TUT 1 MÓD 1 UC 1 - PROLIFERAÇÃO CELULAR - HPV,CA COLO ÚTERO

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1 – Processo de divisão celular:
O ciclo celular tem como função básica duplicar a imensa quantidade de DNA nos cromossomos e separar depois esse DNA em duas células-filhas geneticamente idênticas entre si. Para isso, as células eucarióticas passam por quatro fases exemplificadas na figura abaixo de Alberts, 2017, nessa figura vemos as fases M, G1, S e G2 e o tamanho das setas na figura é proporcional ao tempo que cada uma dessas fases dura no ciclo celular como um todo. Sendo assim, podemos perceber que a interfase (fases G1, S e G2) duram muito mais tempo do que a fase M onde ocorre efetivamente a duplicação dos cromossomos e a divisão celular. Isso porque, a maioria das células necessita de muito mais tempo para crescer e duplicar sua massa de proteínas e organelas do que o necessário para duplicar seus cromossomos e se dividir.
	Os processos essenciais do ciclo celular, como a replicação do DNA, a Mitose e a citocinese são desencadeados apenas após passarem por um sistema de controle, resumido na Figura 2 de Alberts, 2017.
1.a – Divisão celular por mitose.
Há dois tipos de divisão celular: mitose e meiose.
Na mitose, a divisão de uma “célula-mãe” gera duas “células-filhas” geneticamente idênticas e com o mesmo número cromossômico que existia na célula-mãe. Uma célula n produz duas células n, uma célula 2n produz duas células 2n etc. Trata-se de uma divisão equacional.
Já na meiose, a divisão de uma “célula-mãe” 2n gera “células-filhas” n, geneticamente diferentes. Neste caso, como uma célula 2n produz quatro células n, a divisão é chamada reducional.
1.b – Mecanismos reguladores.
O ciclo celular pode parar em determinados pontos e só avançar se determinadas condições se verificarem, tais como a presença de uma quantidade adequada de nutrientes ou quando a célula atinge determinadas dimensões. A regulação do ciclo celular é realizada pela presença de ciclinas e quinases ciclino-dependentes. 
- Ciclinas: estão entre os mais importantes reguladores do ciclo celular. Ciclinas são um grupo de proteínas relacionadas e existem quatro tipos básicos encontrados em seres humanos e na maior parte dos outros eucariontes: ciclinas G1​, ciclinas G1​/S, ciclinas S, e ciclinas M.
Como os nomes sugerem cada ciclina está associada a uma determinada fase, transição, ou conjunto de fases no ciclo celular e ajuda a conduzir os eventos dessa fase ou período. EX: A ciclina M promove os eventos da fase M, tais como a quebra do envelope nuclear e a condensação cromossômica.
Quinases dependentes de ciclinas (Cdks)Os níveis das diferentes ciclinas variam consideravelmente em todo o ciclo celular, como mostrado no diagrama. Uma ciclina típica está presente em níveis baixos na maior parte do ciclo, mas aumenta acentuadamente no estágio onde for necessária. Ciclina M, por exemplo, atinge um pico de forma acentuada na transição entre as fases G2 e M. As ciclinas G1​são incomuns pelo fato de serem necessárias na maior parte do ciclo celular.
Para fazer com que o ciclo celular avance, uma ciclina deve ativar ou desativar muitas proteínas alvo dentro da célula. As ciclinas desencadeiam os eventos do ciclo celular associando-se a uma família de enzimas chamada  Cdks. Uma Cdk sozinha fica inativa, mas a ligação com uma ciclina a ativa, tornando-a uma enzima funcional e permitindo que ela modifique proteínas alvo dentro da célula.
Ação: Cdks são quinases, enzimas que fosforilam (ligam grupos fosfato a) proteínas alvo específicas. O grupo fosfato ligado age como um interruptor, tornando a proteína alvo mais ou menos ativa. Quando uma ciclina se liga a uma Cdk, isto tem dois efeitos importantes: ativa a Cdk como uma quinase, mas também direciona a Cdk para um conjunto específico de proteínas alvo, adequadas para o período do ciclo celular controlado pela ciclina. Por exemplo, Ciclinas G1​/S enviam Cdks para alvos da fase S (promovendo, por ex., a replicação do DNA ), enquanto ciclinas M enviam Cdks para alvos da fase M (fazendo a membrana nuclear se romper).
Em geral, os níveis de Cdk permanecem relativamente constantes por todo o ciclo celular, mas a atividade das Cdk e as proteínas-alvo mudam à medida que os níveis das várias ciclinas aumentam e diminuem. Além de precisar de uma parceira ciclina, as Cdks também devem ser fosforiladas em um local específico para serem ativadas, e também podem ser reguladas negativamente pela fosforilação de outros locais.
Fator de promoção de maturação (MPF)
É uma molécula formada pela ligação entre Cdk e a ciclina, estas atuam juntam para controlar o ciclo celular. 
EX: Como uma ciclina típica, a ciclina M mantém-se em níveis baixos durante a maior parte do ciclo celular, porém acumula-se assim que a célula se aproxima da transição G2​/ M. Conforme a ciclina M se acumula, ela se liga a Cdks já presentes na célula, formando complexos que estão preparados para ativar a fase M. Assim que esses complexos recebem um sinal adicional “confirmando que o DNA da célula está intacto”, eles se tornam ativos e iniciam a fase M.
Os complexos MPF adicionam marcações de fosfato a várias proteínas diferentes no envelope nuclear, resultando em seu rompimento (um evento chave do inicio da fase M) e também ativam alvos que promovem a condensação cromossômica e outros eventos da fase M. O papel de MPF no rompimento do envelope nuclear é mostrado de forma simplificada no diagrama abaixo.
O complexo promotor da anáfase/ciclossomo (APC/C)
Além de dirigir os eventos da fase M, o MPF também aciona sua própria destruição ao ativar o APC/C, um complexo proteico que causa a destruição das ciclinas M a partir da anáfase. A destruição das ciclinas M força a célula a sair da mitose, permitindo que as novas células filhas entrem em G1​. O APC/C também causa a destruição das proteínas que seguram as cromátides irmãs juntas, permitindo que se separem na anáfase e se movam para os polos opostos da célula.
