis, ela pausa o ciclo para que repare o DNA. 
2ª: Ativar enzimas de reparação do DNA. 
3ª: Apoptose caso o dano não for passível de conserto, de modo que o DNA danificado não seja passado adiante.
COMO OCORRE A PERDA DE CONTROLE DA DIVISÃO CELULAR? 
O crescimento celular descontrolado ocorre em razão da acumulação de mutações somáticas ou da herança de uma ou mais mutações pela linhagem germinativa, seguida de mais mutações somáticas. A mutação em genes diretamente envolvidos com o crescimento e a proliferação celular normal pode levar ao desenvolvimento descontrolado, à invasão e à metástase.
Dois golpes ou mutações dentro de um genoma de uma célula são necessários para que o fenótipo maligno se desenvolva. Em cânceres hereditários, o primeiro golpe está presente no genoma de todas as células. Apenas um golpe adicional é necessário para comprometer a função correta do segundo alelo do gene de câncer. Em contraste, cânceres esporádicos se desenvolvem em células sem mutações hereditárias nos alelos de predisposição ao câncer. Neste caso, ambos os golpes devem ocorrer em uma única célula somática para que se comprometam ambos os alelos dos genes de câncer.
2 – Neoplasia: Nomenclatura e classificação.
Neoplasia é uma proliferação anormal, autônoma e descontrolada de um determinado tecido do corpo. Pode ser benigna ou maligna. 
Os tumores benignos e malignos têm dois componentes básicos: parênquima que é constituído por células neoplásicas e estroma que é composto por tecido conjuntivo e vasos sanguíneos. A nomenclatura dos tumores é baseada na origem das células do parênquima. 
Nas neoplasias benignas acrescenta-se o sufixo OMA à célula de origem. Há exceções, linfoma, melanoma e mieloma múltiplo referem-se a neoplasias malignas. 
A nomenclatura dos tumores epiteliais benignos é baseada nas células de origem, arquitetura microscópica ou padrão macroscópico. As neoplasias benignas com estruturas glandulares são chamadas de adenomas e, papilomas são tumores epiteliais benignos que produzem projeções epiteliais. As neoplasias malignas de origem mesenquimal recebem o sufixo SARCOMA (sarco = carne) às células de origem. Os tumores malignos de fibroblastos são chamados de fibrossarcomas. As neoplasias malignas de origem epitelial recebem a denominação carcinomas. Os tumores malignos com padrão glandular são chamados de adenocarcinomas.
Diferenciação e Anaplasia: O termo diferenciação refere-se ao grau em que as células neoplásicas assemelham-se às células normais. As neoplasias benignas apresentam células bem diferenciadas, ou seja, semelhante diferenciação. As células indiferenciadas são também chamadas de anaplásicas. 
As células anaplásicas apresentam variação de tamanho e forma. As principais características da células anaplásicas são: a) Pleomorfismo; b) Núcleo hipercromático; c) Relação núcleo-citoplasma aumentada; d) Aumento no tamanho e número dos nucléolos; e) Mitoses atípicas.
Tumor sólido e não sólido (hematológico)
- Tumores sólidos (representa fisicamente um tumor, com aspecto sólido, vascularizado e localizado em uma região do corpo). EX: mama, próstata, pulmão, fígado, colorretal. 
- Tumor não sólido, originários das células do sangue, sendo os três principais: leucemias, linfomas e o mieloma múltiplo, desenvolvido a partir dos plasmócitos.
“A principal diferença é que os cânceres hematológicos têm origem no tecido hematológico ou no sistema linfático. Eles podem circular, enquanto os sólidos ficam restritos a seus órgãos de origem ou, em alguns casos, com metástase para outros órgãos, mas quase sempre com lesões ‘sólidas’”.
3 – HPV: 
3.a -Descrever a infecção e a relação com o CA de colo de útero.
Mecanismos de alteração do ciclo celular pelo HPV - A infecção inicial por HPV requer acesso de partículas virais às células da camada proliferativa basal do epitélio escamoso do colo uterino. O ciclo normal da infecção pelo HPV passa por cinco etapas consecutivas: 1) infecção, 2) manutenção do genoma, 3) fase proliferativa, 4) amplificação genômica e 5) síntese e liberação de novas partículas virais. 
O desenvolvimento de neoplasias está associado à perda da regulação deste ciclo produtivo do HPV, evento observado em infecções persistentes pelos HPVs de alto risco oncogênico, que tendem a integrar o seu genoma ao da célula hospedeira. Durante o processo de integração, o genoma viral pode perder o gene E4 e parte do gene E2, que exerce função de controle da transcrição dos demais genes virais. Em consequência da perda de função de E2, haverá um aumento da expressão dos genes E6 e E7 e uma incapacidade do vírus dar continuidade ao seu ciclo de vida. O potencial oncogênico do HPV está relacionado aos produtos dos genes E6 e E7, que interagem com uma variedade de proteínas reguladoras do ciclo celular codificadas por genes supressores de tumor.
. Figura 2. Principal atuação das proteínas virais sobre o ciclo celular A proteína E7 inibe a atividade da pRB, que tem papel fundamental na manutenção da célula em G1, exercendo sua função por formar complexos estáveis com o fator de transcrição E2F. O E2F quando livre, desencadeia o processo de replicação do DNA. A inativação da pRB aumenta a proliferação celular no epitélio infectado, o que pode ser diretamente demonstrado através da detecção do antígeno nuclear associado à proliferação (Ki-67). A p16INK4 , uma CDKI que inibe a fosforilação da pRB, mantendo-a ativa e ligada ao E2F, tem sua expressão controlada por feedback negativo exercido pela pRB. 
3.b – Prevenção da infecção do HPV e do CA de colo de útero.O HPV pode interferir no controle do ciclo celular e apoptose por meio dos produtos de seus genes E6 e E7, os quais se ligam à p53, marcando-a para degradação pelo proteassomo. A degradação da p53 pelas proteínas virais compromete a integridade do DNA replicado, causando instabilidade cromossomal, imortalização e proliferação anormal das células transformadas, favorecendo o desenvolvimento do tumor. A proteína E6 também está envolvida na degradação da proteína pró-apoptótica BAX em queratinócitos humanos.
TRANSMISSÃO: ocorre principalmente pelo contato direto de pele com pele durante o sexo vaginal, oral ou anal. Não se espalha através de sangue ou fluidos corporais. Sem contato genital não é comum, mas pode ocorrer. É possível por contato oral-genital e ao tocar os genitais com as mãos. A transmissão do vírus da mãe para o bebê durante o parto é rara, mas pode ocorrer.
PREVENÇÃO: A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo HPV. 
Vacinação contra o HPV – MASCULINO E FEMININO DOS 9 AOS 26 ANOS. Protege contra os tipos 6, 11 – BIVALENTE e 6,11, 16 e 18 QUADRIVALENTE do HPV. Os dois primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero.
NIC 2, NIC 3 ou do adenocarcinoma in situ causado por HPV-16 e 18 em mulheres de 15 a 26 anos. As vacinas são incapazes de combater a infecção ativa e não podem ser usadas no tratamento da NIC.
A vacina quadrivalente evita a infecção por HPV-6 e 11, causadores de verrugas genitais. 
As vacinas são aprovadas para administração a mulheres até 26 anos e devem ser eficazes por mais de 10 anos a fim de se garantir a proteção. O adjuvante na vacina quadrivalente é o sulfato de hidroxifosfato de alumínio. 
O adjuvante da vacina bivalente é um hidróxido de alumínio combinado a um monofosforil lipídio A. 
Papanicolau - O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto. Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relaçõessexuais (mesmo com camisinha) no dia anterior ao exame; evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado. Mulheres grávidas também podem se submeter ao exame, sem prejuízo para sua saúde ou a do bebê.
Devem fazer o exame toda mulher que tem ou já teve vida sexual e que estão entre 25 e 64 anos de idade. Devido à longa evolução da doença, o exame pode ser realizado a cada três anos. Para maior segurança do diagnóstico, os dois primeiros exames devem ser anuais. Se os resultados estiverem normais, sua repetição só será necessária após três anos.
Se o seu exame acusou: ( - ) para CA: primeiro resultado negativo, é indicado novo exame preventivo em um ano. Segundo resultado negativo, deverá fazer o próximo exame preventivo em três anos;
Infecção pelo HPV ou lesão de baixo grau: repetir o exame em seis a doze meses;
Lesão de alto grau: é indicado a colposcopia, ACM.
Amostra insatisfatória: Terá que repetir o exame, por quantidade coletada de material insuficiente p/ exame.
4 – Quadro clínico e tratamento do CA de colo de útero.
Sinais e sintomas: possui desenvolvimento lento, e em fase inicial pode ser assintomático. Nos casos mais avançados, pode evoluir para sangramento vaginal intermitente ou após a relação sexual, secreção vaginal anormal e dor abdominal associada a queixas urinárias ou intestinais.
Diagnóstico - Exame pélvico e história clínica, preventivo, colposcopia, biópsia. 
