Aula 6- Antipsicóticos

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Maria Eduarda Vieira XXXVIII
Antidepressivos Noradrenérgicos e Serotoninérgicos Específicos – ANASE
Tem mecanismo de ação totalmente diferente dos outros. O principal exemplo da classe é a Mirtazapina. 
· Ela aumenta a liberação de noradrenalina e serotonina para a fenda sináptica por bloquear os receptores α2 adrenérgicos presentes no neurônio pré-sináptico. 
Os 2 principais mecanismos de ação são dos antidepressivos geralmente é inibir recaptação de neurotransmissores ou inibir degradação de neurotransmissores e, no caso da mirtazapina, ela aumenta a liberação desses neurotransmissores na fenda.
Temos 2 sinapses: a sinapse noradrenérgica e a sinapse serotoninérgica. Na sinapse noradrenérgica temos o neurônio pré-sináptico e o pós sináptico. No neurônio pós sináptico estão os receptores de noradrenalina, como por exemplo os receptores α1 e no neurônio pré-sináptico estão os receptores de adrenalina α2, também chamados de autorreceptor, pois eles regulam a liberação de noradrenalina na fenda Quando a noradrenalina é liberada na fenda, parte dessa noradrenalina se liga ao receptor α2 e, ao se ligar, essa noradrenalina emite um sinal para o neurônio para bloquear a liberação do neurotransmissor, então quanto mais noradrenalina na fenda, mais ela se ligará no receptor α2 que irá inibir a sua liberação.
A mirtazapina impede que a noradrenalina se ligue ao receptores α2 (autorreceptor), e se ela não se ligar, não acontece emissão de sinal e o neurotransmissor vai ser liberado normalmente, assim aumentamos a liberação de noradrenalina na fenda. 
A mirtazapina também aumenta a liberação de serotonina: 
No neurônio pós-sináptico de serotonina temos receptores de serotonina como 5HT1, 5HT2, 5HT3, no entanto, no neurônio pré-sináptico serotoninérgico, além dos receptores de serotonina também existem receptores de noradrenalina, por isso esse receptor é chamado de heterorreceptor (é um receptor de noradrenalina que está presente no neurônio de serotonina) Se a noradrenalina se ligar no receptor α2 presente no neurônio serotoninérgico, ela emitirá um sinal para o neurônio para inibir a liberação de serotonina, então a mirtazapina é capaz de bloquear os autorreceptores e os heretorreceptores α2 adrenérgicos, aumentando a liberação de noradrenalina e serotonina na fenda sináptica.
A mirtazapina é prescrita em situações específicas: Para pacientes com depressão ansiosa ela é capaz de bloquear os receptores de histamina no SNC, causando sedação e sonolência e com isso diminui os sintomas ansiosos de pacientes com depressão ansiosa. 
Uma vantagem da mirtazapina é que ela não bloqueia receptores α1 adrenérgicos, e nem receptores muscarínicos de acetilcolina, diminuindo os efeitos colaterais. 
				
ANTIPSICÓTICOS
Os antipsicóticos também podem ser chamados de neurolépticos, tranqüilizantes maiores, ou anti-esquizofrênicos. São medicamentos que podem ser usados para tratar qualquer crise ou síndrome psicótica. Mas como a principal psicose diagnosticada entre a população é a esquizofrenia, normalmente chamamos esses medicamentos de anti-esquizofrênicos. 
A esquizofrenia é uma patologia onde o paciente apresenta sintomas positivos e negativos da doença. Sintomas positivos: agitação, delírios, alucinação, mania de perseguição, agressividade, e incapacidade de coordenar adequadamente as suas palavras, tendo incoerência de verbalização e fala ininterrupta. O paciente cicla, no mesmo dia, entre os sintomas positivos e os sintomas negativos da doenças. Sintomas negativos: como embotamento afetivo, isolamento social e sintomas que se assemelham com a depressão, como introversão e pensamentos negativos.
Existem várias bases fisiopatológicas do paciente com esquizofrenia: 
1) Base genética: pacientes com esquizofrenia tem uma mutação no cromossomo 5 e isso aumenta a susceptibilidade de aparecimento de sintomas, somado a fatores ambientais, alguma alteração de convívio (sociais, culturais e psicológicos). 
2) Bases neuroquímicas: a principal explicação para a esquizofrenia é a alteração de neurotransmissores no SNC, como a falta de glutamato, falta de noradrenalina, e dentre eles destaca-se a hiperfunção dopaminérgica. Os pacientes possuem alteração nos níveis de dopamina no SNC.
Vias Dopaminérgicas
Existem varias vias diferentes, mas 4 são principais:
1) Via Mesolímbica 
2) Via Mesocortical
3) Via Nigroestrital 
4) Via Tubero-infundibular 
A dopamina produzida nessas vias e liberada tem uma importância muito grande: 
· A dopamina que é liberada na via mesolímbica e mesocortical é importante para controlar os nossos comportamentos. 