Ação da APC/C: Assim como uma Cdk, o APC/C é uma enzima, mas seu tipo de função é diferente da Cdk. Em vez de ligar um grupo fosfato a seus alvos, ele adiciona uma pequena proteína de marcação chamada ubiquitina (Ub). Quando um alvo é marcado com ubiquitina, ele é enviado ao proteassomo, que pode ser considerado a lixeira de coleta reciclável da célula, e é destruído. Por exemplo, o APC/C liga um marcador ubiquitina à ciclinas M, fazendo com que elas sejam trituradas pelo proteassomo e permitindo que as recém formadas células filhas entrem na fase G1.
O APC/C também usa marcação com ubiquitina para provocar a separação de cromátides irmãs durante a mitose. Se o APC/C recebe os sinais certos durante a metáfase ele inicia uma cadeia de eventos que destrói a coesina, a proteína cola que mantém as cromátides irmãs juntas.
· O APC/C primeiro adiciona uma marcação de ubiquitina a uma proteína chamada securina, mandando-a para a reciclagem. A securina normalmente se liga a uma proteína chamada separase, inativando-a.
· Quando a securina é enviada para a reciclagem, a separase torna-se ativa e pode realizar sua função. A separase corta a coesina que mantém as cromátides irmãs juntas, permitindo que se separem.
Pontos de checagem e reguladores
Cdks, ciclinas e o APC/C são reguladores diretos das transições do ciclo celular. Eles respondem aos sinias que vêm de dentro e de fora da célula. Esses sinais influenciam a atividade dos principais reguladores para determinar se a célula avança ou não no ciclo celular. Sinais positivos, como fatores de crescimento, normalmente aumentam a atividade de Cdks e ciclinas, enquanto os negativos, como danos ao DNA, normalmente diminuem ou bloqueiam a atividade.
Exemplo: dano ao DNA, interrompe o ciclo celular em G1​. Danos ao DNA podem acontecer, e acontecem em várias células do corpo durante a vida de uma pessoa (Ex: emissão de raios UV). As células devem ser capazes de lidar com esse dano, corrigindo-o, se possível, e impedindo a divisão celular se não for possível corrigir. A chave para a resposta ao dano ao DNA é uma proteína chamada p53, um famoso supressor tumoral comumente descritocomo "o guardião do genoma".
A p53 trabalha em vários níveis para garantir que as células não transmitam seu DNA danificado através da divisão celular. Primeiro, ela para o ciclo celular no ponto de checagem G1​ desencadeando a produção de proteínas inibidoras de Cdk (CKI). As proteínas CKI se ligam aos complexos Cdk-ciclinas e bloqueiam sua atividade (ver diagrama abaixo), ganhando tempo para o reparo do DNA. A segunda função da p53 é ativar as enzimas de reparo do DNA. Se o dano ao DNA não é reparável, a p53 vai desempenhar sua terceira e última função: ativar a morte celular programada para que o DNA danificado não seja transmitido.Diagrama simplificado de como a p53 interrompe o ciclo celular no ponto de checagem G1/S. A p53 é ativada por danos no DNA e aciona a produção de um inibidor de Cdk, que se liga ao complexo Cdk-G1/ciclina S e o desativa. Isso interrompe o ciclo em G1 e impede que a célula entre na fase S, dando tempo para que o dano no DNA seja reparado.
Ao garantir que as células não se dividam quando há dano em seu DNA, a proteína p53 previne que mutações (mudanças no DNA) sejam passadas às células filhas. Quando a p53 está defeituosa ou faltando, as mutações podem se acumular rapidamente, potencialmente levando ao câncer. Na verdade, de todo o genoma humano, p53 é o gene mutado com maior frequência em cânceres. 
1.c – Fatores que interferem na regulação.
Reguladores do ciclo celular e câncer - Diferentes tipos de câncer envolvem diferentes tipos de mutações, e cada tumor individual tem um conjunto único de alterações genéticas. De modo geral, contudo, mutações em dois tipos de reguladores do ciclo celular podem promover o desenvolvimento de câncer: reguladores positivos podem ser superativados (tornarem-se oncogênicos), enquanto reguladores negativos, também chamados de supressores de tumor, podem ser inativados.
Oncogenes - Reguladores positivos do ciclo celular podem estar superativados no câncer. Por exemplo, um receptor de fator de crescimento pode enviar sinais mesmo quando fatores de crescimento não estão presentes, ou uma ciclina pode ser expressa em níveis anormalmente elevados. As formas muito ativas (promotoras de câncer) desses genes são chamadas de oncogenes, enquanto as formas normais, ainda não mutadas, são chamadas de proto-oncogenes. Este sistema de nomenclatura reflete que um proto-oncogene normal pode se transformar em um oncogene se ele sofrer mutação de tal maneira que sua atividade seja aumentada. 
Os oncogenes foram, a princípio, descobertos pela tumorigênese retroviral. A infecção viral de células mamíferas pode resultar na integração de sequências virais em sequências de proto-oncogenes da célula hospedeira. O promotor viral integrado ativa a transcrição das sequências de DNA adjacente, incluindo o proto-oncogene. Um dos grupos mais importantes de oncogenes virais é a família dos genes ras, que inclui c-H(Harvey)-ras, c-K(Kirsten)-ras e N (Neuroblastoma)-ras.
Mutações que transformam proto-oncogenes em oncogenes podem ter diferentes formas. Algumas mudam a sequência de aminoácidos da proteína, alterando seu formato e prendendo-a em um estado "sempre ligado". Outras envolvem amplificação, na qual uma célula ganha cópias extras de um gene e, assim, começa a fabricar proteínas demais. Ainda em outros casos, um erro na reparação do DNA pode conectar um proto-oncogene a parte de um gene diferente, produzindo uma proteína "combo" com atividade desregulada.