Achados à colposcopia
Epitélio acetobranco - Trata-se do epitélio que se torna branco após a aplicação de ácido acético (3 a 5%), a qual coagula as proteínas do núcleo e do citoplasma, tornando-as opacas e brancas.
O ácido acético não afeta o epitélio maduro, produtor de glicogênio, pois o ácido não penetra abaixo do terço superior do epitélio, região em que as células apresentam núcleos muito pequenos e grande quantidade de glicogênio (não proteína). Essas áreas têm coloração rosa à colposcopia. As células displásicas são as mais afetadas e contêm grandes núcleos com expressivas quantidades de cromatina (proteína), o que não é normal. As vilosidades colunares tornam-se “mais cheias” após a aplicação de ácido acético, facilitando, assim, a visualização dessas células, levemente brancas, sobretudo quando há sinais iniciais de metaplasia (substituição por tecido mais apto). 
Leucoplasia (placa branca) - Essa placa é o epitélio branco visível antes da aplicação de ácido acético. A leucoplasia é causada por uma camada de queratina na superfície do epitélio. A produção de queratina é anormal na mucosa cervicovaginal. As causas de leucoplasia são: HPV; NIC queratinizante; carcinoma queratinizante; traumatismo crônico por uso de diafragma, absorvente interno; e radioterapia.
Pontilhado - Os capilares dilatados que terminam na superfície são vistos de cima como um conjunto de pontos, denominado pontilhado. Quando estão em uma área bem demarcada de epitélio acetobranco, esses vasos indicam anormalidade epitelial – na maioria das vezes NIC. Os vasos pontilhados são formados quando o epitélio metaplásico migra sobre as vilosidades colunares. Em geral, o capilar regride; em caso de NIC, porém, ele persiste e se torna mais proeminente.
Mosaico - Os capilares terminais que circundam blocos aglomerados aproximadamente circulares ou poligonais de epitélio acetobranco são denominados mosaicos (aparência). Esses vasos formam um “cesto” ao redor dos blocos de epitélio anormal, podendo originar-se de uma coalescência de muitos vasos pontilhados terminais ou dos vasos que cercam as aberturas das glândulas cervicais. O mosaicismo tende a estar associado a lesões de maior grau e a NIC 2 e NIC 3.
Padrão vascular atípico - Os padrões vasculares atípicos são característicos de câncer invasor do colo do útero e incluem três tipos de vasos: em alça, ramificados e reticulares.
TRATAMENTO – O objetivo é a remoção das verrugas; não é possível erradicar a infecção viral. O tratamento é mais bem-sucedido em pacientes com verrugas pequenas presentes há menos de 1 ano. A seleção de um esquema de tratamento específico depende do local, do tamanho e do número de verrugas, bem como do custo, da eficácia, da conveniência e dos possíveis efeitos adversos. Na maioria das vezes, as recorrências são consequência da reativação de infecção subclínica, e não da reinfecção por um parceiro sexual; portanto, o exame dos parceiros sexuais não é absolutamente necessário. 
Entre os tratamentos para o câncer do colo do útero estão a cirurgia, a quimioterapia e a radioterapia. O tipo de tratamento dependerá do estadiamento (estágio de evolução) da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade da paciente e desejo de ter filhos. Se confirmada a presença de lesão precursora, ela poderá ser tratada a nível ambulatorial, por meio de uma eletrocirurgia.
Crioterapia – Ela destrói o epitélio superficial do colo do útero por cristalização da água intracelular, destruindo, assim, a célula. A temperatura necessária para destruição efetiva deve estar na faixa de –20 ° a –30°C. O óxido nitroso (–89°C) e o CO² (–65°C) são os gases mais usados para esse procedimento.
Excisão eletrocirúrgica por alça (LEEP) - é uma técnica útil para o diagnóstico e tratamento da NIC além de poder ser realizado no ambulatório. Tem como vantagem o fato de ser, ao mesmo tempo, diagnóstica e terapêutica.
Conização - Procedimento diagnóstico e terapêutico, fornece tecido para avaliação complementar com o objetivo de se excluir câncer invasor.
5 – Políticas públicas relacionadas ao CA de colo de útero.
Câncer do colo do útero é o 4ª tipo de câncer mais comum entre as mulheres, excetuando-se os casos de pele não melanoma. O controle do câncer do colo do útero é hoje uma prioridade da agenda de saúde do país e integra o Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) no Brasil, lançado pelo Ministério da Saúde, em 2011. O Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher constitui um conjunto de princípios e diretrizes para orientar a população feminina acima dos 10 anos de idade, incluindo ações educativas, preventivas, de diagnóstico, tratamento e recuperação. 
6 – Classificação de Bethesda e do ministério da saúde.
Sistema Bethesda III – 2001: as lesões escamosas com potencial pré-maligno são divididas em três classes: 
(I) células escamosas atípicas (ASC); 
 Subdividida em 2: significado indeterminado (ASC-US);
 precisa que se excluam lesões de alto grau (ASC-H).
(II) lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL); 
 Inclui NIC 1 (displasia leve), e as alterações do HPV, denominadas atipia coilocitótica.
(III) lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL).
 Inclui NIC 2 e NIC 3 (displasia moderada, displasia grave e carcinoma in situ). 
Por meio do Sistema Bethesda, a amostra é classificada como satisfatória ou insatisfatória para avaliação. 
Em geral, a NIC origina-se em uma área de metaplasia na zona de transformação da junção escamocolunar (JEC) epitélio colunar e escamoso. A metaplasia avança internamente a partir da JEC original, em direção ao orifício externo e sobre as vilosidades colunares, para constituir a zona de transformação. A NIC tende a surgir durante a menarca ou após a gravidez, quando a metaplasia é mais ativa; após a menopausa, a metaplasia é menos ativa, e o risco de NIC diminui.
RESUMO TUTORIA - 2 CÂNCER DE PRÓSTATA. 
1 – Fisiopatologia do câncer de próstata.
ETIOLOGIA - O gene responsável pelo CaP familiar localiza-se no cromossomo 1. Identificaram-se várias regiões do genoma humano como áreas que possivelmente abriguem genes supressores tumorais que podem estar envolvidos em CaP. As regiões mais comumente identificadas são os cromossomos 8p, 10q, 13q, 16q, 17p e 18q. No câncer de próstata, a ação da testosterona no desenvolvimento da doença tem papel relevante.
PATOLOGIA- Mais de 95% dos cânceres da próstata são adenocarcinomas. Dos outros 5%, 90% são carcinomas de células de transição, e os cânceres restantes são carcinomas neuroendócrinos (“de células pequenas”) ou sarcomas. 
A próstata é composta de glândulas tubuloalveolares ramificadas, dispostas em lóbulos e circundadas por estroma fibromuscular. Cada unidade acinar compreende um compartimento epitelial, constituído de células epiteliais, basais e neuroendócrinas e separado por uma membrana basal, e um compartimento estromal, que contém fibroblastos e células musculares lisas. O antígeno prostático específico (PSA) e a fosfatase ácido prostática (PAP) são produzidos nas células epiteliais. Tanto as células epiteliais quanto as células do estroma da próstata expressam receptores de androgênios (RA) e dependem dos androgênios para o seu crescimento. A testosterona, que é o principal androgênio circulante, é convertida na glândula em diidrotestosterona pela enzima 5 alfa-redutase.
A parte periuretral da glândula aumenta de tamanho durante a puberdade e depois dos 55 anos de idade, devido ao crescimento de células não malignas na zona de transição da próstata que circunda a uretra. A maioria dos cânceres desenvolve-se na zona periférica, e o câncer nessa localização frequentemente pode ser palpado durante o toque retal (TR).
FISIOPATOLOGIA – O desenvolvimento ocorre em múltiplas etapas. Uma alteração inicial consiste na hipermetilação do promotor do gene GSTP1 (localizado no cromossomo 11q13), que leva à perda de função de um gene que destoxifica carcinógenos. O achado de que muitos CaP desenvolvem-se em local adjacente a uma lesão denominada AIP (atrofia inflamatória proliferativa) sugere um papel da inflamação.
2 – Metástase – como ocorre/mecanismos.
A invasão e metástase são processos relacionados aos tumores malignos e se desenvolvem em várias etapas. Milhões de células do tumor primário são lançadas diariamente na circulação, mas somente algumas possuem potencial metastático. Para que uma célula neoplásica obtenha sucesso na metastatização ela deve inicialmente se destacar do tumor primário, invadir e migrar nos tecidos adjacentes, infiltrar e sobreviver na corrente circulatória, aderir e atravessar os capilares sanguíneos e sobreviver em um tecido estranho ao de sua origem. 
As células normais expressam glicoproteínas transmembrânicas que promovem adesão intercelular, desempenhando importante papel na manutenção da integridade estrutural. 
Para se destacar do tumor: As caderinas (moléculas de adesão dependentes do Ca que permitem a ligação entre células vizinhas) são as de maior importância. No tecido epitelial são chamadas de E-caderina. Alterações nestas proteínas diminuem a adesão entre as células e facilitam o desprendimento do tumor primário e invasão dos tecidos vizinhos. 
