LESÃO E MORTE CELULAR (resumo Robbins)

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LESÃO E MORTE CELULAR (resumo Robbins)
As duas principais correlações morfológicas da lesão celular reversível são a tumefação celular e a alteração gordurosa.
· • A tumefação celular (Fig. 2.4B) é comumente observada na lesão celular associada a maior permeabilidade da membrana plasmática. Pode ser de difícil visualização na microscopia óptica, mas muitas vezes é aparente ao nível do órgão inteiro. Quando afeta muitas células em um órgão, causa palidez (como resultado da compressão dos capilares), aumento do turgor e aumento do peso do órgão. No exame microscópico, podem ser observados vacúolos pequenos e claros dentro do citoplasma, que representam segmentos distendidos e separados do RE. Este padrão de lesão não letal algumas vezes é chamado alteração hidrópica ou degeneração vacuolar.
· • A alteração gordurosa manifesta-se pelo aparecimento de vacúolos lipídicos contendo triglicerídeos no citoplasma. É encontrada principalmente em órgãos que estão envolvidos no metabolismo lipídico, como o fígado, e, portanto, é discutida no Capítulo 16.
A necrose é caracterizada por alterações no citoplasma e no núcleo das células lesionadas (Figs. 2.3 e 2.4C).
· • Alterações citoplasmáticas. As células necróticas exibem aumento da eosinofilia (i. e., elas ficam coradas de vermelho pelo corante eosina – o “E” na coloração de hematoxilina e eosina, “H&E”), atribuível em parte às proteínas citoplasmáticas desnaturadas que se ligam à eosina e, em parte, à perda do ácido ribonucleico (RNA) citoplasmático, de característica basofílica (basofilia refere-se à coloração azul do corante hematoxilina, o “H” do “H&E”). Quando comparada às células viáveis, a célula pode exibir aparência homogênea mais vítrea, principalmente por causa da perda de partículas de glicogênio. As figuras de mielina são mais evidentes nas células necróticas do que nas células com lesão reversível. Quando as enzimas já digeriram as organelas citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e parece “roído por traças”. À microscopia eletrônica, as células necróticas caracterizam-se pela descontinuidade da membrana plasmática e da membrana das organelas, pela dilatação acentuada das mitocôndrias com a presença de grandes densidades amorfas, pelo rompimento dos lisossomos e figuras de mielina intracitoplasmáticas.
· • Alterações nucleares. As alterações nucleares assumem um dos três padrões, todos resultantes da degradação da cromatina e do DNA. A picnose é caracterizada por retração nuclear e aumento da basofilia; o DNA se condensa em uma massa retraída escura. O núcleo picnótico pode sofrer fragmentação; esta alteração é chamada cariorrexe. Em última análise, o núcleo pode sofrer cariólise, no qual a basofilia desaparece por causa da digestão do DNA pela atividade da desoxirribonuclease (DNase). Entre 1 e 2 dias, o núcleo de uma célula morta pode desaparecer completamente.
· • Destino das células necróticas. As células necróticas podem persistir por algum tempo ou serem digeridas por enzimas e desaparecer. As células mortas são substituídas por figuras de mielina, que são fagocitadas por outras células ou degradadas em ácidos graxos. Esses ácidos graxos se ligam a sais de cálcio, resultando em células mortas calcificadas.
A maioria dos tipos de necrose descritos aqui apresenta aspectos macroscópicos distintos; a exceção é a necrose fibrinoide, que é detectada somente pelo exame histopatológico.
· • A necrose de coagulação é a forma de necrose tecidual na qual a arquitetura básica dos tecidos permanece preservada por, pelo menos, alguns dias após a morte celular (Fig. 2.6). Os tecidos afetados adquirem textura firme. Presumivelmente, a lesão desnatura não apenas as proteínas estruturais, como também as enzimas, bloqueando assim a proteólise das células mortas; como resultado, células anucleadas e eosinofílicas persistem por dias ou semanas. Os leucócitos são recrutados para o local da necrose e suas enzimas lisossômicas digerem as células mortas. Os restos celulares são removidos por fagocitose mediada principalmente por neutrófilos infiltrantes e macrófagos. A necrose de coagulação é característica dos infartos (áreas de necrose isquêmica) em todos os órgãos sólidos, exceto o cérebro.
· • A necrose liquefativa é observada em infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas infecções fúngicas, porque os microrganismos estimulam o rápido acúmulo de células inflamatórias e as enzimas dos leucócitos digerem (“liquefazem”) o tecido. Por razões desconhecidas, a morte por hipóxia de células dentro do sistema nervoso central, com frequência, resulta em necrose liquefativa (Fig. 2.7). Independentemente da patogenia, as células mortas são completamente digeridas, transformando o tecido em uma massa viscosa líquida que eventualmente é removida por fagócitos. Se o processo foi iniciado por inflamação aguda, como na infecção bacteriana, o material frequentemente apresenta-se com aspecto amarelo cremoso e é chamado pus (Cap. 3).