Muitas das proteínas que transmitem sinais de fator de crescimento são codificadas por proto-oncogenes. Normalmente, essas proteínas dirigem a progressão do ciclo celular apenas quando fatores de crescimento estão disponíveis. Entretanto, se uma das proteínas se torna hiperativa devido à mutação, ela pode transmitir sinais mesmo quando não há fator de crescimento presente. Ex: o receptor do fator de crescimento, a proteína Ras, e a enzima de sinalização Raf, são todos codificados por proto-oncogenes.
Formas hiperativas dessas proteínas são comumente encontradas em células de câncer. Por exemplo, mutações oncogênicas da Ras são encontradas em aproximadamente 90% dos cânceres pancreáticos. Ras é uma proteína G, significando que ela alterna entre uma forma inativa (ligada a uma pequena molécula de GDP) e uma forma ativa (ligada a uma molécula parecida, GTP). Mutações cancerígenas frequentemente mudam a estrutura da Ras de modo que ela não mais possa mudar para a forma inativa, ou então o faz muito lentamente, deixando a proteína presa em um estado "ligado".
Supressores de tumor - Os reguladores negativos do ciclo celular podem estar menos ativos (ou mesmo não funcionais) em células cancerosas. Ex: uma proteína que interrompe a progressão do ciclo celular em resposta a danos no DNA pode não mais perceber o dano ou desencadear uma resposta. Os genes que normalmente bloqueiam a progressão do ciclo celular são conhecidos como supressores de tumor. Os supressores de tumor previnem a formação de tumores cancerosos quando estão funcionando corretamente, e tumores podem se formar quando eles sofrem mutações de modo que não funcionem mais. 
Um dos mais importantes supressores de tumor é a proteína p53, que desempenha um papel-chave na resposta celular ao dano no DNA. A p53 age primeiramente ao final de G1​ (controlando a transição de G1​para S), onde ela bloqueia a progressão do ciclo celular em resposta a um DNA danificado e a outras condições desfavoráveis.
Quando o DNA de uma célula é danificado, uma proteína sensora ativa a p53, que interrompe o ciclo celular no final de G1​ desencadeando a produção de um inibidor do ciclo celular (CKI). Essa pausa dá tempo para o reparo do DNA, que também depende da p53, cuja segunda função é ativar enzimas de reparação do DNA. Se o dano for consertado, a p53 irá liberar a célula, permitindo que ela continue através do ciclo celular. Se o dano não for passível de conserto, a p53 irá desempenhar seu terceiro e último papel: desencadear a apoptose (morte celular programada) de modo que o DNA danificado não seja passado adiante.
Em células cancerosas, a p53 geralmente está ausente, não funcional ou menos ativa que o normal. Por exemplo, muitos tumores cancerosos têm uma forma mutante da p53 que não consegue mais se ligar ao DNA. Como a p53 age ligando-se a genes-alvo e ativando sua transcrição, a proteína mutante não-ligante é incapaz de realizar o seu trabalho.
Quando a p53 está deficiente, uma célula com DNA danificado pode proceder com a divisão celular. As células-filha de tal divisão provavelmente irão herdar mutações devido ao DNA não reparado da célula-mãe. Ao longo de gerações, células com a p53 defeituosa tendem a acumular mutações, algumas das quais podem transformar proto-oncogenes em oncogenes ou inativar outros supressores de tumor.
A proteína p53 é o gene mais comumente mutado nos cânceres humanos, e células cancerosas sem mutações na p53 provavelmente inativam a p53 por meio de outros mecanismos (e.g., atividade aumentada de proteínas que causam a reciclagem da p53).
Genes de estabilidade - A terceira classe de genes de câncer é a dos “genes de estabilidade”, que promove a tumorigênese de maneira diferente da vista em genes supressores de tumor ou de oncogenes amplificados. A principal função dos genes de estabilidade é a preservação da sequência correta do DNA durante a replicação (função de zelar).
1.d – Como ocorre a perda de controle da divisão celular. 
Genética do câncer - O câncer é uma doença genética que resulta de uma série de mutações em vários genes de câncer. O crescimento celular descontrolado ocorre em razão da acumulação de mutações somáticas ou da herança de uma ou mais mutações pela linhagem germinativa, seguida de mais mutações somáticas. A mutação em genes diretamente envolvidos com o crescimento e a proliferação celular normal pode levar ao desenvolvimento descontrolado, à invasão e à metástase.
De acordo com a hipótese de Knudson, a princípio descrito para crianças com retinoblastoma hereditário, dois golpes (two hits) ou mutações dentro de umgenoma de uma célula são necessários para que o fenótipo maligno se desenvolva. Em cânceres hereditários, o primeiro golpe está presente no genoma de todas as células. Apenas um golpe adicional é necessário para comprometer a função correta do segundo alelo do gene de câncer. Em contraste, cânceres esporádicos se desenvolvem em células sem mutações hereditárias nos alelos de predisposição ao câncer. Neste caso, ambos os golpes devem ocorrer em uma única célula somática para que se comprometam ambos os alelos dos genes de câncer.
A maioria dos tumores sólidos adultos precisa de 5 a 10 mutações ditas rate-limiting para que se adquira o fenótipo maligno. Dentre essas mutações, algumas são responsáveis por causar o fenótipo do câncer, enquanto outras podem ser consideradas mutações bystander – que ocorrem por estarem próximas a mutações originadas por efeito direto de um mutágeno –, como, por exemplo, a amplificação de genes adjacentes a um oncogene.
A evidência mais persuasiva para o processo de desenvolvimento de tumores mutagênicos é que, com o decorrer do tempo, as taxas de incidência por idade para a maioria dos tumores epiteliais humanos eleva aproximadamente à quarta ou oitava potência.
Gatekeepers e caretakers - Os genes de suscetibilidade ao câncer são divididos em gatekeepers (guardiões) e caretakers (zeladores). Os genes gatekeepers controlam a proliferação celular e são divididos em oncogenes e genes supressores de tumor. Em geral, os oncogenes estimulam o crescimento celular e a proliferação, e os genes supressores de tumor reduzem a taxa de proliferação celular ou induzem a apoptose. Os gatekeepers evitam o desenvolvimento de tumores ao inibir o crescimento ou promovendo a morte da célula. Exemplo de genes gatekeeper: o gene supressor de tumor p53. 