Para invadir e migrar no tecido conjuntivo as células devem primeiramente se aderir aos componentes da matriz extracelular. Esta adesão ocorre devido à expressão de receptores para laminina e fibronectina. As células tumorais podem também expressar integrinas ( glicoproteínas de superfície celular que mediam a adesão célula - célula ou de célula com a matriz extracelular). Para migrar no tecido conjuntivo, as células metastáticas devem ser capazes de secretar colagenases e outras enzimas proteolíticas que digerem a matriz extracelular. 
Para entrar na corrente circulatória, as células devem atravessar a membrana basal (MB). A MB é uma fina camada de matriz extracelular que envolve vasos sanguíneos, células musculares, adiposas, nervosas, além de separar o tecido epitelial do conjuntivo. A MB parece ser uma barreira particularmente importante à disseminação de células metastáticas. Para atravessar esta barreira às células precisam inicialmente aderir à “laminina” que é um dos principais componentes proteicos das membranas basais. A interação dos receptores celulares com a laminina parece estimular a síntese de colagenase IV. A degradação do colágeno IV faz com que a membrana basal se desintegre, abrindo o caminho da célula metastática para a corrente circulatória. 
Ao entrar na corrente circulatória a maior parte das células é provavelmente destruída por linfócitos NK e fagócitos polimorfonucleares. Algumas células tumorais aderem às plaquetas circulantes, sendo esta interação mediada por integrinas. Essa interação é um fator importante na metastatização, principalmente no desenvolvimento de metástase pulmonares. Além de possível camuflagem das células tumorais, que assim conseguem escapar dos leucócitos circulantes, a interação célula tumoral - plaquetas pode formar pequenos trombos que são aprisionados nos pequenos vasos sanguíneos dando origem a novos focos metastáticos. 
O local de desenvolvimento de metástase está relacionado, em parte, a localização anatômica do tumor primário. 
O tropismo para determinados órgãos pode estar relacionado a 3 mecanismos: 
- células tumorais podem expressar moléculas de adesão as quais se ligam preferencialmente às células endoteliais de órgão alvo. 
- alguns órgãos podem liberar agentes quimiotáticos que recrutam células tumorais. 
- em alguns casos o órgão alvo parece não ser favorável para a proliferação das células tumorais. 
CARCINOGÊNESE - Vários são os agentes carcinogênicos que promovem alterações no DNA transformando as células em malignas. 3 categorias: carcinógenos químicos, energia radiante e vírus oncogênicos. A carcinogênese é dividida em dois estágios: iniciação e promoção. Na iniciação as células são expostas a carcinógenos que promovem alterações permanentes no DNA (mutação) e na promoção ocorre proliferação das células transformadas. 
Metástase é a presença de células ou massas tumorais em tecidos que não apresentam continuidade com o tumor primário. É a principal característica das neoplasias malignas e a disseminação das células tumorais ocorre através dos vasos sanguíneos, linfáticos ou cavidades corporais. 
AS PRINCIPAIS VIAS DE DISSEMINAÇÃO SÃO:
- Disseminação através de cavidades e superfícies corporais: Peritoneal, pleural, pericardial e subaracnóide.
- Disseminação linfática: É a via preferencial dos Carcinomas 
- Disseminação hematogênica: via mais utilizada pelos sarcomas, porém também pode ocorrer nos Carcinomas. Os órgãos mais acometidos por essa disseminação são o fígado e o pulmão.
3 – Hereditariedade e fatores de risco.
1 – Idade (envelhecimento aumenta o risco)
2 - Etnia (Negros têm maior risco e apresentar em um estágio mais avançado da doença (níveis + elevados de testosterona) . 
3 - Hereditariedade - A idade de surgimento de CaP no membro da família. Quanto mais novo pior.
4 - Exposição a aminas aromáticas 
5 - Excesso de gordura corporal aumenta o risco de câncer de próstata avançado.
6 - Tabagismo (cádmio, que é encontrado na fumaça do cigarro, em pilhas alcalinas e na indústria de soldas). 
4 – Estadiamento do câncer de próstata e escala de Gleason.
É um sistema (GLEASON) que se apoia no aspecto da arquitetura glandular microscópica. Ao designar um grau para determinado tumor, os patologistas fixam um grau principal ao padrão de câncer que é mais comumente observado, e um grau secundário ao segundo padrão mais geralmente observado no espécime. Os graus variam de 1 a 5. Se o espécime inteiro tiver apenas um padrão presente, tanto o grau principal como o secundário serão considerados de mesmo grau. Obtém-se o escore somando-se o grau 1ª com o grau 2ª. Variam de 2 a 10. 
Tumores bem diferenciados têm somatório de 2 a 4; 
Tumores moderadamente diferenciados têm somatório de 5-6; 
Tumores pouco diferenciados têm somatório de 8 a 10. 
Somatório de Gleason de 7 (Grau primário 4 (4 + 3) prognóstico ruim, grau primário 3 (3 + 4) prognóstico melhor.
histologia: 
- 1 e 2: Glândulas pequenas, com formato uniforme, bem compactas, e com pouco estroma de permeio. 
- 3: Glândulas de dimensões variáveis espalhadas entre o estroma normal. 
- 4: Exibe vários aspectoshistológicos. Característica comum a todos é a formação glandular incompleta. 
- 5: Exibe células infiltrativas solitárias, sem formação de glândulas ou evidência de lúmens. Áreas centrais de necrose.
• Gleason de 2 a 4 – existe cerca de 25% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. CRESCIMENTO LENTO.
• Gleason de 5 a 7 - existe cerca de 50% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. CRESCIMENTO LENTO OU RÁPIDO.
• Gleason de 8 a 10 - existe cerca de 75% de chance de o câncer disseminar-se para fora da próstata em 10 anos, com dano em outros órgãos, afetando a sobrevida. CRESCIMENTO RÁPIDO.
ESTADIAMENTO (SISTEMA TNM) - O sistema TNM é a classificação mais usada para os tumores malignos. Este critério foi estabelecido pela União Internacional Contra o Câncer para determinar a extensão do crescimento e disseminação das neoplasias malignas. O sistema TNM está baseado em três componentes: 
T- tamanho do tumor primário, N- nódulo regional comprometido, M- metástase. 
A classificação no sistema TNM tem como objetivos: 
a) Ajudar no planejamento do tratamento; 
b) Dar alguma indicação no prognóstico; 
c) Ajudar na avaliação dos resultados do tratamento; 
d) Facilitar a troca de informações entre os centros de tratamento. 
A associação dos três fatores T, N e M permite classificar os tumores em 5 estádios clínicos (0, I, II, III e IV).
PADRÕES DE PROGRESSÃO - O padrão de progressão do CaP está bem definido. A probabilidade de extensão local ou invasão da vesícula seminal e metástases distantes aumenta com o aumento do volume do tumor e com cânceres mais indiferenciados. 
- Pequenos e bem diferenciados (graus 1 e 2) ficam habitualmente confinados à próstata, enquanto cânceres muito volumosos (> 4 cm3) ou pouco diferenciados (graus 4 e 5) são, com maior frequência, localmente extensos, ou fazem metástases para linfonodos regionais ou para o tecido ósseo. 
Locais de comuns de metástase: invasão da cápsula prostática e dos espaços perineurais. A invasão da vesícula seminal está associada a grande probabilidade de doença regional ou distante. Caso avançado pode invadir o trígono vesical (faz obstrução ureteral). Invasão para o reto é raro – fáscia de Denonvilliers que é uma barreira robusta.
Metástases linfáticas são identificadas na cadeia dos nodos linfáticos obturadores, linfonodos ilíaco comum, pré-sacral e periaórtico. O esqueleto axial é o local mais comum de metástases distantes (coluna vertebral lombar) e em ordem decrescente, são fêmur proximal, pelve, coluna vertebral torácica, costelas, esterno e úmero. Metástases viscerais envolvem mais comumente o pulmão, o fígado e a glândula adrenal. Em geral, o envolvimento do sistema nervoso central resulta da extensão direta de metástase craniana.
5 – Câncer de próstata: 
a) Sinais e sintomas/manifestações clínicas; 
MANIFESTAÇÕES SISTÊMICAS – Febre, perda de peso em caso avançados de CA e Insuf. renal por obstrução ou infecção, ITU, cistite aguda, pielonefrite e prostatite (febre alta 40C) 
SINTOMAS – Em estágio inicial geralmente são assintomáticos. Queixa micional obstrutiva ou irritativa pode ser causada pelo crescimento local do tumor na uretra ou no colo vesical, ou de sua extensão direta até o trígono da bexiga. É possível que metástases para os ossos causem dores ósseas. Metástases para a coluna vertebral podem estar associadas com sintomas de compressão da medula espinal, como parestesia e debilidade das extremidades inferiores e incontinência urinária ou fecal.
SINAIS – Ao exame físico (com toque retal). Pode encontrar endurecimento. Dença localmente avançada com linfadenopatia regional volumosa pode levar a linfedema das extremidades inferiores. Sinais específicos de compressão medular relacionam-se com o nível da compressão, e é possível que ocorra fraqueza ou espasticidade das extremidades inferiores e o reflexo bulbocavernoso exacerbado.
b) Tratamento e conduta.
