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SUMÁRIO 1. Definição ....................................................................... 3 2. Epidemiologia e fisiopatologia .............................. 3 3. Classificação ................................................................ 6 4. Fatores de risco .......................................................... 8 5. Clínica ............................................................................. 8 6. Diagnóstico .................................................................. 9 7. Estadiamento.............................................................11 8. Tratamento .................................................................12 Referências bibliográficas .........................................17 3CÂNCER DE ESÔFAGO 1. DEFINIÇÃO A neoplasia de esôfago é um câncer que normalmente se apresenta de forma muito agressiva, e é dividido em duas entidades distintas, com di- ferentes fatores predisponentes, ca- racterísticas histológicas e epidemio- logia: o adenocarcinoma esofágico e o carcinoma escamocelular (CEC) do esôfago, que representam cerca de 96% de todas neoplasias malignas do esôfago. Apesar das claras dife- renças entre os dois principais tipos histológicos, ainda é objeto de estudo esclarecer quão diferentes devem ser os tratamentos entre o CEC e adeno- carcinoma gástricos. CONCEITO! O câncer de esôfago é composto principalmente por 2 tipos histológicos, o adenocarcinoma esofági- co e o câncer escamocelular. 2. EPIDEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA O câncer de esôfago apresenta alta incidência no mundo, principalmente em países como Japão, China, Singa- pura e Porto Rico, sendo que no Brasil consta entre os 10 cânceres mais in- cidentes. No mundo inteiro, a estima- tiva é de 572 mil novos casos e cerca de 508 mil mortes, já no Brasil a taxa de incidência varia entre 9,15 a 18,5 casos por 100.000 habitantes. Nas regiões de alta incidência, princi- palmente no Leste da Ásia e da Áfri- ca, o carcinoma escamoso (ou espi- nocelular) é o mais comum entre os subtipos, contribuindo com até 96% dos casos de câncer de esôfago. A área do sul, sudeste e leste asiático que apresenta as maiores taxas mun- diais de câncer de esôfago é conheci- da como Cinturão do Câncer de Esô- fago. O CEC acomete principalmente homens negros e em geral, o câncer surge nas porções cervical e torácica do esôfago, diferentemente do ade- nocarcinoma, que acomete preferen- 4CÂNCER DE ESÔFAGO cialmente homens brancos e surgem no terço distal do esôfago. Figura 1. A imagem mostra a maior incidência do câncer de esôfago nos países do leste Asiático e Leste Africano. Disponível em: https://dceg.cancer.gov/research/cancer-types/esophagus/afrecc. No entanto, tem sido percebido prin- cipalmente no mundo desenvolvido um aumento gradativo do adenocar- cinoma esofágico e redução da inci- dência de CEC. Isso é explicado pelos diferentes fatores predisponentes de cada tipo histológico de câncer eso- fágico, aqui listados na tabela abaixo. Existem diferenças importantes nos fatores predisponentes dos tipos his- tológicos de câncer de esôfago. O CEC está relacionado a baixos indi- cadores socioeconômicos, cor negra, tabagismo, etilismo, alimentos ricos em nitratos e nitritos e consumo de bebidas quentes. Nas regiões do glo- bo com maiores incidências de CEC, sugere-se que fatores sociais e cul- turais contribuam para a união de di- versos desses fatores, principalmente o tabagismo, etilismo e consumo de bebidas quentes que são prevalentes no leste africano e leste asiático. A exposição à substâncias com poten- ciais mutagênicos, principalmente ta- baco, álcool, nitrosaminas, bem como estresses físicos e químicos como a esofagite por estase que ocorre nos pacientes com megaesôfago e con- sumo de bebidas demasiadamente 5CÂNCER DE ESÔFAGO quentes, induz um processo de per- da de genes, principalmente a perda do p53 e p16/INK4a que são genes supressores de tumor. Com a perda