Os genes caretakers preservam a integridade do genoma e estão envolvidos no reparo do DNA (genes de estabilidade). A inativação de genes caretakers intensifica a possibilidade de mutações persistentes em genes gatekeepers e outros genes relacionados ao câncer. São exemplos de genes caretakers: MLH1, MSH2 e MSH6, os quais reparam o pareamento errado do DNA.
2 – Neoplasia: Nomenclatura e classificação.
Neoplasia é uma proliferação anormal, autônoma e descontrolada de um determinado tecido do corpo, mais conhecida como tumor. Uma neoplasia pode ser benigna ou maligna. 
A neoplasia ocorre devido a uma alteração celular, que faz com que uma célula do organismo comece a se multiplicar de forma desordenada e descontrolada.
Todos os dias as células do corpo se multiplicam (com exceção das células nervosas) para formar, fazer crescer ou regenerar tecidos saudáveis do corpo.
Porém, uma célula normal possui mecanismos de defesa que impõem um limite sobre a sua replicação para não gerar um tumor. Quando, por diversos fatores genéticos ou adquiridos, esse limite é comprometido, surge então uma neoplasia.
Principais diferenças entre uma neoplasia benigna e maligna (câncer):
· Neoplasia benigna:
· É constituída por células que crescem lentamente e que são muito semelhante àquelas do tecido normal;
· Pode ser totalmente removida através de cirurgia e o paciente fica completamente curado, na maioria dos casos;
· Não há risco de se espalhar para outras partes do corpo (metástase);
· Neoplasia maligna (câncer):
· Possui células que se multiplicam rapidamente e que podem se infiltrar em estruturas próximas ao tumor;
· Há risco de metástase, que é a disseminação e o crescimento das células cancerosas em órgãos distantes da sua origem;
· A cura depende de um diagnóstico precoce e do tratamento realizado.
Como surge uma neoplasia: As células do corpo estão constantemente se multiplicando. Devido a diversos fatores hereditários ou adquiridos, como alimentação inadequada e tabagismo, algumas células sofrem mutações.
Em geral, num sistema saudável, essas células são eliminadas pelo sistema imunológico. Quando isso não ocorre, essas células mutantes multiplicam-se de forma descontrolada e desordenada.
No caso do câncer, esse crescimento é acelerado, sendo o tumor alimentado por nutrientes e oxigênio transportados por vasos sanguíneos e/ou pelo tecido linfático.
Os diferentes tipos de câncer correspondem aos vários tipos de células do corpo. Quando começam em tecidos epiteliais, como pele ou mucosas, são denominados carcinomas. Se o ponto de partida são os tecidos conjuntivos, como osso, músculo ou cartilagem, são chamados sarcomas. A classificação dos vários tipos de câncer é feita de acordo com a localização primária do tumor. Ex: fígado, intestino, boca, estômago...
Como se desenvolve o câncer – Resumo sem nome de enzima e células.
As células possuem diversos mecanismos para restringir a divisão celular, consertar danos no DNA e impedir o desenvolvimento de câncer. Por causa disso, considera-se que o câncer se desenvolve por um processo com múltiplas etapas, no qual vários mecanismos devem falhar antes que uma massa crítica seja atingida e as células tornem-se cancerosas. Especificamente, a maioria dos cânceres surge quando células adquirem uma série de mutações(alterações no DNA) que fazem com que se dividam mais rapidamente, escapem dos controles internos e externos da divisão e evitem a morte celular programada.
Fisiopatologia: uma célula pode, primeiramente, perder a atividade de um inibidor do ciclo celular, um evento que faria as descendentes da célula se dividirem um pouco mais rapidamente. É improvável que sejam cancerosas, mas podem formar um tumor benigno, uma massa de células que se dividem em excesso, mas não têm o potencial para invadir outros tecidos (desenvolver metástases).
Ao longo do tempo, pode ocorrer uma mutação em uma das células descendentes, causando o aumento da atividade de um regulador positivo do ciclo celular. A mutação, por si só, não pode causar câncer também, mas os descendentes dessa célula se dividiriam ainda mais rápido, criando uma maior concentração de células na qual poderia ocorrer uma terceira mutação. Finalmente, uma célula pode conseguir mutações suficientes para assumir as características de uma célula cancerosa e dar origem a um tumor maligno, um grupo de células que se divide excessivamente e pode invadir outros tecidos.
À medida que o tumor progride, normalmente aumentam cada vez mais as mutações de suas células. Cânceres em estágio avançado podem apresentar alterações importantes em seus genomas, inclusive mutações de grande escala como a perda ou duplicação de cromossomos inteiros. 
Como é que surgem essas alterações? Em alguns casos, ao menos, parece que elas ocorrem por causa das mutações inativadas nos próprios genes que mantêm o genoma estável (isto é, os genes que impedem a ocorrência de mutações ou sua transmissão).
Esses genes codificam proteínas que percebem e reparam dano ao DNA, interceptam agentes químicos ligantes de DNA, mantêm os caps dos telômeros nas pontas dos cromossomos e desempenham outros papéis-chave de manutenção. Se um desses genes estiver mutado e não funcional, outras mutações podem se acumular rapidamente. Então, se uma célula tem um fator de estabilidade genômica não funcional, suas descendentes podem atingir uma massa crítica de mutações necessárias para o câncer muito mais rapidamente que células normais. 
3 – HPV: 
3.a -Descrever a infecção e a relação com o CA de colo de útero.