· A dopamina produzida e liberada na via nigroestrital é importante para controlar os nossos movimentos 
· A dopamina liberada na via túbero-infundibular é importante para inibir a liberação de prolactina. 
Na esquizofrenia, o paciente possui um excesso de dopamina na via mesolímbica e escassez de dopamina na via mesocortical. 
· O excesso de dopamina na via mesolimbica é responsável pelo aparecimento dos sintomas positivos da doença 
· A redução da dopamina na via mesocortical é responsável pelos sintomas negativos da doença. 
Medicamentos antipsicóticos melhoram os sintomas da esquizofrenia, uma vez que a doença não possui cura. Antes da descoberta desses medicamentos, o paciente era internado no hospital psiquiátrico e muitas vezes eram amarrados com choques.
Os antipsicóticos podem ser classificados em 2 tipos:
1) Antipsicóticos típicos (são mais antigos, mais ainda muito utilizados): Haloperidol (Haldol) e a Clorpromazina (Amplictil). Os outros são a Levomepromazina e Flufenazina (injetável)
2) Antipsicóticos atípicos (ou de segunda geração): Clozapina, Olanzapina, Quetiapina, Risperidona, Ziprasidona, Aripiprazol. Todos são muito utilizados. 
Mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos:
Eles bloqueiam os receptores de dopamina do tipo D2 presentes no neurônio pós-sináptico. Na patologia temos um excesso de dopamina na via mesolímbica, então ao usar um antagonista de receptor D2, o receptor estará bloqueado pelo medicamento e o excesso de dopamina não consegue se ligar, assim o paciente não apresenta os sintomas positivos da doença. Então os antipsicóticos típicos tratam muito bem os sintomas positivos da doença, mas pioram os sintomas negativos, pois bloqueia os receptores D2 também na via mesocortical, em que a dopamina já está escassa e causando esses sintomas negativos. 
Os antipsicóticos típicos também são capazes de bloquear os receptores D2 na via nigroestrital e a dopamina dessa via controla os movimentos, então ao bloquear esses receptores, o paciente tem dificuldade na movimentação, apresentando sintomas extrapiramidais que se assemelham ao Parkinson (que é a falta de dopamina na via nigroestrital), como andar arrastado, rigidez muscular, tremores. 
Os antipsicóticos típicos também bloqueiam receptores D2 na via túbero-infundibular, assim não há dopamina para se ligar no seu receptor e inibir a liberação de prolactina, que se aumentará, apresentando um efeito colateral chamado de hiperprolactinemia. Esse aumento de prolactina na corrente sanguínea é um dos fatores responsáveis pelo aparecimento de alguns efeitos colaterais como: ginecomastia em homens, crescimento de pelos em mulheres, amenorréia e alteração de libido. 
A família geralmente se queixa dos sintomas positivos, então os antipsicóticostípicos ainda são prescritos devido ao seu baixo preço e por intensificar os sintomas negativos e tratar os sintomas positivos, deixando o paciente mais calmo.
Mecanismo de ação dos antipsicóticos atípicos:
Todos antipsicóticos atípicos bloqueiam os receptores dopaminérgicos D2 no neurônio pós- sináptico, mas também bloqueiam os receptores serotoninérgicos pré-sinápticos. Os antipsicótico tpicos produziam muitos efeitos colaterais. 
Na via dopaminérgica existem receptores de serotonina também, então são heterorreceptores (receptor de serotonina no neurônio dopaminérgico). Se a serotonina se liga no seu receptor no neurônio pré-sináptico, ela para a liberação de dopamina na fenda, então o antipsicótico atípico bloqueia o receptor serotoninérgico, assim a serotonina não se liga e a liberação de dopamina aumenta. Esse aumento de liberação de dopamina faz com que ela desloque a molécula do medicamento que estava bloqueando o receptor dopaminérgico D2, e ela volta a se ligar no seu receptor (pois está em quantidade suficiente para competir o sítio de ligação) e volta a exercer sua função na via túbero-infundibular, que é inibir a liberação de prolactina. A grande vantagem dos antipsicóticos ativos é que não produzem hiperprolactinemia. 
Antipsicótico atípico bloqueia receptor dopaminérgico serotoninérgico serotonina não se liga para regular a liberação de dopamina aumenta a liberação de dopamina na fenda o excesso de dopamina desloca o medicamento que estava bloqueando os receptores dopaminérgicos dopamina se liga ao receptor e exerce sua função reduz os efeitos colaterais.
Esse mesmo mecanismo ocorre em todas vias, assim o paciente possui dopamina suficiente na via mesocortical para a redução dos sintomas negativos, na via nigroestrital para controle dos seus movimentos e na via túbero-infundibular, para controlar a liberação de prolactina. Assim o paciente não possui hiperprolactinemia, e sintomas extrapiramidais como tremores e rigidez muscular, pois a dopamina está se ligando no receptor como deveria. Além de reduzir os efeitos colaterais, os antipsicóticos atípicos tratam os sintomas negativos da doença.