da ação desses genes, ocorre desre- gulação do processo de multiplicação celular, reparo de defeitos no genoma e indução de apoptose, o que acaba resultado na multiplicação desregula- da de células que não obedecem ao ciclo celular normal e somam diversas mutações e heterogeneidade entre elas, caracterizando o câncer. Por outro lado, o adenocarcinoma esofágico tem crescido no mundo ocidental, hoje correspondendo a mais de 60% dos casos de câncer do esôfago nos Estados Unidos. Ele se correlaciona mais com população branca, obesidade, doença do refluxo gastroesofágico, esôfago de Barret, consumo de álcool e tabagismo. RELEMBRANDO! Esôfago de Barret é uma metaplasia que substitui o epitélio pavimentoso normal do esôfago por epitélio colunar de tipo intestinal. Além da associação também com etilismo e tabagismo, há também o refluxo gastroesofágico que induz a progressão da metaplasia que leva ao esôfago de Barret com aquisi- ção gradual de alterações genéticas e epigenéticas, de forma que a me- taplasia intestinal do esôfago já tem mais semelhanças genéticas com o adenocarcinoma esofágico do que com o epitélio esofagiano saudável, configurando o esôfago de Barret como uma lesão pré-maligna do ade- nocarcinoma. Molecularmente, isso é observado através de mutações do p53, alterações dos genes c-ERB- -B2, ciclina D1, ciclina E, entre outras alterações possíveis, que resultam em um processo de desregulação da sobrevivência celular semelhante ao processo descrito acima na fisiopato- logia do CEC. SE LIGA! Em caso de suspeita clínica de câncer de esôfago, o perfil epidemiológi- co do paciente é um ótimo indicativo do tipo histológico do tumor. Um paciente negro, do sexo masculino com situação socioeconômica desfavorável, tabagista de longa data e etilista possui chance muito maior de apresentar um CEC do que um paciente branco, de classe mé- dia, obeso com história de doença do re- fluxo gastroesofágico. 6CÂNCER DE ESÔFAGO ADENOCARCINOMA X CEC Nível socioeconômico inferir Acomete mais porções cervical e torácica Homens negros Aumento substancial atualmente Homens brancos Surge no terço distal CEC ADENOCARCINOMA RESGATANDO CONCEITOS! Lembre- -se que o câncer normalmente é o re- sultado de uma célula normal que sofreu diversas alterações genéticas e epige- néticas em decorrência de insultos que se acumulam com o tempo, não obede- cendo às regulações normais do ciclo celular, com tendência a acumular muta- ções sem induzir reparos adequados ou induzir apoptose da célula defeituosa, resultando finalmente em células mui- to diferentes entre si, com multiplicação desenfreada e tendência a não respeitar os limites histológicos dos tecidos vizi- nhos, podendo invadi-los. [\BOX Resga- tando conceitos 3. CLASSIFICAÇÃO De acordo com a histologia Como já foi dito acima, os tumores de esôfago podem ser classificados em benignos e malignos, e ainda em epi- teliais e não epiteliais. Tumores be- nignos do esôfago são muito raros e podem ter várias origens histológicas, correspondendo a menos de 1% dos tumores esofagianos. Abaixo é pos- sível ver uma tabela com a classifica- ção histológica: 7CÂNCER DE ESÔFAGO TUMORES BENIGNOS Papiloma espinocelular, adenoma verdadeiro, cisto de retenção mu- cosa, pseudotumor inflamatório, pólipo fibrovascular, leiomioma, pólipo de refluxo inflamatório, cisto de retenção mucosa, adeno- ma, hemangioma, neurilemoma, tumor de células granulares, rab- domioma, neurofibroma, fibroma, Schwannoma e coristoma. TUMORES MALIGNOS Carcinoma espinocelular, adeno- carcinoma, sarcomas, carcinoma de pequenas células e linfomas Tabela 1 . Tipos de tumores do esôfago Fonte: SA- BISTON. Tratado de cirurgia: A base biológica da prática cirúrgica moderna. 