Verrugas genitais - As verrugas genitais externas são uma manifestação de infecção por papiloma vírus humano (HPV). Causadas, em geral, pelos tipos 6 e 11 de HPV não oncogênicos, as verrugas tendem a ocorrer em áreas mais diretamente afetadas pelo coito, ou seja, a fossa navicular e áreas laterais na vulva. Surgem com menor frequência em toda a vulva, na vagina e no colo do útero. O traumatismo leve associado ao coito pode causar rupturas na pele da vulva, permitindo contato direto entre as partículas virais de um homem infectado e a camada basal da epiderme da parceira sexual suscetível. A infecção pode ser latente ou causar a replicação das partículas virais, com surgimento de uma verruga. As verrugas genitaisexternas são altamente contagiosas; mais de 75% das parceiras sexuais desenvolvem essa manifestação de infecção por HPV quando expostas.
3.b – Prevenção da infecção do HPV e do CA de colo de útero.
A prevenção primária do câncer do colo do útero está relacionada à diminuição do risco de contágio pelo Papilomavírus Humano (HPV). A transmissão da infecção ocorre por via sexual, presumidamente por meio de abrasões microscópicas na mucosa ou na pele da região anogenital. Consequentemente, o uso de preservativos (camisinha masculina ou feminina) durante a relação sexual com penetração protege parcialmente do contágio pelo HPV, que também pode ocorrer pelo contato com a pele da vulva, região perineal, perianal e bolsa escrotal.
Vacinação contra o HPV - O Ministério da Saúde implementou no calendário vacinal, em 2014, a vacina tetravalente contra o HPV para meninas de 9 a 13 anos. A partir de 2017, o Ministério estendeu a vacina para meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos. Essa vacina protege contra os tipos 6, 11, 16 e 18 do HPV. Os dois primeiros causam verrugas genitais e os dois últimos são responsáveis por cerca de 70% dos casos de câncer do colo do útero.
Os ensaios clínicos mostraram que tanto a vacina bivalente quanto a quadrivalente são altamente eficientes na prevenção da NIC 2, NIC 3 ou do adenocarcinoma in situ causado por HPV-16 e 18 em mulheres de 15 a 26 anos. A eficácia foi de 100% na população soronegativa vacinada com três doses e que tinha exame negativo de DNA do HPV dos tipos 16 e 18 por ocasião da vacinação. Há registro de que essa proteção dura até 6,4 anos após a vacinação.
Em um pequeno subgrupo de mulheres que eram soropositivas para HPV-16 ou 18 – embora apresentassem exame de DNA negativo –, a eficácia da vacina também foi de 100%. Isso sugere que a exposição prévia e a eliminação do vírus não reduzem a eficácia da vacina. Por outro lado, as vacinas foram ineficazes em mulheres com exame positivo de DNA do HPV-16 e 18 por ocasião do ingresso no estudo. Tal fato indica que as vacinas são incapazes de combater a infecção ativa e não podem ser usadas no tratamento da NIC.
A vacinação e a realização do exame preventivo (Papanicolau) se complementam como ações de prevenção desse tipo de câncer. Mesmo as mulheres vacinadas, quando alcançarem a idade preconizada (a partir dos 25 anos), deverão fazer o exame preventivo periodicamente, pois a vacina não protege contra todos os tipos oncogênicos do HPV.
A vacina quadrivalente evita a infecção por HPV-6 e 11, causadores de verrugas genitais. Ensaios clínicos em mulheres mostram eficácia de 99% da proteção contra verrugas vulvares causadas por HPV-6, 11, 16 e 18 nas mulheres vacinadas com as três doses e eficácia de 80% nas demais. Nos estudos com a vacina em homens e meninos, a proteção foi de 89% em 29 meses, o que levou à aprovação da administração dessa vacina quadrivalente a homens.
Os estudos com a vacina quadrivalente avaliaram a proteção contra neoplasia intraepitelial vulvar (NIV) e neoplasia intraepitelial vaginal (NIVA). As mulheres cujo exame para HPV era negativo por ocasião da vacinação e que seguiram o protocolo tiveram redução de 100% de lesões de NIV 2 ou 3 e de NIVA 2 ou 3 causadas por HPV-16 e 18 em comparação com o grupo tratado com placebo.
A duração da eficácia da vacina é importante, pois se sabe que a infecção por HPV alcança o auge pouco após os 20 anos e o câncer cervical ocorre na faixa dos 40 anos. As vacinas são aprovadas para administração a mulheres até 26 anos e devem ser eficazes por mais de 10 anos a fim de se garantir a proteção. É combinada a um adjuvante para que se induza alguma resposta considerável de anticorpos contra o antígeno. O adjuvante na vacina quadrivalente é o sulfato de hidroxifosfato de alumínio, o qual se mostrou superior a um adjuvante de alumínio simples na ligação ao HPV-16 em camundongos. Em contraposição, o adjuvante da vacina bivalente é um hidróxido de alumínio combinado a um monofosforil lipídio A. Acredita-se que este atue como uma ligação entre o HPV e a ativação do sistema imune inato. Esse adjuvante produziu maiores títulos de anticorpos que os induzidos por alumínio na consulta de acompanhamento em 4 anos.39 Ainda não está claro se haverá necessidade de uma dose de reforço quando a adolescente estiver perto dos 25 anos, idade em que a exposição ao HPV é máxima. Como as primeiras vacinas foram administradas há menos de 10 anos, estão em curso os estudos para se verificar a conveniência de um reforço.
A decisão de vacinar uma mulher nessa faixa etária deve ser baseada na discussão esclarecida com o profissional de saúde acerca do risco de exposição prévia ao HPV e os possíveis benefícios e danos da vacinação.
A detecção precoce do câncer é uma estratégia para encontrar um tumor numa fase inicial e, assim, possibilitar maior chance de tratamento. Pode ser feita por meio da investigação com exames clínicos, laboratoriais ou radiológicos, de pessoas com sinais e sintomas sugestivos da doença (diagnóstico precoce), ou com o uso de exames periódicos em pessoas sem sinais ou sintomas (rastreamento) mas pertencentes a grupos com maior chance de ter a doença.