· • Embora a necrose gangrenosa não seja um padrão específico de morte celular, o termo ainda é usado comumente na prática clínica. Em geral, aplica-se a um membro, normalmente a perna, que perdeu o seu suprimento sanguíneo e sofreu necrose de coagulação, envolvendo várias camadas de tecido. Quando a infecção bacteriana se sobrepõe, a aparência morfológica muda para necrose liquefativa devido ao conteúdo destrutivo das bactérias e dos leucócitos atraídos (resultando assim na chamada “gangrena úmida”).
· • A necrose caseosa é encontrada mais frequentemente em focos de infecção tuberculosa. O termo caseoso (semelhante a queijo) refere-se à aparência friável branco-amarelada da área de necrose no exame macroscópico (Fig. 2.8). No exame microscópico, por meio da coloração com H&E, o foco necrótico exibe uma coleção de células rompidas ou fragmentadas, com aparência granular amorfa rósea. Diferentemente da necrose de coagulação, a arquitetura do tecido está completamente destruída, e os contornos celulares não podem ser distinguidos. A área de necrose caseosa frequentemente está circundada por uma coleção de macrófagos e outras células inflamatórias; essa aparência é característica de uma lesão nodular inflamatória denominada granuloma (Cap. 3).
· • A necrose gordurosa refere-se a áreas focais de destruição gordurosa, em geral resultante da liberação de lipases pancreáticas ativadas na substância do pâncreas e na cavidade peritoneal. Isso ocorre na emergência abdominal calamitosa conhecida como pancreatite aguda (Cap. 17). Nessa desordem, as enzimas pancreáticas que extravasam das células acinares e dos ductos liquefazem as membranas dos adipócitos no peritônio, e as lipases “quebram” os ésteres de triglicerídeos contidos nessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se ao cálcio, produzindo áreas brancas acinzentadas visíveis (saponificação da gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista identificar as lesões (Fig. 2.9). No exame histopatológico, os focos de necrose contêm contornos sombreados dos adipócitos necróticos com depósitos basofílicos de cálcio e uma reação inflamatória.
· • A necrose fibrinoide é uma forma especial de necrose. Geralmente ocorre em reações imunes em que complexos de antígenos e anticorpos são depositados nas paredes dos vasos sanguíneos, mas também pode ocorrer na hipertensão grave. Os imunocomplexos depositados, combinados às proteínas plasmáticas que extravasam da parede dos vasos danificados, produzem uma aparência amorfa róseo-brilhante nas preparações com coloração H&E conhecidas como fibrinoide (semelhante à fibrina) pelos patologistas (Fig. 2.10). As doenças imunologicamente mediadas (p. ex., poliarterite nodosa), nas quais este tipo de necrose é observado, serão descritas no Capítulo 5.
Padrões de lesão celular e morte celular
· • Lesão celular reversível: tumefação das células, alteração gordurosa, bolhas da membrana plasmática e perda de microvilosidades, tumefação mitocondrial, dilatação do RE, eosinofilia (resultante da diminuição do RNA citoplasmático).
· • Necrose: mortecelular acidental manifestada por aumento da eosinofilia citoplasmática; retração nuclear(picnose), fragmentação(cariorrexe) e dissolução(cariólise); degradação da membrana plasmática e das membranas das organelas; figuras de mielina abundantes; extravasamento e digestão enzimática do conteúdo celular.
· • Tipos morfológicos de necrose tecidual: sob diferentes condições, a necrose nos tecidos pode assumir padrões específicos: coagulativa, liquefativa, gangrenosa, caseosa, gordurosa e fibrinoide.
· • Apoptose: mecanismo programado de morte celular que tem como função eliminar células indesejadas e irreparavelmente danificadas, com a menor reação possível do hospedeiro, caracterizada pela degradação enzimática de proteínas e do DNA, iniciada por caspases, bem como pelo reconhecimento rápido e remoção de células mortas pelos fagócitos.
· • A apoptose é iniciada por duas vias principais:
· • A via mitocondrial (intrínseca) é desencadeada pela perda de sinais de sobrevivência, danos no DNA e proteínas mal dobradas (estresse do RE); associada ao extravasamento de proteínas pró-apoptóticas da membrana mitocondrial para o citoplasma, em que desencadeiam a ativação da caspase; inibida por membros antiapoptóticos da família Bcl, que são induzidos por sinais de sobrevivência, incluindo fatores de crescimento.