19.ed. Saunders. Elsevier. De acordo com a localização Podem ser divididos em cervicais, to- rácicos e abdominais de acordo com sua localização. Além disso, os tumo- res torácicos podem ser divididos em superiores, quando estão acima da bifurcaçãotraqueal; médios, desde a carina até o ponto médio; e inferiores, quando do ponto médio até o hiato diafragmático. FLUXOGRAMA DE LOCALIZAÇÃO 20% ocorrem no terço médio 75% ocorrem no terço inferior 5% ocorrem no terço superior (esôfago cervical) LOCALIZAÇÃO SE LIGA! Assim como os fatores de risco, a localização da doença também serve como indicador de qual é o mais provável tipo histológico. Pacientes com doença em terço médio e superior apre- sentam maior risco de apresentar CEC do que adenocarcinoma. Apesar disso, existem exceções! 30% dos CECs ocor- rem no terço inferior do esôfago! De acordo com a profundidade da lesão Podem ser divididos em precoces (limitados a mucosa), superficiais (quando restritos à camada mucosa e submucosa) e avançados (quando invadem além da camada submu- cosa, podendo atingir as camadas muscular própria e adventícia, além 8CÂNCER DE ESÔFAGO de estruturas adjacentes). Essa clas- sificação será melhor explicada mais adiante, no estadiamento da doença. 4. FATORES DE RISCO Na tabela a seguir é possível encon- trar os principais fatores de risco para o carcinoma escamoso e para o ade- nocarcinoma: CARCINOMA ESCAMOSO Tabagismo Consumo excessivo de álcool Comidas ricas em nitrato Deficiência de zinco e vitamina A Estreitamentos induzidos por radiação Acalasia crônica Estenose cáustica Consumo de bebidas muito quentes (chimar- rão, chás, por exemplo) Tilose ADENOCARCINOMA Obesidade Doença do refluxo gas- troesofágico Epitélio de Barrett Etilismo Tabela 2. Fatores de risco para carcinoma escamoso e adenocarcinoma esofágicos 5. CLÍNICA A disfagia progressiva costuma ser o sintoma mais frequente associa- do a perda ponderal recente. A dis- fagia apresenta progressão rápida (no curso de alguns meses), sendo inicialmente limitante para alimentos sólidos até progredir para semissóli- dos e líquidos. Quando surgem esses sintomas, a doença já está avançada, porque a dificuldade de deglutição não ocorre até que >60% da circun- ferência do esôfago estejam infiltra- dos com o câncer. Apenas 6-10% dos pacientes nos Estados Unidos são diagnosticados ainda assintomá- ticos. Normalmente, esses pacientes realizam endoscopias digestivas altas periódicas para acompanhamento de Esôfago de Barret, podendo desco- brir o câncer esofágico em estágios precoces e ainda assintomáticos. Cerca de 20% dos pacientes rela- tam também odinofagia, que irradia para tórax ou dorso, regurgitação dos alimentos (que se apresentam não digeridos e sem a presença de bile no conteúdo regurgitado). Em casos raros, a regurgitação pode causar episódios de pneumonia aspirativa. Pode ocorrer disfonia em caso de in- vasão do nervo laríngeo recorrente, que passa adjacente ao esôfago. A anemia também é um achado fre- quente, causada por sangramento crônico, podendo se apresentar como anemia ferropriva (alterações da ciné- tica do ferro associada a anemia mi- crocítica, hipocrômica e com anisoi- citose) ou anemia de doença crônica (normalmente se apersentando como anemia normocítica e normocrômica). Fístulas traqueobrônquicas podem ocorrer em casos muito avançados, por disseminação por continuidade do tumor. Esses casos são gravíssimos, 9CÂNCER DE ESÔFAGO associados a pneumonias aspirati- vas graves e normalmente apresen- tam sobrevida de menos de 1 mês. Há também diversos sintomas que podem ocorrer quando a doença se apresenta em estágio metastáticos. Esses sintomas variam grandemente a depender dos sítios de metástases. MAPA DE CLÍNICA Perda ponderal Pneumonia aspirativa *Raro Odinofagia Regurgitação Disfagia progressiva Anemia CLÍNICA 6. DIAGNÓSTICO O diagnóstico é feito principalmente com a esofagografia baritada e com a endoscopia digestiva alta com bi- ópsia e escovados. A esofagografia é um exame útil na investigação de pacientes com queixas como disfa- gia progressiva, por permitir avaliar a presença de contraturas, obstruções e até certo ponto, também alterações motoras do esôfago. Sinais sugesti- vos de câncer de esôfago na esofa- gografia baritada são: o sinal de maçã mordida ou de degrau. Figura 2. A imagem mostra o sinal da maçã mordida, caracterizado pelo estreitamento de aspecto irregular da luz do esôfago, seguido por trecho de esôfago com a luz normal. Disponível em: https://radiopaedia.org/arti- cles/oesophageal-carcinoma-1. 