Existe uma fase pré-clínica (sem sintomas) do câncer do colo do útero, em que a detecção de lesões precursoras (que antecedem o aparecimento da doença) pode ser feita através do exame preventivo (Papanicolaou). Quando diagnosticado na fase inicial, as chances de cura do câncer cervical são de 100%. A doença é silenciosa em seu início e sinais e sintomas como sangramento vaginal, corrimento e dor aparecem em fases mais avançadas da doença.
Papanicolau - é a principal estratégia para detectar lesões precursoras e fazer o diagnóstico precoce da doença. O exame pode ser feito em unidades de saúde da rede pública que tenham profissionais capacitados. Sua realização periódica permite reduzir a ocorrência e a mortalidade pela doença.
O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto. Para garantir um resultado correto, a mulher não deve ter relações sexuais (mesmo com camisinha) no dia anterior ao exame; evitar também o uso de duchas, medicamentos vaginais e anticoncepcionais locais nas 48 horas anteriores à realização do exame. É importante também que não esteja menstruada, porque a presença de sangue pode alterar o resultado. Mulheres grávidas também podem se submeter ao exame, sem prejuízo para sua saúde ou a do bebê.
Como é feito o exame - Para a coleta do material, é introduzido na vagina um espéculo. O profissional de saúde faz a inspeção visual do interior da vagina e do colo do útero;
O profissional promove a escamação da superfície externa e interna do colo do útero com uma espátula de madeira e uma escovinha;
As células colhidas são colocadas numa lâmina de vidro para análise em laboratório especializado em citopatologia. Agora pode ser em meio líquido.
Quem deve fazer e quando fazer o exame preventivo - Toda mulher que tem ou já teve vida sexual e que estão entre 25 e 64 anos de idade. Devido à longa evolução da doença, o exame pode ser realizado a cada três anos. Para maior segurança do diagnóstico, os dois primeiros exames devem ser anuais. Se os resultados estiverem normais, sua repetição só será necessária após três anos.
O que fazer após o exame? Verificar o resultado junto ao médico que realizou o exame.
Se o seu exame acusou:
Negativo para câncer: Se esse for o seu primeiro resultado negativo, você deverá fazer novo exame preventivo daqui a um ano. Se você já tem um resultado negativo no ano anterior, deverá fazer o próximo exame preventivo daqui a três anos;
Infecção pelo HPV ou lesão de baixo grau: Você deverá repetir o exame daqui a seis a doze meses;
Lesão de alto grau: é indicado a colposcopia, ACM.
Amostra insatisfatória: Terá que repetir o exame, por quantidade coletada de material insuficiente p/ exame.
4 – Quadro clínico e tratamento do CA de colo de útero.
Sinais e sintomas: O câncer do colo do útero é uma doença de desenvolvimento lento, que pode nãoapresentar sintomas em fase inicial. Nos casos mais avançados, pode evoluir para sangramento vaginal intermitente (que vai e volta) ou após a relação sexual, secreção vaginal anormal e dor abdominal associada a queixas urinárias ou intestinais.
Diagnóstico - Os seguintes testes podem ser utilizados:
- Exame pélvico e história clínica: exame da vagina, colo do útero, útero, ovário e reto através de avaliação com espéculo, Papanicolau, toque vaginal e toque retal.
- Exame Preventivo (Papanicolau).
- Colposcopia – exame que permite visualizar a vagina e o colo de útero com um colposcópio, capaz de detectar lesões anormais nessas regiões.
- Biópsia – se células anormais são detectadas no exame preventivo é necessário realizar uma biópsia, com a retirada de pequena amostra de tecido para análise no microscópio.
Achados à colposcopia
Epitélio acetobranco - Trata-se do epitélio que se torna branco após a aplicação de ácido acético (3 a 5%), a qual coagula as proteínas do núcleo e do citoplasma, tornando-as opacas e brancas.
O ácido acético não afeta o epitélio maduro, produtor de glicogênio, pois o ácido não penetra abaixo do terço superior do epitélio, região em que as células apresentam núcleos muito pequenos e grande quantidade de glicogênio (não proteína). Essas áreas têm coloração rosa à colposcopia. As células displásicas são as mais afetadas e contêm grandes núcleos com expressivas quantidades de cromatina (proteína), o que não é normal. As vilosidades colunares tornam-se “mais cheias” após a aplicação de ácido acético, facilitando, assim, a visualização dessas células, levemente brancas, sobretudo quando há sinais iniciais de metaplasia. As células metaplásicas imaturas têm núcleos maiores e exibem alguns efeitos do ácido acético. Por ser muito fino, o epitélio metaplásico não se apresenta tão branco nem tão opaco quanto a NIC; ao contrário, parece uma película cinza.
Leucoplasia (placa branca) - Na terminologia colposcópica, essa placa é o epitélio branco visível antes da aplicação de ácido acético. A leucoplasia é causada por uma camada de queratina na superfície do epitélio. As células epiteliais escamosas imaturas podem transformar-se em células produtoras de queratina ou de glicogênio. Na vagina e no colo do útero, a diferenciação normal leva à formação de células produtoras de glicogênio. A produção de queratina é anormal na mucosa cervicovaginal. As causas de leucoplasia são: HPV; NIC queratinizante; carcinoma queratinizante; traumatismo crônico por uso de diafragma, pessário ou absorvente interno; e radioterapia.
A leucoplasia não deve ser confundida com a placa branca da monilíase, a qual pode ser completamente removida com algum instrumento. A causa mais comum de leucoplasia é a infecção por HPV. Como não é possível ver através da espessa camada de queratina até a rede vascular subjacente durante a colposcopia, deve-se fazer biopsia dessas áreas para descartar o carcinoma queratinizante.
Pontilhado - Os capilares dilatados que terminam na superfície são vistos de cima como um conjunto de pontos, denominado pontilhado. Quando estão em uma área bem demarcada de epitélio acetobranco, esses vasos indicam anormalidade epitelial – na maioria das vezes NIC. Os vasos pontilhados são formados quando o epitélio metaplásico migra sobre as vilosidades colunares. Em geral, o capilar regride; em caso de NIC, porém, ele persiste e se torna mais proeminente.