DOENÇA LOCALIZADA: As decisões terapêuticas baseiam- se no grau e no estágio tumoral, na expectativa de vida do paciente, na capacidade de cada terapia de assegurar sobrevida livre da doença, na sua morbidade associada, e nas preferências do paciente e do seu médico.
Espera vigilante – é uma forma de tratamento guiado pelos sintomas. Avaliar o paciente regularmente e iniciar outro tipo de TTO apenas quando surgirem sintomas. Comum em idosos.
Prostatectomia radical – Depende do: nível sérico de PSA, estágio clínico, exame do toque retal e escore de Gleason com base na biopsia. Possui complicações: intra-operatórias imediatas são: perda de sangue, lesão retal e lesão ureteral. As complicações tardias são incontinência urinária e impotência. 
Outros: Radioterapia, Baquiterapia (aplicação de sementes radioativas sob orientação por USTR), Criocirurgia. 
DOENÇA LOCALMENTE AVANÇADA: Terapia hormonal (bloqueio androgênico) neoadjuvante seguida por radioterapia (RTFEx). 
METÁSTASES: Bloqueio androgênico, orquiectomia. 
- A maioria dos carcinomas prostáticos exibe dependência hormonal. Testosterona, o principal andrógeno circulante, é sintetizada pelas células de Leydig nos testículos (95%), com uma pequena quantidade produzida pela conversão periférica de outros esteróides. 
c) - Prevenção do câncer de próstata.
A detecção precoce do câncer é uma estratégia para encontrar o tumor em fase inicial. A detecção pode ser feita por meio da investigação, com exames clínicos, laboratoriais ou radiológicos, de pessoas com sinais e sintomas sugestivos da doença (diagnóstico precoce), ou com o uso de exames periódicos em pessoas sem sinais ou sintomas (rastreamento), mas pertencentes a grupos com maior chance de ter a doença. No caso do câncer de próstata, esses exames são o toque retal e o exame de sangue para avaliar a dosagem do PSA.
O toque retal é o teste mais utilizado. Possui sensibilidade entre 55% e 68%. O valor preditivo positivo é estimado entre 25% e 28%. Quando utilizado em associação à dosagem do PSA com valores entre 1,5 ng/ml e 2,0 ng/ml, sua sensibilidade pode chegar a 95%. 
A dosagem do PSA, com sensibilidade estimada de 35% a 71% e a especificidade de 63% a 91%. Estudos que estimaram seu valor preditivo positivo apontam para valores em torno de 28%, o que significa que cerca de 72% dos pacientes com dosagem do PSA alterada são submetidos a biópsias desnecessárias. Como o antígeno dosado é produzido pelas células epiteliais da próstata e não especificamente pela célula cancerosa, a dosagem do PSA pode estar alterada em outras patologias que não o câncer, como na prostatite e na HPB, assim como após a ejaculação e a realização de uma cistoscopia. 
Rastreio: TR 40 a 75 anos. PSA 40 a 75 anos, desde que haja sobrevida de 10 anos, negros, HF antes dos 65A, sintomáticos e os que queiram realizar o exame. 
6 – Toque retal e exames diagnósticos e diagnóstico diferencial.
O câncer da próstata pode ser identificado com a combinação de dois exames: toque retal e PSA. Nenhum dos dois exames têm 100% de precisão. Por isso, podem ser necessários exames complementares. 
A biópsia é o único procedimento capaz de confirmar o câncer. A retirada de amostras de tecido da glândula para análise é feita com auxílio da USG. Outros exames de imagem também podem ser solicitados, como TC, RMN e cintilografia óssea. 
ACHADOS LABORATORIAIS: A azotemia (altas concentrações de ureia, creatinina, acido úrico, proteínas no sangue e que podem interferir na TFG levando a danos progressivos nos rins) pode decorrer de obstrução ureteral bilateral. No caso de haver metástase, o paciente poderá estar anêmico. É possível que a fosfatase alcalina esteja elevada em presença de metástases ósseas. A fosfatase ácida sérica pode estar elevada em pacientes com a doença fora dos limites da próstata.
Tentativas para refinamento do PSA são: 
- Velocidadedo PSA (mudança do PSA com o passar do tempo 0,75 ng/mL/ano parecem ter maior risco de câncer).
- Densidade do PSA (relação de PSA e volume glandular).
- Faixas de referência do PSA ajustadas pela idade (levando em conta a idade, e doença prostática oculta).
- Formas moleculares do PSA (PSA livre versus PSA ligado a proteína).
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL - Nem todos os pacientes com concentração elevada de PSA têm CaP. Outros fatores que elevam o nível sérico de PSA são: HPB, instrumentação uretral, infecção, infarto de próstata ou massagem prostática vigorosa. O endurecimento da próstata está associado não apenas a casos de CaP, mas também com prostatite granulomatosa crônica, realização prévia de RTUP ou biopsia por agulha, ou cálculos prostáticos. Lesões escleróticas nas radiografias simples e níveis elevados de fosfatase alcalina podem ser observados em casos de doença de Paget, e muitas vezes pode ser difícil diferenciar entre essa moléstia e CaP metastásico. 
7 – Políticas públicas. Novembro azul e incentivar mudança no HV.
SENSIBILIDADE, ESPECIFICIDADE, VALOR PREDITIVO POSTIVO E NEGATIVO.
 
 
VPP: é a proporção de verdadeiros positivos entre todos os indivíduos com teste positivo. Expressa a probabilidade de um paciente com o teste positivo ter a doença.
VPN: é a proporção de verdadeiros negativos entre todos os indivíduos com teste negativo.
TUTORIAL 3 - LEUCEMIA
1 - Descrever a origem e o desenvolvimento da linhagem hematopoiética.
HEMATOPOIESE - É o processo contínuo e regulado de produção de células do sangue que envolve renovação, proliferação, diferenciação e maturação celular. Ocorre a partir de um precursor celular comum e indiferenciado à célula hematopoiética pluripotente, célula-tronco ou stem-cell. As células-tronco, que no adulto encontram-se na medula óssea, são as responsáveis por formar todas as células e derivados celulares que circulam no sangue.
ORIGEM: 1ª Saco vitelino, 2ª placenta e vários locais de produção sanguínea intraembrionária, 3ª fígado fetal a partir do 6ª mês a produção parte para a medula óssea e o baço. Após o nascimento, a medula óssea é encontrada em quase todos os ossos; já nos adultos, é encontrada principalmente nos ossos esponjosos (fêmur, crista dos ossos ilíacos do quadril, esterno e costelas), sendo a única fonte de novas células sanguíneas. 
As CTH têm duas propriedades que a tornam capaz de manter a homeostase hematológica do organismo, ou seja, produzir o que for necessário e na medida certa:
- Pluripotência: que é a capacidade de uma única célula tronco dar origem a todas as demais.
- Autorrenovação: quando uma célula tronco se divide, ao menos uma deve migrar para os nichos especializados na medula, aonde receberão nutrientes e fatores necessários para tal. As demais células continuarão a ser estimuladas por fatores de transcrição e crescimento, sendo direcionadas, maturadas e morrendo ao final.
O local onde ocorre a hematopoese varia durante a ontogênese. Assim, observamos três fases sequenciais de locais hematopoiéticos: 
- Fase mesoblástica: pedúnculo do tronco e saco vitelino (2ª semana embrionária).
- Fase hepática: Na 6ª semana de vida embrionária.
- Fase mieloide: O baço e a medula óssea fetal.
FUNÇÕES DAS CTH – Duas funções principais: autorrenovação e diferenciação. Elas existem para gerar, manter e reparar os tecidos. O processo de autorrenovação assegura que uma população de CT se mantenha ao longo do tempo. Sem a autorrenovação, o conjunto de células-tronco se esgotaria e a manutenção do tecido não seria possível. O processo de diferenciação leva à produção de efetores da função tecidual: células maduras. Sem a diferenciação apropriada, a integridade da função tecidual ficaria comprometida e ocorreria insuficiência de órgãos.
À medida que uma célula-tronco individual se divide, cumpre um dentre três destinos: duas células-tronco, duas células destinadas à diferenciação (divisão celular simétrica) ou uma célula-tronco e outra para diferenciação (divisão celular assimétrica). 
NICHO DA CTH – Localizam-se dentro da medula óssea. Estes são compostos por células de suporte, fatores de crescimento extracelular, constituintes metabólicos e fatores da matriz que regulam ativamente a função das células-tronco e permitem que se mantenha uma quantidade sustentável e responsiva dessas células. Dois nichos: osteoblástico, se localiza na interface da medula óssea; e o vascular, que se localiza em volta do endotélio vascular especializado. O nicho precisa regular o número de células-tronco produzidas. Dessa forma, o nicho tem a função dupla de servir como local de criação, porém impondo limites para as células-tronco.
DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS - As etapas da maturação que, por fim, levam às células sanguíneas diferenciadas e funcionais ocorrem tanto como consequência de alterações intrínsecas na expressão gênica, como de modificações nas células dirigidas pelo nicho e pelas citocinas nas células. À medida que as células-tronco amadurecem, tornando-se progenitoras, precursoras e, por fim, células efetoras maduras, sofrem uma série de alterações funcionais. Estas incluem a aquisição óbvia de funções que definem células sanguíneas maduras, como a capacidade de fagocitose ou a síntese de hemoglobina. Também incluem a perda progressiva de plasticidade (capacidade de transformar-se em outros tipos celulares). Por exemplo, a progenitora mieloide pode originar todas as células da série mieloide, mas nenhuma da série linfoide. À medida que as progenitoras mieloides comuns amadurecem, tornam-se precursoras de monócitos e granulócitos ou eritrócitos e megacariócitos, mas não de ambos. As progenitoras hematopoiéticas humanas levam 10 a 14 dias para tornar-se células maduras.
Diferenciação Sanguínea
Eritrocitopoiese: de acordo com o grau de maturação, as células eritrocíticas são chamas de: proeritroblastos, eritroblastos basófilos, eritroblastos policromáticos, eritroblastos ortocromáticos (ou acidófilos), reticulócitos e hemácias.
Granulocitopoiese: o mieloblasto é a célula mais imatura já determinada para formar exclusivamente os três tipos de granulócitos. Quando surge nela granulações citoplasmáticas específicas, ela passa a receber o nome de promielócito neutrófilo, eosinófilo ou basófilo, de acordo com o tipo de granulação presente. Os estágios seguintes de maturação são o mileócito, o metamielócito, o granulócito com núcleo em bastão e o granulócito maduro (neutrófilo, eosinófilo e basófilo).
Monopoiese: as plaquetas se originam na medula óssea vermelha pela fragmentação de pedaços do citoplasma dos megacariócitos. Este, por sua vez, forma-se pela diferenciação dos megacarioblastos.
Linfocitopoiese: processo de formação dos linfócitos. A célula mais jovem da linhagem é o linfoblasto, que forma o prolinfócito, formando este, por sua vez o linfócito maduro. O linfócito B sai maduro da medula óssea, enquanto que os linfócitos T migram para o timo para completarem o processo de maturação.
AUTORRENOVAÇÃO - A CTH precisam equilibrar seus três destinos potenciais: apoptose, autorrenovação e diferenciação. A capacidade de autorrenovação abre caminho para a diferenciação como a única opção após a divisão celular. 
O processo pode ser controlado por níveis particularmente altos de inibidores da quinase dependentes de ciclina, que restringem a entrada de células-tronco no ciclo celular bloqueando a transição G1-S. Sinais exógenos do nicho também parecem reforçar a quiescência, inclusive a ativação do receptor Tie2 da tirosinoquinase nas células-tronco pela angiopoietina 1 nos osteoblastos.
Um membro, o Bmi-1, é importante para capacitar a autorrenovação das CTH mediante a modificação de reguladores do ciclo celular, como os inibidores da quinase dependentes de ciclina. Na ausência de Bmi-1 ou do regulador transcricional, Gfi-1, o número e a função das CTH diminuem.Em contraste, a desregulação do Bmi-1 foi associada à leucemia; quando expresso em excesso, ele pode promover a autorrenovação de células-tronco leucêmicas. 
Bmi-1: é um oncogene pela regulação do p16 e p 19, que são genes inibidores do ciclo celular. 
Potência Celular - Na biologia celular, a potência de uma célula específica o seu potencial de diferenciação, ou potencial de se dividir e produzir diferentes tipos de células diferenciadas.
A totipotência é a capacidade de uma única célula, geralmente uma célula-tronco, se dividir e produzir todas as células diferenciadas no organismo, incluindo os tecidos extra embrionários. As células totipotentes incluem os esporos e os zigotos. Podem se diferenciar em qualquer um dos três tipos de folheto embrionário humano (endoderme, mesoderme e ectoderme) e em células das camadas da placenta (citotrofoblasto e sinciciotrofoblasto). A origem das células-tronco embrionárias, é pluripotente.
A pluripotência refere-se a uma célula-tronco que possui o potencial de se diferenciar em qualquer um dos três tipos de folheto embrionário humano: endoderme (que origina o TGI e os pulmões), mesoderme (que origina os músculos, ossos, sangue e sistema urogenital) e ectoderme (que origina os tecidos epidermais e sistema nervoso). 
Células progenitoras multipotentes são capazes de se diferenciar em um número limitado de outros tipos de células. Um exemplo de célula-tronco multipotente é a célula hematopoiética — uma célula-tronco do sangue que pode se desenvolver em diversos tipos de células sanguíneas, mas não pode se desenvolver em neurónios ou outros tipos de células. 
ORIGEM E DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS SANGUÍNEAS: 
GLÓBULOS VERMELHOS (GV) – Hemácias: células anucleadas, constituídas apenas por membrana plasmática e citoplasma. Originam-se na MO pela proliferação e maturação dos eritroblastos (eritropoese). Hemácia com RNA em seu citoplasma (capacidade de síntese proteica) é chamada de reticulócito. Este sai da MO para a circulação pode ir para o baço e retornar a circulação, quando maduro (perdeu o RNA) vira hemácia e vive por 120 dias. As função primordial é o transporte de gases (O² e CO²). Hemoglobina é que é responsável. 
Referências: Homens de 4,5 a 6,5 e mulheres entre 3,9 a 5,6 milhões por µL. 
Hematócrito: corresponde à porcentagem do volume do sangue ocupado pelas hemácias.
Alguns fatores que interferem nas várias fases da eritropoese: eritropoietina (EPO), vit B12, folatos (Vit B9) e o ferro. 
A eritropoietina (EPO) é um hormônio glicoprotéico que regula a proliferação e a diferenciação das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea. Durante a vida fetal a EPO é produzida principalmente pelo fígado e após o nascimento, pelas células peritubulares dos rins, onde a hipóxia é o maior estímulo para a produção da mesma (90% rins e 10% fígado). Esse hormônio glicoproteico atua sobre a eritropoiese de modo complexo, através da estimulação na proliferação de células indiferenciadas medulares, produzindo maior número de mitoses dessas células; da estimulação do amadurecimento das células indiferenciadas de onde surgem os primeiros eritroblastos, denominados proeritroblastos, e os eritroblastos basófilos; da estimulação na síntese da hemoglobina; e do aumento na taxa de reticulócitos no sangue. 
A estrutura química da vitamina B12 é semelhante à estrutura da porção heme da hemoglobina. Possui um anel de protoporfirina ligado a um nucleotídeo. Como a vitamina B12 é necessária na síntese do DNA, a sua deficiência resulta numa síntese defeituosa do mesmo, com formação de células de grande tamanho, os megaloblastos, com núcleos imaturos apresentando cromatina nuclear frouxa, além de citoplasma com quantidade insuficiente de hemoglobina. 
Folatos e ácido fólico (vit B9) - A deficiência desse ácidos resulta, numa síntese anormal das proteínas nucleares, que causa alteração na formação e divisão celular, e diminuição na formação das células eritrocitárias. 
O ferro apresenta duas valências livres que se ligam ao oxigênio para o seu transporte até os tecidos, no mecanismo de oxigenação, que é a função principal da hemoglobina. 
OS GLÓBULOS BRANCOS PODEM SER CLASSIFICADOS - a partir da medula óssea em:
Linhagem Mielóide se diferenciam nas linhagens granulocítica e monocítica, amadurecem e vão para a circulação sanguínea. Os neutrófilos, eosinófilos, basófilos e mastócitos originam-se da linhagem granulocítica, porém os neutrófilos são produzidos em maior número na medula. 
Linhagem linfóide (são os Linfócitos T, Linfócitos B e natural killer). AGRANULÓCITOS: linfócitos e neutrófilos.
Linfócitos: defesa específica.
Monócitos: evoluem para macrófagos -fagocitose.
GRANULÓCITOS: eosinófilos, basófilos e neutrófilos.
Eosinófilos: defesa contra vírus, produção de citocinas.
Basófilos: evoluem para mastócitos, produção de histamina.
Neutrófilos: Fagocitose.
 
GLÓBULOS BRANCOS - Os leucócitos são agrupados em duas categorias diferentes: os leucócitos mononucleares e os polimorfonucleares. Os primeiros incluem os linfócitos, plasmócitos (linfócito B diferenciado) e os monócitos, cuja característica peculiar é a de possuir um núcleo único e uniforme. Os últimos, também chamados de granulócitos, pela presença de granulação citoplasmática, incluem os neutrófilos, eosinófilos e basófilos e possuem um núcleo multiforme e segmentado. 
Células mielóides:
NEUTRÓFILOS: 1ª linha de defesa contra infecções bacterianas e fúngicas. Síntese na MO de 10 a 14 dias. Vida média de 8h. Faz fagocitose: 1ª recebem a informação que há inflamação; 2ª migrar para o seu sítio (fatores quimiotáticos) e 3ª No local da infecção, fagocitose. 
MONÓCITOS - Após entrarem em circulação, os monócitos têm meia-vida curta de 8,4 horas, logo migrando para diferentes tecidos, onde recebem o nome de macrófagos. Nos tecidos, participam da fagocitose de células mortas, senescentes, corpos estranhos, regulação da função de outras células, processamento e apresentação de antígenos, reações inflamatórias e destruição de micróbios e células tumorais. 