10CÂNCER DE ESÔFAGO A endoscopia, por outro lado, permite visualizar o tumor diretamente, ava- liar diretamente o aspecto macroscó- pico da mucosa esofágica e realizar a biópsia para alcançar o diagnósti- co de certeza do câncer, bem como realizar a classificação histológica do tumor e estadiamento acerca da pro- fundidade de acometimento da pa- rede esofágica. Estudos indicam que enquanto uma biópsia de forma iso- lada apresenta acurácia de 90% para estabelecer o diagnóstico do câncer de esôfago, uma combinação de 7 bi- ópsias associada a citologia por esco- vado apresenta acurácia de 100%. Figura 3. A imagem mostra uma endoscopia digesti- va alta com um tecido apresentando nódulos friáveis com pontos de hemorragia se projetando para a luz do esôfago, sugestivo de câncer esofágico. Disponível em: https://www.gastrointestinalatlas.com/english/esopha- gus_cancer.html SE LIGA! Pela elevada sensibilidade do exame e capacidade de estabelecer o diagnóstico histológico do tumor, a re- alização da endoscopia digestiva alta é essencial em pacientes com suspeita de câncer de esôfago, inclusive como par- te do estadiamento que será descrito a seguir. Outro exame útil na avaliação dos pa- cientes com suspeita de câncer esofá- gico é a tomografia computadorizada. Apesar de não ser um exame tão im- portante no diagnóstico do tumor em si, ela permite avaliação de estruturas adjacentes ao esôfago e a dissemina- ção da doença através de metástases a distância, como também o acometi- mento de linfonodos regionais. O exame complementar considerado essencial no estadiamento da doença por permitir de forma muito acurada a profundidade do acometimento da parede esofágica, dos linfonodos re- gionais e das estruturas vizinhas é a ultrassonografia (USG) endoscópica. Com essas informações, a USG en- doscópica se torna uma ferramenta que auxilia muito no estadiamento da doença, essencial para guiar o médi- co no tratamento cirúrgico ou clínico da doença. Há outros exames que podem ser úteis, mas ainda não têm papel tão bem estabelecido na investigação da doença, como a ressonância magné- tica e a tomografia computadorizada por emissão de pósitrons (PET scan). Uma alternativa é a utilização de ci- rurgia minimamente invasiva para o estadiamento dos pacientes, através de toracoscopia e laparoscopia, ava- liando linfonodos e estruturas adja- centes ao tumor. 11CÂNCER DE ESÔFAGO 7. ESTADIAMENTO É utilizada a escala TNM (figura 4), permitindo a avaliação do tumor, de possíveis linfonodos acometidos e metástase. O item T avalia a extensão local do tumor, com a profundidade do acometimento da parede do esôfago e também avalia a presença ou não de invasão por continuidade de es- truturas próximas como a traqueia e o tecido paraesofágico. O item N avalia a presença ou não de metástases em linfonodos regionais e o item M avalia a presença ou não de metástases a distância, como linfonodos distantes do esôfago (cervicais, celíacos e me- diastinais). ESTADIAMENTO T: Tumor primário TX O tumor não pode ser avaliado T0 Sem evidência de tumor Tis Displasia de alto grau T1 O tumor invade a lâmina própria, mus- cular da mucosa ou submucosa, mas não rompe a submucosa T2 Tumor invade, mas não ultrapassa a muscular própria MAPA DE DIAGNÓSTICO Sinal da maçã mordida ou de degrau Esofagografia baritada TC EndoscopiaUSG endoscópica Avaliar aspecto macroscópico Investigação metastática Avaliar acometimento da parede Avaliar linfonodos regionais e das estruturas vizinhas DIAGNÓSTICO Biópsia 12CÂNCER DE ESÔFAGO ESTADIAMENTOT3 Tumor invade tecido paraesofágico, mas não invade estruturas adjacentes T4 Tumor invade estruturas adjacentes N: Lin- fonodos Regionais NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados N0 Ausência de