Mosaico - Os capilares terminais que circundam blocos aglomerados aproximadamente circulares ou poligonais de epitélio acetobranco são denominados mosaicos, uma vez que sua aparência é semelhante a um mosaico de azulejos. Esses vasos formam um “cesto” ao redor dos blocos de epitélio anormal, podendo originar-se de uma coalescência de muitos vasos pontilhados terminais ou dos vasos que cercam as aberturas das glândulas cervicais. O mosaicismo tende a estar associado a lesões de maior grau e a NIC 2 e NIC 3.
Padrão vascular atípico - Os padrões vasculares atípicos são característicos de câncer invasor do colo do útero e incluem três tipos de vasos: em alça, ramificados e reticulares.
Curetagem endocervical – Não é recomendado a curetagem endocervical. Nos casos necessários, a escova para coleta de citolologia é suficiente para se obter amostra do canal endocervical.
Tratamento – 
O objetivo do tratamento é a remoção das verrugas; não é possível erradicar a infecção viral. O tratamento é mais bem-sucedido em pacientes com verrugas pequenas presentes há menos de 1 ano. Não se sabe se o tratamento das verrugas genitais reduz a transmissão de HPV. A seleção de um esquema de tratamento específico depende do local, do tamanho e do número de verrugas, bem como do custo, da eficácia, da conveniência e dos possíveis efeitos adversos. Na maioria das vezes, as recorrências são consequência da reativação de infecção subclínica, e não da reinfecção por um parceiro sexual; portanto, o exame dos parceiros sexuais não é absolutamente necessário. Entretanto, é possível que muitos desses parceiros sexuais tenham verrugas genitais externas e sejam beneficiados pelo tratamento e aconselhamento em relação à transmissão de verrugas. A infecção pelos tipos 6, 11, 16 e 18 de HPV pode ser evitada por vacinação.
O tratamento para cada caso deve ser avaliado e orientado por um médico. Entre os tratamentos para o câncer do colo do útero estão a cirurgia, a quimioterapia e a radioterapia. O tipo de tratamento dependerá do estadiamento (estágio de evolução) da doença, tamanho do tumor e fatores pessoais, como idade da paciente e desejo de ter filhos.
Se confirmada a presença de lesão precursora, ela poderá ser tratada a nível ambulatorial, por meio de uma eletrocirurgia.
Crioterapia - A crioterapia destrói o epitélio superficial do colo do útero por cristalização da água intracelular, destruindo, assim, a célula. A temperatura necessária para destruição efetiva deve estar na faixa de –20 ° a –30°C. O óxido nitroso (–89°C) e o dióxido de carbono (–65°C) produzem temperaturas abaixo dessa faixa; portanto, são os gases mais usados para esse procedimento.
A técnica considerada mais eficaz é o método de congelamento-descongelamento-congelamento, por meio do qual se obtém uma camada de gelo 5 mm além da borda da sonda. O tempo necessário para esse processo depende da pressão do gás: quanto maior a pressão, mais rápido se forma a camada de gelo. A crioterapia é um tratamento eficaz para NIC com taxas de insucesso muito aceitáveis em determinadas condições. Trata-se de um procedimento relativamente seguro, com poucas complicações. A estenose cervical é rara, mas possível. O sangramento pós-tratamento é incomum e, na maioria dos casos, está relacionado com a infecção.
A ablação com laser foi eficaz no tratamento da NIC, embora raramente usada na prática, em razão do custo do equipamento combinado à necessidade de treinamento especial.
Excisão eletrocirúrgica por alça (LEEP) - é uma técnica útil para o diagnóstico e o tratamento da NIC. Tem como vantagem o fato de ser, ao mesmo tempo, diagnóstica e terapêutica, além de poder ser realizada ambulatorialmente.
O efeito da eletricidade no tecido depende da concentração de elétrons (diâmetro do fio), da potência (watts) e do conteúdo de água do tecido. Se usada baixa potência ou um fio de grande diâmetro, o efeito será de eletrocautério, e o tecido sofrerá extensa lesão térmica. Se a potência for alta (de 35 a 55 watts) e o diâmetro da alça do fio for pequeno (0,5 mm), o efeito será eletrocirúrgico, e o tecido sofrerá pequena lesão térmica. O efeito real de corte é consequência de um envoltório de vapor surgido na interface entre a alça do fio e o tecido repleto de água. Esse envoltório é empurrado através do tecido, e a combinação de fluxo de elétrons e eventos acústicos separa o tecido. Após a excisão, usa-se um eletrodo esférico com 5 mm de diâmetro e potência ajustada para 50 watts. A esfera é aproximada da superfície para haver uma centelha entre a esfera e o tecido. Esse processo, denominado eletrofulguração, causa algum grau de lesãotérmica, com consequente hemostasia. Se a fulguração for excessiva, surge uma crosta decorrente da maior descarga e é maior o risco de infecção e sangramento posterior.
Conização - A conização do colo do útero tem papel importante no tratamento da NIC. Antes da colposcopia, a conização era o método clássico de avaliação de um resultado anormal do exame de Papanicolaou. Trata-se de um procedimento diagnóstico e terapêutico e tem a vantagem, em relação aos tratamentos ablativos, de fornecer tecido para avaliação complementar com o objetivo de se excluir câncer invasor.
A conização é indicada para diagnóstico em mulheres com HSIL ou AGC-adenocarcinoma in situ e pode ser cogitada quando:
1. Os limites da lesão não forem visualizados por colposcopia
2. A JEC não for observada à colposcopia
3. Os achados histológicos à curetagem endocervical forem positivos para NIC 2 ou NIC 3
4. Houver ausência considerável de correlação entre os resultados da citologia, da biopsia e da colposcopia
5. Houver suspeita de microinvasão com base nos resultados da biopsia, da colposcopia ou da citologia
6. O colposcopista for incapaz de excluir câncer invasor.
A histerectomia é considerada o último recurso no tratamento da NIC de alto grau recorrente.
5 – Políticas públicas relacionadas ao CA de colo de útero.