EOSINÓFILOS - Síntese na MO. Esta presente nas respostas alérgicas, defesa contra parasitos e remoção de fibrina formada durante a inflamação.
BASÓFILOS – Se originam e amadurecem na medula óssea e, após os últimos passos de diferenciação, são colocados na corrente sanguínea. Produzem diversos mediadores inflamatórios, sendo um dos principais deles a histamina, liberam por degranulação após ligarem-se ao IgE.
MASTÓCITOS - Geralmente não são encontrados maduros na circulação. A ativação dos mastócitos resulta em secreção do conteúdo pré-formado de seus grânulos por um processo de exocitose regulada, síntese e secreção de mediadores lipídicos e secreção de citocinas, assim como acontece nos basófilos.
PLAQUETAS - São formadas na medula óssea a partir da fragmentação do citoplasma do megacariócito que torna-se granuloso, uma célula gigante e multilobulada presente na medula. 
Células linfóides: O tecido linfoide está distribuído em um certo número de órgãos como os linfonodos, o baço, o timo e as tonsilas. Os linfócitos e os plasmócitos, que deles derivam, originam-se de células indiferenciadas da medula óssea, passando por poucas fases intermediárias até a célula madura.
Os órgãos linfoides primários são os locais onde ocorre a linfocitopoiese, e são eles o baço e a medula óssea. Os linfócitos podem do tipo T ou do tipo B, e também do tipo NK (natural killer). 
LINFÓCITOS T - Amadurecem no timo, e são encarregados da imunidade mediada por células, atuando em sincronia com os linfócitos B e os macrófagos. A imunidade celular mediada por essas células é a responsável por matar organismos como vírus e algumas bactérias intracelulares visando eliminar a infecção, que não estão acessíveis aos anticorpos circulantes. Os linfócitos T são divididos em tipos: 
-Linfócitos T auxiliares (CD4) são anti inflamatórias: tem a função de coordenar a função de defesa imunológica contra vírus, bactérias e fungos, principalmente através da produção e liberação de citocinas e interleucinas.São capazes de estimular a resposta imune humoral através de ligação direta com linfócitos B, ativados através da expressão de MHC de classe II carregado com antígeno, que interagem com o TCR.
-Linfócitos T supressores (CD8) são pró inflamatórias: atuam para inibir a resposta imunológica, na maioria das vezes a antígenos próprios.
Células NK: são orientadas para matar células alvo que tenham baixo nível de expressão de moléculas HLA classe 1, o que pode ocorrer durante infecção viral ou em células de proliferação maligna. 
LINFÓCITOS B – Resposta imune adaptativa, memória imunológica, produtora de anticorpos e é responsável pela imunidade de longo prazo contra uma variedade de agentes infecciosos. Exposição prévia faz com que possa haver resposta mais rápida a um patógeno. Vacinas.
São derivados das mesmas células indiferenciadas que originam outras linhagens de medula óssea. A evolução geral que leva as células B do pequeno linfócito ao plasmócito ocorre após estímulos antigênicos em todos os órgãos periféricos e na medula. 
PLASMÓCITOS - são originados dos linfócitos B maduros e normalmente circulam no sangue em pequenas quantidades (0 a 0,25%), sendo encontrados primordialmente na medula óssea, nos linfonodos e no baço, responsáveis pela síntese de imunoglobulinas. 
2 – Definir desvio a esquerda.
Corresponde ao aparecimento, no sangue periférico, de precursores granulocíticos, que normalmente se localizam na medula óssea. Ocorre em resposta aos processos infecciosos bacterianos ou na LMC.
A resposta inicial da MO frente ao processo infeccioso é a liberação da população de neutrófilos de reserva. Ocorrerá também aceleração do processo de maturação e liberação das células levando como resultado o desvio à esquerda: que é a presença de maior quantidade de bastonetes e (ou) de células mais jovens da série granulocítica (metamielócitos, mielócitos, promielócitos e mieloblastos). O desvio à esquerda reacional ao processo infeccioso é caracteristicamente escalonado, isto é, com proporção de células maduras maiores que as células jovens. O desvio à esquerda não escalonado traduz, fisiopatologicamente, a liberação de granulócitos jovens em processo de produção não hierarquizado associado à disfunção da medula óssea.
3 – Diferenciar tumor sólido de não sólido.
A estrutura de um tumor sólido consiste em um aglomerado de células em constante proliferação. As células neoplásicas ocupam menos da metade do tumor. Angiogênese 1 a 10% do espaço. O restante é preenchido por matriz rica em colágeno. Durante o crescimento do tumor, alguns dos vasos sanguíneos pré-existentes são destruídos ou comprimidos. Posteriormente pequenos vasos começam a surgir (neovascularizações), e estes se ramificam excessivamente, são tortuosos e seguem direções imprevisíveis, consequentemente algumas áreas do tumor são bem irrigadas e outras têm pouca vascularização, fazendo com que aporte de oxigênio e nutrientes para algumas regiões do tumor seja menos eficiente do que nos normais. As células localizadas próximas aos vasos sanguíneos são células bem oxigenadas. As localizadas no centro do tumor são células anóxias e necróticas e as células entre essas duas regiões são conhecidas como células em hipoxia. Adenocarcinoma.
Nos tumores não sólidos não ocorre aglomeração celular e neovascularização devido à capacidade circulatória. Estas neoplasias formam um grupo heterogêneo de doenças malignas que afetam os precursores hematopoiéticos da medula óssea e que desde seu início já não costumam estar restritas em uma única região do corpo, manifestando-se em várias partes do organismo sem respeitar barreiras anatômicas. Os órgãos mais envolvidos neste processo são: o sangue, a medula óssea, o baço, o fígado, e os gânglios linfáticos. Exemplos: linfomas – canceres que se desenvolvem nos gânglios linfáticos, distribuído em todo o corpo. Surge quando um linfócito, que é um tipo de glóbulo branco, torna-se célula maligna e cresce descontroladamente. Os dois tipos de linfomas são de Hodgkin e Não Hodgkin. 
4 - Descrever a fisiopatologia das leucemias.
Leucemia – definição: Neoplasias malignas do sistema hematopoiético caracterizadas pela proliferação clonal da célula-tronco, que progressivamente substitui a MO normal e atinge o sangue periférico. Uma vez na circulação, as células neoplásicas podem infiltrar praticamente todas as vísceras, com preferência pelo fígado e baço. Caracteriza-se pela proliferação predominante de células da série granulocítica, acompanhada ou não de proliferação de elementos da série megacariocítica.
Fatores predisponentes para as Leucemias:
- Translocações cromossômicas e outras Mutações adquiridas.
- Fatores genéticos hereditários (doenças genéticas que promovam instabilidade gênica) 
- Vírus - EBV (mononucleose – afeta os linfócitos B), Vírus T-Linfotrópico Humano (HTLV1).
- Estimulação Imune Crônica (quase sempre surge dentro do tecido inflamado. Ex: H. pylori e linfomas gástricos).
- Fatores Iatrogênicos (Radioterapia, Quimioterapia)
- Tabagismo (A incidência de LMA é até 2x)
Patogênese - A doença começa assim que uma determinada célula progenitora (ao sofrer mutações genéticas) se torna incapaz de prosseguir na diferenciação hematopoiética. Esta célula não vai além da forma “jovem” (blasto) e começa a se proliferar descontroladamente, ocupando a medula óssea e impedindo o crescimento e a diferenciação das células normais. 
A célula tronco (totipotente) inicialmente se diferencia em dois tipos celulares (progenitores multilinhagem ou “CFU” – Colony Forming Units): um comprometido com a linhagem linfoide, e outro comprometido com a linhagem mieloide (formação de granulócitos, monócitos, hemácias e plaquetas).
CLASSIFICAÇÃO DAS LEUCEMIAS – Podem ser agrupadas com base na velocidade em que a doença evolui e torna-se grave. Sob esse aspecto, a doença pode ser do tipo crônico ou agudo. E também podem ser agrupadas baseando-se nos tipos de glóbulos brancos que elas afetam: linfoides ou mieloides. Combinando as duas classificações, existem quatro tipos mais comuns de leucemia:
LLA: afeta células linfoides e agrava-se de maneira rápida. É o tipo mais comum em crianças pequenas, mas também ocorre em adultos.
LLC: afeta células linfoides e se desenvolve de forma lenta. A maioria das pessoas diagnosticadas com esse tipo da doença tem mais de 55 anos. Raramente afeta crianças. 
LMA: afeta as células mieloides e avança rapidamente. Ocorre tanto em adultos como em crianças, mas a incidência aumenta com o aumento da idade.
LMC: afeta células mieloides e se desenvolve vagarosamente, a princípio. Acomete principalmente adultos. 