metástases para linfono- dos regionais N1 Metástases em linfonodos regionais M: Metástases a distância MX Metástases a distância não podem ser avaliadas M1a Lesão do esôfago torácico superior com metástase para os linfonodos cervicais Lesão do esôfago torácico médio em metástase para os linfonodos medias- tinais Lesão do esôfago torácico inferior com metástase para os linfonodos celíacos M1b Lesão do esôfago torácico superior com metástase para os linfonodos mediastinais ou celíacos Lesão do esôfago torácico médio em metástase para os linfonodos cervicais ou celíacos Lesão do esôfago torácico inferior com metástase para os linfonodos medias- tinais superiores ou cervicais ESTÁDIOS T N M Estádio 0 Tis N0 M0 Estádio I T1 N0 M0 Estádio IIA T2 N0 M0 T3 N0 M0 Estádio IIB T1 N1 M0 T2 N1 M0 Estádio III T3 N1 M0 T4 Qualquer N M0 ESTÁDIOS T N M Estádio IVA Qualquer T Qualquer N M1a Estádio IVB Qualquer T Qualquer N M1b Tabela 3 E 4. Estadiamento TNM para câncer esofági- co. Fonte: Townsend, Courtney M, Beauchamp, Daniel. Sabiston- Tratado de Cirurgia: A base biológica Como foi dito anteriormente, a ultras- sonografia endoscópica deve ser uti- lizada para avaliar as camadas aco- metidas pelo tumor, bem como uma tomografia computadorizada de tórax e abdome para identificar possíveis focos de metástase, principalmente em fígado, pulmões, ossos e rins. 8. TRATAMENTO Com base em diversos parâmetros do paciente como a idade, estado nutricional, estado hemodinâmico, estadiamento e tipo histológico do tumor, o médico pode optar por uma cirurgia curativa, tratamento rádio e quimioterápico ou iniciar os cuidados paliativos. A cirurgia de escolha é a esofagectomia com linfadenectomia, sendo a melhor opção para a cura. O tipo histológico do tumor é particu- larmente importante pois o CEC apre- senta maior resposta ao tratamento quimioterápico, enquanto o adeno- carcinoma costuma infiltrar áreas mais extensas da parede esofágica acometida pelo esôfago de Barret, exigindo abordagens cirúrgicas um pouco mais agressivas. Há indicativos 13CÂNCER DE ESÔFAGO de tratamento curativo de CEC esofá- gico apenas através da quimioterapia, no entanto, a maioria dos autores ain- da indica tratamento multimodal que combine a abordagem quimio e ra- dioterápica com o tratamento cirúrgi- co para esse tipo de tumor. Já no caso do adenocarcinoma, o sucesso com tratamento quimioterápico represen- ta menos de 25% dos casos. Em lesões de esôfago cervical, de- ve-se realizar esofagectomia total, necessitando de um acesso torácico por toracotomia ou toracoscopia di- reta, bem como de uma dissecção de cervical em colar, para remover as ca- deias linfonodais até as fossas supra- claviculares bilaterais. Já nas lesões de esôfago torácico, aplica-se a eso- fagectomia com linfadenectomia de 3 campos, para realizar a dissecção dos linfonodos em nível cervical, torácico e abdominal, sendo necessário unir a incisão em colar cervical, toracotomia e a laparotomia. Deve-se lembrar que este procedi- mento cirúrgico deve ser feito ape- nas em pacientes com estadiamento mais favorável, ou seja, lesões restri- tas à parede esofágica com evidência de no máximo poucos linfonodos re- gionais acometidos e sem metástase. Além disso, essa esofagectomia pode ser realizada por videotoracoscopia, o que reduziria as complicações resul- tantes de uma toracotomia aberta, por exemplo. Outra forma de realizar a esofagecto- mia é por via transdiafragmática, con- sistindo na dissecção do esôfago por via combinada cervical e abdominal sem abertura do tórax, sendo suas principais indicações: os tumores in- tramucosos do esôfago, situações de indicação de esofagectomia paliativa, situações de contraindicação para to- racotomia e tumores da junção esofa- gogástrica. Figura 4. Lesões de grandes vasos e via áerea secun- dária. Fonte: Ferreira, 2016. Tumores classificados como T1 não apresentam indicação de tratamento quimio e radioterápico, sendo realiza- do apenas o tratamento cirúrgico an- teriormente já descrito, com uma taxa de sucesso de cerca de 85% nos pa- cientes que não apresentam metás- tases à distância. Nos casos T2, pela alta taxa de disseminação linfonodal da doença, há grande discussão en- tre o tratamento cirúrgico agressivo com ressecção via esofagectomia as- sociada à linfadenectomia regional ou de combinação com rádio e quimiote- rapia. 