Farmacocinética (RESUMO)

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Farmacocinética 
• Estudo do percurso do fármaco no organismo em função do tempo (Balanço de 
entradas e saídas). 
• Permite prever ou compreender a duração e intensidade do efeito de um fármaco ou 
nutriente no organismo. 
• Quantificação das concentrações dos fármacos e/ou de seus metabólitos no sangue 
(90%), tecidos, urina (8%) e outras secreções, em função do tempo. 
• Descrição matemática das taxas do movimento do fármaco em função do tempo. 
 
 
 
Absorção 
• Definida com a passagem de um fármaco de seu local de administração para o sangue 
ou linfa. 
• A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração exceto para a 
endovenosa. 
• Há casos, como a inalação de um aerossol, ou aplicação tópica, em que a absorção não 
é necessária para a ação do fármaco. 
• A absorção, distribuição, biotransformação e excreção são feitas através da membrana 
celular. 
• Os fármacos atravessam essa membrana por processos ativos e passivos (quanto mais 
aquoso o fármaco, mais fácil, a passagem pela membrana). 
• Dentre os fatores que influenciam essa passagem através da membrana estão: 
tamanho, forma da molécula, solubilidade, grau de ionzação e lipossolubilidade 
relativa (formas ionizadas e não ionizadas). 
 
 
 
- Biodisponibilidade: é a quantidade de medicamento de forma inalterada que atinge a 
circulação geral, após a administração por qualquer via. 
- Quantidade de fármaco disponível no organismo para utilização. 
Influência da resposta clínica, escolha de doses e vias de administração de medicamentos. 
- Absorção adequada não garante biodisponibilidade, devido alguns fármacos serem 
biotransformados, no fígado antes de atingirem a circulação geral (Metabolismo de primeira 
passagem). 
- Poligástricos ou Ruminantes: não secretam suco digestivo 
- Carnívoros e onívoros: 
Velocidade de esvaziamento gástrico = controle da velocidade de absorção de medicamentos 
- Herbívoros ruminantes: 
Não estão ligados aos esvaziamentos gástrico = dificilmente os compartimentos gástricos 
ficam vazios 
Leva-se em consideração: 
• O rumem = compartimento diluidor 
• Bovinos 60 Litros 
• Ovinos e caprinos = 4,5 Litros 
• Flora ruminal = inativa medicamentos (transformações metabólicas hidrolíticas e 
redutoras) 
• pH = retém medicamentos 
• pH do rume 5,5 a 6,5 (fármaco de caráter básico fica retido) 
• Na maioria das vezes o rumem impede a absorção de fármacos por via oral. 
 Suco gástrico apenas no abomaso 
 
 
Fatores que influenciam a absorção 
 
 
 
1. Solubilidade: 
Fármacos hidrossolúveis: 
 São principalmente ácidos e bases fracas que se dissociam facilmente e por estarem na forma 
ionizada tem maior dificuldade para serem absorvidas, necessitam de transportes 
especializados que auxiliem esta penetração. 
 Depende do tipo de membrana e do local absorvido. 
 
Fármacos lipossolúveis: 
 São facilmente absorvidos, independente do tipo de membrana, basta ter tamanho e forma 
molecular menor que a célula. 
 
2. Tamanho e Forma Molecular: 
Pequena e Polarizada: 
 Não passa por lipídios, necessita de transporte especializado. - o 
Grande e Apolar: 
 Atravessa bem desde que seja menor que a célula. O 
Grande e Polar: 
 Não passa –O 
 
- A maioria dos fármacos, com exclusão dos peptídeos, tem peso molecular (PM) na ordem de 
300. 
- O gás anestésico óxido nitroso (44) e o etanol (46) estão entre os mais leves. 
- A tubocurarina (relaxante muscular) é excepcionalmente pesado (700). 
 
3. pH e Ionização: 
- Os fármacos ácidos ou bases fracas, podem existir na forma ionizada ou não ionizada, 
variando a razão entre as duas formas com o pH. 
 
 
- Ácidos fracos e bases fracas: 
• São facilmente dissociados no organismo (meio aquoso). 
• A forma não-ionizada sempre tem mais facilidade para ultrapassar a membrana, pois 
tem maior lipossolubilidade. 
- A forma ionizada que não ultrapassa a membrana precisa da ajuda de transportes 
específicos. 
- A concentração da forma ionizada ou não, depende do pH do meio. 
 