O que caracteriza as leucemias “agudas” é a ocorrência de um acúmulo de progenitores de linhagem linfoide ou mieloide, células que recebem a denominação de blastos ( jovem). Os blastos são incapazes de se diferenciar em células maduras, devido a um bloqueio de maturação, o grande marco fisiopatológico da doença. As leucemias crônicas, em contrapartida, são caracterizadas pelo acumulo de células maduras ou quase maduras. Estas podem ser derivadas de clones neoplásicos mais jovens, que seguiram o processo normal de maturação.
Na LMA, o clone pode ter origem: na célula tronco, CFU-mieloide, CFU-GM ou CFU-E/mega, mieloblasto/pró-mielocito, monoblasto, eritroblasto ou megacarioblasto, entre outras células intermediarias. Repare que não citamos precursores “linfoides”, pois a leucemia aguda derivada destes é designada LLA. De forma bem simples podemos entender que cada subtipo morfológico de LMA corresponde ao tipo de célula que sofreu transformação. Assim, a morfologia do blasto irá caracterizar 8 subtipos de LMA.
Acúmulo de células indiferenciadas = blastos.
Na LLA, o clone neoplásico deriva de um progenitor linfoide, uma celula pré-T ou pré-B “precoce”, uma celula pré-T ou pré-B ou mesmo um linfócito B que assume características de blasto. Todas essas células são consideradas linfoblastos. Em 80% das LLA, a origem da neoplasia é na linhagem B e 20% células T. Pela classificação da FAB, são 3 os subtipos morfológicosde LLA. 
Os blastos leucêmicos primeiramente infiltram a MO, ocupando mais de 20% (pela OMS) ou mais de 30% (pela FAB) do total de células nucleadas, podendo chegar a 80-100% de ocupação. A primeira consequência, portanto, é a supressão da hematopoese normal. Essa expansão do clone neoplásico ocupa o espaço necessário à produção de células hematológicas normais, culminando em pancitopenia (anemia, leucopenia e plaquetopenia), o grande marco do início da doença. Os blastos anormais também secretam fatores inibitórios e indutores de fibrose, tornando a disfunção medular ainda mais grave do que o esperado somente pela ocupação do espaço. Esses blastos podem ser lançados na corrente sanguínea, justificando o termo leucemia (células brancas no sangue), com frequência atingindo um número suficientemente grande a ponto de determinar leucocitose. E como tais células não são capazes de amadurecer, elas não exercem qualquer função fisiológica. As defesas do organismo continuam dependendo dos poucos neutrófilos e monócitos existentes. 
A LMC é caracterizada pela presença de uma alteração citogenética recorrente – o cromossomo Filadélfia – resultado da translocação do protooncogene ABL (Abelson), localizado no cromossomo 9, para uma pequena região do cromossomo 22 conhecida como BCR (break cluster region). Isso gera uma proteína quimérica, o BCR-ABL, com atividade intrínseca tirosina-quinase e capaz de ativar diversas vias intracelulares de replicação. Embora os granulócitos sejam as células predominantes, o gene BCR-ABL é encontrado também em células da linhagem vermelha, megacariocítica e linfocítica, indicando que o evento inicial ocorre em uma célula hematopoiética precursora indiferenciada.
No momento do diagnóstico, o cromossomo Filadélfia pode ser encontrado em 90%-95% dos casos de LMC por meio da análise citogenética das células da medula óssea. Nos 5%-10% restantes ocorrem translocações alternativas, gerando, porém, o mesmo gene anômalo. Também é possível se detectar o gene BCR-ABL por métodos moleculares como o PCR. A ausência de cromossomo Filadélfia e do gene BCR-ABL exclui o diagnóstico de LMC. O cromossomo Filadélfia, entretanto, não é patognomônico da LMC, podendo ser encontrado em 20%-25% dos adultos com leucemia linfóide aguda e raramente em pacientes com leucemia mielóide aguda.
A LLC é uma neoplasia clonal de linfócitos B maduros, porém não competentes. O clone maligno que origina a doença apresenta uma proliferação lenta e mantida de linfócitos B pequenos, maduros e resistentes à morte celular. Esses linfócitos irão se acumular infiltrando progressivamente a medula óssea e outros órgãos do sistema imunológico, como o baço e os linfonodos.
5 - Explicar os sinais e sintomas, correlacionando-os com a patogênese e evolução das leucemias (destacando sua eventual semelhança com outras doenças menos graves).
Manifestações clínicas – Leucemias Agudas - Os sinais e sintomas da leucemia aguda são geralmente de início rápido, desenvolvendo-se num período de poucas semanas até o máximo de uns poucos meses, e resultam da redução da função normal da medula óssea e da invasão de órgãos normais por blastos leucêmicos. A anemia está presente no diagnóstico na maioria dos pacientes e causa cansaço, palidez e cefaleia, e, nos pacientes predispostos, angina ou insuficiência cardíaca. Geralmente, encontramos trombocitopenia, e aproximadamente um terço dos pacientes apresenta sangramento clinicamente evidente no diagnóstico, em geral sob a forma de petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe ou hemorragia. A maioria dos pacientes portadores de leucemia aguda se encontra significativamente granulocitopênica no diagnóstico. 
Além da supressão da função medular, as células leucêmicas podem infiltrar órgãos normais. Em geral, a LLA costuma infiltrar esses órgãos com maior frequência do que a LMA. O aumento dos linfonodos, fígado e baço é comum no momento do diagnóstico. A dor óssea, considerada como resultado da infiltração leucêmica no periósteo ou como expansão da cavidade medular, é uma queixa comum, especialmente nas crianças com LLA. Por vezes, as células leucêmicas infiltram a pele, resultando num exantema elevado, não pruriginoso, designado como cútis leucêmica. As células leucêmicas podem infiltrar as leptomeninges e causar meningite leucêmica, que se manifesta tipicamente por cefaleia e náuseas. Com a progressão da doença, podem se desenvolver paralisias do SNC e convulsões. 
Manifestações clínicas – Leucemias Crônicas - Cerca de 40% a 50% dos pacientes diagnosticados com LMC são assintomáticos até que a doença seja encontrada em exames físicos de rotina ou de sangue. O grau de leucocitose correlaciona-se à carga tumoral, definida pelo tamanho esplênico.
Os sintomas de LMC, quando presentes, são devidos à anemia e à esplenomegalia; incluem fadiga, perda de peso, mal-estar, saciedade fácil e dor ou sensação de plenitude no quadrante superior esquerdo. Raramente ocorrem sangramentos ou trombose. Outras apresentações raras incluem artrite gotosa (devido a níveis elevados de ácido úrico), priapismo (geralmente com leucocitose ou trombocitose acentuadas), hemorragia de retina, ulceração e sangramento gastrointestinais altos (em razão de altos níveis de histamina pela basofilia). Dores de cabeça, dores ósseas, artralgias, dor por infarto esplênico e febre são incomuns na fase crônica, porém vão ficando mais frequentes com o progresso da LMC. Os sintomas leucostáticos, tais como dispneia, sonolência, perda de coordenação ou confusão, causados pela aglutinação de células em vasos pulmonares ou cerebrais, são incomuns na fase crônica.
A esplenomegalia, o sinal físico mais consistente na LMC, ocorre em 50% a 60% dos casos. A hepatomegalia já é menos comum (10% a 20%) e, em geral, de pouca amplitude (1 a 3 cm abaixo da margem costal direita). A linfadenopatia é incomum, assim como a infiltração da pele ou de outros tecidos. Caso presente, esses achados sugerem uma LMC Ph-negativa ou as fases acelerada ou blástica de LMC.
Encotrada na LLC - Sintomas B: perda de peso > 10% do peso habitual nos últimos 6 meses, febre > 38ºC por duas ou mais semanas sem evidência de infecção, sudorese noturna sem evidência de infecção, fadiga importante, limitando as atividades habituais do paciente.
6 - Citar as diversas leucemias, suas formas de apresentação e sua epidemiologia, relacionando: tipo de leucemia, faixa etária e prognóstico. 
O INCA estima que para cada ano do biênio 2018/2019, sejam diagnosticados 5.940 casos novos de leucemia em homens e 4.860 em mulheres. Esses valores correspondem a um risco estimado de 5,75 casos novos a cada 100 mil homens e 4,56 casos novos para cada 100 mil mulheres.
- Número de mortes: 6.837, sendo 3.692 homens e 3.145 mulheres (2015- Atlas de Mortalidade por Câncer).
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA
É um tumor de progenitores hematopoiéticos causados por mutações oncogênicas adquiridas que impedem a diferenciação, resultando acumulação de blastos mieloides na medula.
Epidemiologia - É a LA mais comum, afetando uma faixa etária bastante ampla. Sua incidência começa a se elevar a partir dos 15 anos e tende a aumentar progressivamente com a idade. Assim, um adulto com LA provavelmente tem LMA. Ligeira preferência pelo sexo masculino.
Manifestações clínicas: Início abrupto e os relacionados à falência da hematopoese normal.
A evolução dos sintomas pode ser aguda ou subaguda (semanas), embora metade dos pacientes apresente queixas inespecíficas nos últimos 3 meses. A tríade sintomática da leucemia aguda é: astenia, hemorragia e febre. Essa tríade é a mesma da anemia aplasica, sendo este o diagnostico diferencial mais importante, principalmente quando não há leucocitose no hemograma.