· • A via receptora de morte (extrínseca) é responsável pela eliminação de linfócitos autorreativos e danos de CTL; é iniciada pela ligação aos receptores de morte (membros da família de receptores de TNF) por ligantes em células adjacentes
· • Duas outras vias incomuns de morte celular são a necroptose (que, como o nome indica, inclui características de necrose e apoptose e é regulada por vias particulares de sinalização) e a piroptose, que pode levar à liberação de citocinas pró-inflamatórias e iniciar a apoptose.
· • A autofagia é uma adaptação à privação de nutrientes, na qual as células digerem suas próprias organelas e as reciclam para fornecer energia e substratos. Se o estresse for muito grave para que o processo lide com ele, o resultado é a morte celular por apoptose.
Adaptações celulares ao estresse
· • Hipertrofia: aumento do tamanho das células e órgãos, muitas vezes em resposta ao aumento da carga de trabalho; induzida por fatores de crescimento produzidos em resposta ao estresse mecânico ou outros estímulos. Ocorre em tecidos incapazes de divisão celular.
· • Hiperplasia: aumento do número de células em resposta a hormônios e outros fatores de crescimento. Ocorre em tecidos cujas células são capazes de se dividir ou que apresentam abundantes células-tronco.
· • Atrofia: diminuição do tamanho das células e órgãos, como resultado da diminuição do fornecimento de nutrientes ou desuso; associada à diminuição da síntese celular e aumento da decomposição de organelas celulares e autofagia.
· • Metaplasia: alteração do fenótipo de células diferenciadas, muitas vezes em resposta à irritação crônica, que torna as células mais capazes de resistir ao estresse; normalmente induzida por via de diferenciação alterada das células-tronco. Pode resultar em redução das funções ou propensão aumentada para a transformação maligna.
Acúmulos intracelulares
Alteração Gordurosa. Degeneração gordurosa, também chamada esteatose, refere-se a qualquer acúmulo de triglicerídeos dentro das células parenquimatosas. É mais comumente observada no fígado, pois este é o principal órgão envolvido no metabolismo da gordura, mas também pode ocorrer no coração, no músculo esquelético, no rim e em outros órgãos. A esteatose pode ser causada por toxinas, desnutrição proteica, diabetes melito, obesidade ou anóxia. O uso abusivo de álcool e o diabetes associado à obesidade são as causas mais comuns de alteração gordurosa no fígado (fígado gorduroso) nos países industrializados. Este processo é discutido com mais detalhes no Capítulo 16.
Colesterol e Ésteres de Colesterol. O metabolismo do colesterol celular é rigorosamente regulado para assegurar a geração normal das membranas celulares (nas quais o colesterol é um componente essencial) sem acúmulo intracelular significativo. No entanto, as células fagocíticas podem ficar sobrecarregadas com lipídios (triglicerídeos, colesterol e ésteres de colesterol) em vários processos patológicos diferentes, caracterizados sobretudo pelo aumento da ingestão ou diminuição do catabolismo dos lipídios. Destes, a aterosclerose é o mais importante. O papel da deposição de lipídios e colesterol na patogenia da aterosclerose é discutido no Capítulo 10.
Proteínas. Os acúmulos de proteína morfologicamente visíveis são muito menos comuns que os acúmulos lipídicos; podem ocorrer quando excessos são apresentados às células ou se as células sintetizam quantidades excessivas. Nos rins, por exemplo, quantidades mínimas de albumina filtradas pelo glomérulo são normalmente reabsorvidas por pinocitose nos túbulos contorcidos proximais. Entretanto, em distúrbios com extravasamento proteico maciço através do filtro glomerular (p. ex., na síndrome nefrótica), ocorre reabsorção muito maior de proteína e as vesículas que contêm essa proteína se acumulam, resultando na aparência histológica de gotículas citoplasmáticas hialinas róseas. O processo é reversível; se a proteinúria diminuir, as gotículas de proteína são metabolizadas e desaparecem. Outro exemplo é o acentuado acúmulo de imunoglobulinas recentemente sintetizadas, que pode ocorrer no REG de alguns plasmócitos, formando os corpúsculos de Russell, redondos e eosinofílicos. Outros exemplos de acúmulo de proteína são discutidos ao longo desta obra (p. ex., “hialino alcoólico”,* no fígado [Cap. 16]; emaranhados neurofibrilares em neurônios [Cap. 23]).
Glicogênio. Depósitos intracelulares excessivos de glicogênio estão associados a anormalidades no metabolismo da glicose ou do glicogênio. No diabetes melito mal controlado, um exemplo clássico, o glicogênio se acumula no epitélio dos túbulos renais, nos miócitos cardíacos e nas células β das ilhotas de Langerhans. O glicogênio também se acumula dentro das células em um grupo de distúrbios genéticos intimamente relacionados, coletivamente conhecidos como doenças de armazenamento de glicogênio ou glicogenoses (Cap. 7).