Uma exceção está na via mesolímbica, pois nessa via a dopamina está em excesso, o que provoca os sintomas positivos da doença. Então, foi descoberto que na via mesolímbica existe uma expressão muito menor de receptores serotoninérgicos, com isso há um aumento muito pequeno de dopamina nessa via que não é capaz de deslocar o medicamento do receptor dopaminérgico, assim a dopamina não consegue se ligar no seu receptor e assim não produz os sintomas positivos da doença.
Todos os antipsicóticos atípicos possuem o mesmo mecanismo de ação, exceto o aripiprazol. O aripiprazol é o anitipsicotico atípico mais novo que existe e é o único que possui mecanismo de ação diferente O aripiprazol é um agonista parcial de dopamina. Ele pode atuar como antagonista, pois impede que o excesso de dopamina se ligue ao ocupar parte do receptor, mas se estiver com pouca dopamina, o aripiprazol se liga nos receptores livres e exerce uma função parecida com a dopamina. 
Efeitos adversos: Os antipsicóticos típicos tem muito mais efeitos colaterais que os atípicos, pois os antipsicóticos típicos também são capazes de bloquear os receptores de histamina H1 no SNC e produzir sonolência no paciente e também aumento de peso, por aumentar o apetite. Alem disso, eles bloqueiam receptores de acetilcolina causando efeitos anti-colinérgicos como boca seca, retenção urinária, constipação intestinal. Bloqueia os receptores α1 de adrenalina causando hipotensão postural, além de causar efeitos colaterais endócrinos devido à hiperprolactinemia e de movimentação devido aos sintomas extrapiramidais.
Motivos pelos quais ainda se usam muitos antipsicóticos típicos:
1) O preço é menor
2) Tratam muito bem os sintomas positivos da doença 
3) Causam muita sonolência e sedação, além de piorar os sintomas negativos. 
Principais antipsicóticos atípicos:
1) CLOZAPINA 
A clozapina é um antipsicótico utilizado apenas para pacientes com doença refratária, ou seja, que não tem melhora clínica ao utilizar outros medicamentos. A clozapina não é primeira escolha, pois é capaz de causar agranulocitose (alteração das células de defesa), podendo ocasionar neutropenia (redução dos números de neutrófilos), por isso o paciente precisa assinar um termo de consentimentos antes de utilizar a clozapina.
 O risco de agranulocitose aumenta durante as primeiras 18 semanas do tratamento, por isso que os hemogramas nesse período devem ser semanais, depois podem ser espaçados para uma vez ao mês e depois 1 vez a cada semestre. Se os neutrófilos caírem para menos de 1500 células, a clozapina deve ser suspendida, e só pode ser reutilizada depois que essas células se normalizarem. A dose inicial de clozapina é de 25mg por dia e é aumentada gradativamente até atingir a dose de 300 a 450mg diários, que é a dose normalmente terapêutica, mas existem pacientes que podem necessitar de até 900mg por dia. 
Como a clozapina possui muitas desvantagens, outros medicamentos podem ser utilizados no lugar da clozapina ao se iniciar um tratamento para esquizofrenia. Um exemplo de medicamento que pode ser usado é a Quetiapina, pois ela possui uma atividade farmacológica e estrutura química muito parecida com a clozapina, porém com a vantagem de não produzir agranulocitose e por isso não necessita de monitorização sanguínea através dos hemogramas semanais. Porém, para pacientes refratários, a clozapina possui uma maior efetividade de ação.
2) RISPERIDONA 
Tem a vantagem de produzir poucos efeitos colaterais quando utilizada em doses de até 8mg por dia. Sua dose inicial é de 1 mg, 2 vezes ao dia, a dose pode ser aumentada até atingir 3mg de 12 em 12 horas (6 mg por dia é sua dose terapêutica). Ao tomar mais que 8 mg por dia, a risperidona aumenta o risco de produzir efeitos extrapiramidais e reações anti-colinérgicas que normalmente não são visualizadas quando utilizado em doses terapêuticas. 
3) ZIPRASIDONA 
É um antipsicótico atípico que possui um inicio de ação rápido e, por bloquear muito pouco os receptores histaminérgicos, é um dos que menos produz sonolência e aumento do peso corporal. Além disso, esse fármaco melhora os níveis de lipídeos sanguíneos, melhorando então o perfil lipídico do paciente, por isso é um antipsicótico interessante para ser usado em pacientes obesos ou que tenham receio de ganhar peso, pois todos os antipsicóticos (tanto típicos quanto atípicos) podem aumentar o peso corporal e os que menos alteram são ziprasidona e olanzapina. 
A Ziprasidona não deve ser utilizada para pacientes com problemas cardíacos, pois ela aumenta o risco de arritmias cardíacas por prolongar o intervalo QT, e por isso também não deve ser usada para pacientes com insuficiência cardíaca descompensada e nem em pacientes que já apresentaram infarto agudo do miocárdio. 
4) ARIPIPRAZOL 
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