O câncer do colo do útero é o terceiro mais incidente na população feminina brasileira, excetuando-se os casos de câncer de pele não melanoma. Políticas públicas nessa área vêm sendo desenvolvidas no Brasil desde meados dos anos 80 e foram impulsionadas pelo Programa Viva Mulher, em 1996. O controle do câncer do colo do útero é hoje uma prioridade da agenda de saúde do país e integra o Plano de Ações Estratégicas para o Enfrentamento das Doenças Crônicas Não Transmissíveis (DCNT) no Brasil, lançado pelo Ministério da Saúde, em 2011.
O Programa de Assistência Integral à Saúde da Mulher constitui um conjunto de princípios e diretrizes para orientar a população feminina acima dos 10 anos de idade, incluindo ações educativas, preventivas, de diagnóstico, tratamento e recuperação. O objetivo dessa pesquisa foi identificar a atuação do enfermeiro na prevenção do câncer de colo de útero e mama, a partir das políticas públicas de saúde da Atenção Básica na cidade de Salvador-BA, no ano de 2012/2013. Os dados foram coletados por meio de entrevistas semiestruturadas, que foram gravadas e os dados analisados transcritos na íntegra, não interferindo nas respostas sendo agrupados de acordo com as respostas dadas pelos entrevistados. A rotina do profissional de Enfermagem não está organizada o suficiente para atender todas as necessidades da saúde da mulher. A má condição das estruturas físicas, na maioria das unidades,somado a carência de informação técnica e científica dos enfermeiros acabam impossibilitando a efetividade do Serviço.
6 – Classificação de Bethesda e do ministério da saúde.
Classificação do exame de Papanicolaou | Sistema Bethesda
Em 1988, o primeiro seminário do National Cancer Institute (NCI), ocorrido em Bethesda, Maryland, resultou na criação do Sistema Bethesda de laudo citológico. Um método padronizado de laudo citológico facilitou a revisão por pares e garantiu a qualidade. A terminologia foi aperfeiçoada no Sistema Bethesda III (2001), segundo o qual as lesões escamosas com potencial pré-maligno são divididas em três classes: 
(I) células escamosas atípicas (ASC); 
 Subdividida em 2: significado indeterminado (ASC-US);
 precisa que se excluam lesões de alto grau (ASC-H).
(II) lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL); 
 Inclui NIC 1 (displasia leve), e as alterações do HPV, denominadas atipia coilocitótica.
(III) lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL).
 Inclui NIC 2 e NIC 3 (displasia moderada, displasia grave e carcinoma in situ). 
Por meio do Sistema Bethesda, a amostra é classificada como satisfatória ou insatisfatória para avaliação. Neste último caso, a citologia cervical é repetida de imediato; do contrário, a amostra é classificada como satisfatória. Se a amostragem da zona de transformação for inadequada ou se houver fatores que causem dificuldade, é possível repetir a citologia cervical em 6 a 12 meses. 
As classificações gerais são: 
(I) negativa para lesão intraepitelial ou malignidade (NILM); 
 Podem-se observar sinais de Trichomonas vaginalis, Candida, vaginose bacteriana, Actinomyces e herpes-vírus simples. Incluídas nessa categoria estão as alterações celulares reativas, a condição das células glandulares após histerectomia e a atrofia.
(II) anormalidade das células epiteliais; 
abrange anormalidades das células escamosas e das células glandulares. As demais categorias de ASC, LSIL e HSIL são idênticas às da classificação anterior.
(III) outros. 
Em geral, a neoplasia intraepitelial cervical (NIC) origina-se em uma área de metaplasia na zona de transformação da junção escamocolunar (JEC). A metaplasia avança internamente a partir da JEC original, em direção ao orifício externo e sobre as vilosidades colunares, para constituir a zona de transformação. A NIC tende a surgir durante a menarca ou após a gravidez, quando a metaplasia é mais ativa; após a menopausa, a metaplasia é menos ativa, e o risco de NIC diminui.
A maioria das lesões NIC 1 e algumas NIC 2 regridem de maneira espontânea sem tratamento; todavia, a NIC é uma lesão que pode avançar para carcinoma invasor. Esse termo equivale a displasia, a qual significa maturação anormal; assim, a metaplasia proliferativa sem atividade mitótica atípica não deve ser denominada displasia. A metaplasia escamosa não deve ser diagnosticada como displasia (ou NIC), uma vez que não evolui para câncer invasor.
Mais de 90% dos casos de NIC são atribuídos à infecção por HPV. Apenas alguns tipos de HPV causam lesões intraepiteliais de alto grau e câncer (HPV-16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68). O tipo 16 é o mais comum no câncer invasor e na NIC 2 e NIC 3, sendo encontrado em 47% das mulheres com câncer.
As lesões escamosas com potencial pré-maligno são divididas em três classes: 
(I) células escamosas atípicas (ASC); 
(II) lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL); 
(III) lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL). 
A classe ASC subdivide-se em duas: ASC de significado indeterminado (ASC-US) e aquela na qual é preciso excluir lesões de alto grau (ASC-H).
A maioria das lesões NIC 1 e algumas NIC 2 não tratadas regridem de maneira espontânea; todavia, se a lesão NIC de alto grau não receber tratamento, pode avançar para carcinoma invasor.
Referências
TRATADO de ginecologia. 15. Rio de Janeiro Guanabara Koogan 2014 1 recurso online ISBN 978-85-277-2398-5.
RAMOS, Maria Emília; SANCHEZ, Jaqueline Jesus; SANTOS, Lidiane Assis. A AÇÃO DAS POLÍTICAS PÚBLICAS NA PREVENÇÃO DO CÂNCER DO COLO DO ÚTERO E MAMA NA ATENÇÃO BÁSICA EM SALVADOR-BA. Revista Enfermagem Contemporânea, v. 5, n. 1, 2016.
PEREZ, Erika. Fundamentos de patologia. São Paulo Erica 2014 1 recurso online ISBN 9788536520957. 
https://pt.khanacademy.org/science/biology/cellular-molecular-biology/stem-cells-and-cancer/a/cell-cycle-regulators