Pigmentos. Os pigmentos são substâncias coloridas exógenas, sejam originadas fora do corpo, como o carbono, ou endógenas, sintetizadas dentro do próprio corpo, como a lipofuscina, melanina e certos derivados da hemoglobina.
O pigmento exógeno mais comum é o carbono, um poluente do ar ubíquo na vida urbana. Quando inalado, é fagocitado pelos macrófagos alveolares e transportado através de canais linfáticos para os linfonodos regionais na região traqueobrônquica. Os agregados desse pigmento escurecem os linfonodos e o parênquima pulmonar (antracose) (Cap. 13).
· • A lipofuscina, ou “pigmento do desgaste”, é um material intracelular granular, insolúvel, castanho-amarelado, que se acumula em vários tecidos (particularmente no coração, fígado e cérebro) como consequência do envelhecimento ou da atrofia. A lipofuscina é constituída por complexos de lipídios e proteínas que são produzidas pela peroxidação catalisada por radicais livres dos lipídios poli-insaturados das membranas subcelulares. Não é nociva à célula, mas é importante como marcador de lesão prévia por radical livre. O pigmento marrom (Fig. 2.25), quando presente em grande quantidade, confere ao tecido uma aparência que é chamada atrofia parda.
· • A melanina é um pigmento endógeno, preto-acastanhado, produzido pelos melanócitos localizados na epiderme e atua como protetor contra a radiação ultravioleta prejudicial. Embora os melanócitos sejam a única fonte de melanina, os ceratinócitos basais adjacentes da pele podem acumular o pigmento (p. ex., nas sardas), assim como os macrófagos da derme.
· • A hemossiderina é um pigmento granular derivado da hemoglobina, amarelo a castanho-dourado, que se acumula em tecidos em que há excesso de ferro, local ou sistêmico. Normalmente, o ferro é armazenado no interior das células associado à proteína apoferritina,formando as micelas de ferritina. O pigmento hemossiderina representa agregados grandes dessas micelas de ferritina, facilmente visualizados na microscopia óptica e eletrônica; o ferro pode ser identificado, sem dúvida, pela reação histoquímica com azul da Prússia (Fig. 2.26). Embora o acúmulo de hemossiderina geralmente seja patológico, pequenas quantidades desse pigmento são normais nos fagócitos mononucleares da medula óssea, do baço e do fígado, em que hemácias velhas normalmente são degradadas. A deposição excessiva de hemossiderina, conhecida como hemossiderose, e acúmulos mais extensos de ferro observados na hemocromatose hereditária são discutidos no Capítulo 16.
Depósitos intracelulares anormais e calcificações
· • Depósitos anormais de materiais nas células e tecidos são o resultado de ingestão excessiva, defeitos de transporte ou de catabolismo.
· • Depósitos de lipídios
· • Alteração gordurosa: acúmulo de triglicerídeos livres nas células, resultante da ingestão excessiva ou do transporte defeituoso (com frequência devido aos defeitos na síntese e transporte de proteínas); manifestação de lesão celular reversível.
· • Depósito de colesterol: resultante de ingestão excessiva ou defeito de catabolismo; na aterosclerose, depósitos nos macrófagos e células musculares lisas da parede dos vasos.
· • Deposição de proteínas: proteínas reabsorvidas nos túbulos renais; imunoglobulinas nos plasmócitos.
· • Deposição de glicogênio: em macrófagos de pacientes com defeitos em enzimas lisossômicas que degradam glicogênio (doenças de armazenamento do glicogênio).
· • Deposição de pigmentos: pigmentos indigeríveis, como carbono, lipofuscina (produto de degradação da peroxidação lipídica) ou ferro (geralmente devido à sobrecarga, como na hemossiderose).
· • Calcificações patológicas
· • Calcificação distrófica: deposição de cálcio em áreas de lesão celular e necrose.
· • Calcificação metastática: deposição de cálcio em tecidos normais, causada por hipercalcemia (geralmente como consequência de excesso de paratormônio).
Envelhecimento celular
· • Resulta de uma combinação de múltiplas alterações celulares progressivas que incluem:
· • Acúmulo de danos e mutações no DNA.
· • Senescência replicativa: capacidade reduzida das células para se dividirem de modo secundário encurtamento progressivo das extremidades cromossômicas (telômeros).
· • Homeostase defeituosa de proteínas: perda de proteínas normais e acúmulo de proteínas dobradas anormalmente.
· • O envelhecimento é exacerbado por doenças crônicas, especialmente aquelas associadas à inflamação prolongada, e por estresse, e é retardada pela restrição calórica e pelo exercício.
MECANISMO DE LESÃO E ACÚMULOS