14CÂNCER DE ESÔFAGO Já no caso de tumores T3, é bem estabelecida a necessidade de tra- tamento rádio e quimioterápico ad- juvante. Discute-se também a possi- bilidade de tratamento neoadjuvante, aquele tratamento através de quimio e radioterapia que se realiza antes do tratamento cirúrgico. Ele se correla- ciona com maior taxa curativa após a operação, no entanto, também é associado a maior morbimortalidade cirúrgica. Tumores T4 apresentam prognóstico muito reservado, exigin- do avaliação cuidadosa entre trata- mento multimodal agressivo ou trata- mento paliativo, a depender de outros fatores do paciente e da presença de metástases linfonodais a distância e em outros órgãos. Pacientes com câncer de esôfago inoperável e incurável, os principais problemas no tratamento são dis- fagia, desnutrição e controles das fístulas traqueoesofágicas. O trata- mento paliativo inclui repetidas dila- tações endoscópicas, realização de gastrostomias ou jejunostomias para hidratação e alimentação, colocação endoscópica de um stent metálico expansivo para by-pass do tumor, e radioterapia. 15CÂNCER DE ESÔFAGO MAPA MENTAL – O FLUXOGRAMA DO TRATAMENTO DO DO CÂNCER DE ESÔFAGO Fonte: Townsend, Courtney M, Beauchamp, Daniel. Sabiston- Tratado de Cirurgia: A base biológica. Deglutição de bário, endoscopia Estadiamento do tumor (TC tórax, abdome, PET, USE) Avaliação clínica Última doença ou comorbidade significativa • Metástase para órgão distante • Insuficiência cardíaca, pulmonar, renal ou hepática Doença inicial Tumor confinado à mucosa (T1) Doença Intermediária Tumor na parede (T2) Doença avançada Tumor através da parede (T3) Quimiorradiação Trans-hiatal/esofagectomia minimamente invasiva Ressecção em bloco Quimiorradiação Falha do tratamento ou recidiva Esofagectomia trans-hiatal Debilidade grave Doença avançada Recidiva local Sem metástases Possível excisão completa Irressecável proximal ou sangramento do tumor Fístula de via respiratória Tumor irressecável Sem recidiva local Metástase distante Recidiva local Assistência de apoio Operação paliativa Terapia ablativa com laser Stent Quimioterapia N0 N1 N0 N1 N ≥ 5 N < 5 16CÂNCER DE ESÔFAGO Solicitar esofagografia baritada, EDA + escovado e biópsia Clínica: • Disfagia • Perda ponderal • Odinofagia • Regurgitação Tipos: 1. Escamoso: etilismo, tabagismo, fatores alimentares (nitrosaminas), acalasia, tilose 2. Adenocarcinoma: Tabagismo, DRGE, Esôfago de Barret Estadiamento Solicitar TC de tórax e abdome + US endoscópico Doença metastática Tratamento Doença localizada Tratamento paliativo Dilatações endoscópicas, gastrostomias/ jejunostomias para hidratação e alimentação, colocação de stent, RT e QT paliativa Terapia trimodal Ressecção cirúrgicaRadioterapia/QuimioterapiaNeoadjuvante/adjuvante Adequado aos diferentes prognósticos CÂNCER DE ESÔFAGO MAPA MENTAL - RESUMO 17CÂNCER DE ESÔFAGO REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS Townsend, Courtney M, Beauchamp, Daniel. Sabiston- Tratado de Cirurgia: A base biológica da prática cirúrgica moderna. 19ª edição. Volume 1. 2014. FMUSP. Clínica Cirúrgica. Volume 1. 2008. Resende HM, Camargo EJ, Pitzer LF. Câncer de esôfago: da radioterapia à terapia trimodal- um overview. Revista Bras de Oncologia Clínica. 2012; 8 (27): 29-34 Monteiro NML, et al. Câncer deEsôfago: Perfil das Manifestações Clínicas, Histologia, Loca- lização e Comportamento Metastático em Pacientes Submetidos a Tratamento Oncológico em um Centro de Referência em Minas Gerais. Rev Bras de Cancerologia. 2009; HARRISON - Medicina Interna, Mc Graw Hill, 19ª ed, 2016. 18CÂNCER DE ESÔFAGO
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