- Anemia: astenia ou fadiga, é o sintoma inicial em metade dos casos. Os outros comemorativos da síndrome anêmica também podem estar presentes: dispneia, cefaleia e tontura postural.
- Sangramento reflete a plaquetopenia manifesta-se com sangramento cutâneo (petéquias, equimoses) e mucoso (sangramento gengival, epistaxe,metrorragia, hemorragia digestiva). 
- A febre pode ser decorrente de dois mecanismos: neutropenia/ disfunção neutrofílica, que favorece infecções bacterianas sistêmicas – mecanismo mais comum, ou febre neoplásica consequente a rápida proliferação clonal.
- Outros sinais e sintomas são decorrentes da infiltração leucêmica de órgãos e tecidos. EX: Hepatoesplenomegalia - A esplenomegalia das leucemias agudas não é tão proeminente quanto à da LMC.
A dor óssea, também mais comum na LLA, é um sintoma decorrente da expansão medular (blastos no periósteo).
- Quando a leucometria alcança valores exorbitantes (>50.000 ou >100.000/mm3) – hiperleucocitose – a síndrome da leucostase pode se instalar. Os leucócitos aumentam a viscosidade sanguínea e podem se aderir ao endotélio das vênulas pulmonares e outros órgãos, como o cérebro. O paciente apresenta sintomas neurológicos (cefaleia, borramento visual, parestesia, etc), pulmonares (dispneia, taquipneia, insuficiência respiratória com hipoxemia grave) e geniturinários (priapismo (ereção dolorosa), IRA). Casos mais graves devem ser imediatamente tratados com leucoaférese (retirada de leucócitos do sangue).
Possui uma classificação das LMA conforma a FAB e características imunológicas. MO a M7.
Achados laboratoriais - O hemograma de uma LA é caracterizado pela presença de anemia + plaquetopenia, com leucometria variável. A anemia é um achado quase universal, sendo geralmente moderada a grave (Hb entre 5-9g/dL), normocitica, normocromica e sem reticulocitose. 
A leucocitose é um achado comum, embora alguns casos abram com leucopenia. A leucocitose é representada por blasto na periferia, geralmente associada a neutropenia.
Diagnóstico
Hemograma: leucocitose (blastos), ↓eritrócitos, Hb, plaquetas e neutrófilos.
Mielograma: mínimo 20% blastos na MO (bastão de Auer - achado é extremamente importante para o diagnóstico das leucemias, SEMPRE QUE HOUVER É LMA – é um patognomonico da LMA)
Biópsia: idem mielograma
Imunofenotipagem: HLA-DR, CD35 e CD13.
Citogenética: alterações cromossômicas.
Diagnóstico deve ser sempre confirmado pelo mielograma (aspirado de medula óssea), obtido geralmente da crista ilíaca ou externo. É necessária a presença de mais de 20% de blastos (OMS) entre as células nucleadas do aspirado. Além de confirmar uma leucemia aguda, o exame deve tipar e subtipar a leucemia, definindo dados prognósticos. A biopsia de medula óssea também deve ser realizada para analise das alterações displasicas e do grau de mielofibrose associada.
Exames para solicitar: Hemograma completo, mielograma, cariótipo, FISH, PCR, citogenética, imunofenotipagem e biologia molecular (avaliam o cromossomo), exames de imagem – para avaliar aumento dos órgãos (RX tórax, TC, RMN e USG).
Estadiamento - A perspectiva para o paciente com LMA depende de informações, como: subtipo da leucemia (uma vez que influencia no TTO e no prognóstco), idade e resultados de exames de laboratório. Os principais sistemas utilizados para estadiar a LMA são o sistema de estadiamento BAF e o mais recente o sistema de estadiamento da OMS.
Sistema de Estadiamento Britânico-Americano-Francês (BAF) - Dividiram a LMA em subtipos, M0 a M7, com base no tipo de célula em que a leucemia se desenvolve e o grau de maturidade das células, não é muito útil atualmente porque não levam em consideração muitos dos fatores que hoje afetam o prognóstico do paciente. O sistema da OMS, atualizado recentemente em 2016, inclui alguns desses fatores para obter um melhor estadiamento da LMA.
Os subtipos M0 a M5 se iniciam em formas imaturas dos glóbulos brancos. O subtipo M6 começa em formas muito imaturas dos glóbulos vermelhos, enquanto o M7 começa em formas imaturas das células produtoras das plaquetas. O sistema de estadiamento da OMS divide a LMA em vários grupos. 
Tratamento
- Transfusão (plaquetopenia e anemia)
- Terapia especifica de LMA (deve ser feita com quimioterapia de alto poder mielotóxico, para tentar destruir completamente o clone mieloblástico. O transplante halogênico de células hematopoiéticas é um importante item da terapia, sendo a única chance de cura em alguns pacientes). 
Prognóstico - 50% sobrevivência (mau prognóstico).
LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA) 
Epidemiologia - É a leucemia mais comum na infância. Um pico de incidência entre 2-10 anos é registrado. É mais comum na raça branca e tem discreta predominância no sexo masculino. A LLA também pode ocorrer no adulto (pior prognóstico). Os adultos respondem bem a quimioterapia de indução com até 90% de remissão completa, a maioria experimenta recaída da doença.
Patogênese - São neoplasias compostas de células B (pré-B) ou T (pré-T) imaturas as quais são chamadas de linfoblastos. INTERRUPÇÃO DA MATURAÇÃO
LLA-B: mutação com ganho de função no gene NOTCH1 (desenvolvimento de células T)
LLA-T: mutação com perda de função nos genes: PAX-5, E2A e EBF (desenvolvimento de células B) ou uma t (12;21) nos genes TEL e AML1 (precursores hematopoiéticos na fase inicial do desenvolvimento).
Manifestações clínicas
- Início repentino e violento
- Depressão funcional da M.O: fadiga e anemia (↓hemácias), hemorragia (trombocitopenia), hepatoesplenomegalia.
- Infiltração neoplásica: dor óssea e subperiósteo, linfadenopatia.
- Alterações do SNC: cefaleia, vômito e paralisia dos nervos (expansão meníngea)
O quadro clínico da LLA é muito semelhante ao da LMA. Contudo, algumas diferenças devem ser destacadas: a dor óssea é muito frequente – 80% dos casos; adenomegalia cervical ou generalizada é mais frequente – 75% dos casos; podem ocorrer massas mediastinais no subtipo D células-T do timo; o acometimento do SNC e dos testículos é mais comum; febre neoplásica é mais comum – 70% dos casos; a hiperplasia gengival não faz parte do quadro clinico.
Diagnóstico e tipagem
Hemograma: leucocitose (variável), plaquetopenia (< 100 mil), anemia (Hb < 10) g/dl), neutropenia e trombocitopenia (casos graves).
Mielograma: blastos ( >25%)
Biópsia: (> 25%)
Citogenética: alterações cromossômicas
Imunofenotipagem: fenótipos blásticos.
O critério diagnóstico para LLA é a presença de linfoblastos na medula óssea em proporção maior ou igual a 25% do total de células nucleadas. Pelos critérios da FAB existem três subtipos de LLA.
O subtipo L1 é o mais comumente encontrado na LLA infantil (80% dos casos), apresentando o melhor prognostico e resposta a terapêutica. O subtipo L2 é a forma mais comum no adulto. O subtipo L3 é o menos comum, e representa a forma leucêmica do linfoma de Burkitt (anteriormente era descrito como não-hodking). 
A diferença dos subtipos esta nos tamanhos dos linfoblastos. 
Exames: Hemograma completo, mielograma, biópsia da medula, citogenética (diferenciar o subtipo de LLA), imunofenotipagem (verificar as características físicas das células - as células T e B são as afetadas), Estudo do líquor caso envolvimento odo SNC, exames de imagem para confirmar hepatoesplenomegalia. FISH e PCR (descobrir se apresenta o cromossomo Ph).
Estadiamento - a perspectiva para o paciente com LLA depende de informações, como subtipo de LLA, idade, e resultados de exames de laboratório. Diferentes sistemas são utilizados para classificar a LLA em subtipos.
Classificação baseada no Imunofenótipo - Os exames de citogenética, citometria de fluxo, e outros exames de laboratório fornecem informações detalhadas sobre o subtipo de LLA e o prognóstico do paciente, o que permite classificar a LLA em grupos com base no imunofenótipo da leucemia, levando em conta o tipo de linfócitos (células B ou T) e a maturação das células leucêmicas. Os subtipos da LLA são:
- Provenientes dos tipos de linfócitos (células B ou células T).
- Maturidade das células leucêmicas. 
As LLA de células B e T possuem subgrupos. 
Tratamento: Transplante de CTH, - Medicamentos (ATRA – t(15;17)), Quimioterapia e correção de Hemograma.
Prognóstico: - Positivo: 2-10 anos, - Negativo: rearranjo MML ou t(9;22) Ph
LEUCEMIA MIELOIDE CRÔNICA
As síndromes mieloproliferativas se originam da célula-tronco ou de um progenitor próximo