Equação de Henderson - Hasselbalch 
 
 
 
 
 
Mudança de Ph 
- ionizado, não passa pela membrana 
- não ionizado, lipossolúvel 
- rins, gera metabólitos, não armazena 
- albumina, tem preferência por medicamentos ácidos 
- hipoproteína, farmacos pouco ligados, muito livre 
- a competição pode levar a intoxicação 
- quando a droga chega nas células, vai reduzindo a concentração 
 Biodisponibilidade → concentração 
 
 Onde a morfina (básico) será mais facilmente excretado: 
pKa = 8,0 
carnívoros: pH = 6,0 
herbívoros: pH = 9,0 
 
pH – pKa = log (NI/I) → carnívoros 9,0 – 8,0 = log (NI/I) → herbívoros 
6,0 – 8,0 = log (NI/I) 1,0 = log (NI/I) 
-2,0 = log (NI/I) 101 = log (NI/I) 
101/2 = log (NI/I) 10/1 = (NI/I) 
1/100 = (NI/I) 
 
 
 
RESULTADO 
carnívoro 
- para cada 1 molécula não ionizada existe 100 ionizadas 
- É mais facilmente excretado 
 
herbívoros 
- dificuldade de excreção 
- precisa-se induzir a excreção fnal do oganismo (alterar o pH, acidificar) 
- pode agir se estiver lipossolúvel 
 
4. Concentração: 
Concentração > absorção 
 
 
5. Circulação sanguínea: 
Potencialização da velocidade de absorção: Com boa irrigação com fluxo sanguíneo. 
• Massagens 
• Aplicações locais quentes 
 
Retardamento da absorção: Com diminuição do fluxo. 
• Vasoconstrição 
• Choque 
• Fatores patológicos 
 
6. Área de Superfície de Absorção (ASA): 
- ↑ ASA ∼ ↑ velocidade de absorção 
Grande ASA: 
• Alvéolos pulmonares 
• Mucosa intestinal 
• Aplicação extensa sobre a pele 
 
7. Motilidade Gastrintestinal (MGI): 
Absorção lenta: 
↓ MGI, por fatores patológicos, fármacos ou ingestão destes após as refeições. 
Absorção aumentada: 
↑ MGI, causado por fármacos. 
Interação com alimentos: 
↓ Absorção 
↑ Absorção 
 
Distribuição 
• Fase em que um fármaco após ter chegado ao sangue sai deste compartimento e vai 
para o seu local de ação. 
• Os medicamentos penetram nos diferentes tecidos com velocidades diferentes, 
dependendo de sua capacidade de atravessar membranas. 
 
DROGA LIGADA → DROGA LIVRE 
- plaquetas (REAGE) 
- células 
- proteínas plasmáticas 
 Etc. 
Fenilbutazona (99% ligadas a proteínas plasmáticas 1% reage) 
 
 
 
 
Distribuição Inicial: 
 
> Distribuição 
 
 
 
 
 
Distribuição depende ainda: 
• Água corporal = representa 50 a 70% do peso do organismo animal 
• Líquido extracelular = plasma sanguíneo = 4,5% do peso corporal 
• Líquido intersticial (16%) e Linfa (1-2%) 
• Líquido intracelular (30 a 40%) 
• Líquido transcelular (2,5%) = líquidos cefalorraquidiano, intraocular, peritoneal, 
pleural, sinovial e secreções digestivas. 
 
O equilíbrio da distribuição em cada compartimento depende: 
• Da capacidade de um fármaco atravessar as barreiras teciduais; 
• Da ligação do fármaco no interior desses compartimentos; 
• Da ionização do fármaco; 
• Da lipossolubilidade ou hidrossolubilidade do fármaco 
 
Volume de Distribuição Aparente de Medicamentos (Vd) 
 Defini-se como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total de 
medicamento no corpo, na mesma concentração presente no plasma, ou seja, representa o 
volume em que o fármaco se distribui em um dado tecido, a partir de sua concentração 
plasmática. 
 
 
 
Ligação de medicamentos às proteínas plasmáticas 
- Após absorção, em geral, quantidade significativa de medicamentos tende à ligar-se de forma 
reversível ás proteínas plasmáticas 
- Somente a fração livre do medicamento deixa o plasma para alcançar seu sítio de ação, ou 
seja, apenas a porção do fármaco livre atuará no organismo, e à medida que a porção livre do 
fármaco vai decrescendo no plasma, ocorre reversão dos conjugados liberando mais fármaco 
livre no plasma. 
- Há um equilíbrio dinâmico entre fração ligada e fração livre 
 
Albumina plasmática: > [ ], principal reservatório plasmático• Fármacos ácidos 
B-globulinas e glicoproteínas ácidas: 
• Fármacos básicos 
- A ligação com proteínas plasmáticas é considerado como um reservatório circulante do 
medicamento potencialmente ativo. 
- A redução da ligação protéica de uma droga em consequência de doenças (hipoalbuminemia, 
uremia) ou de deslocamento por outra droga, aumenta sua fração livre (quantidade da droga 
acessível aos locais). 
 
Hipoproteinemias e Hiperproteinemias 
 
- Cuidados devem ser tomados com a administração de fármacos competitivos – estes podem 
ligar-se às proteínas aumentando a taxa plasmática do outro fármaco na circulação sanguínea. 
 
Acumulação e estoque nos diversos compartimentos orgânicos 
 Certos medicamentos têm maior afinidade por estruturas orgânicas 
 
Reservatórios celulares 
• Músculo 
• Tecido adiposo 
• Osso 
• Reservatório transcelular 
• Trato gastrintestinal (principal) 
 
Meia vida de eliminação (t1/2β) 
 Tempo necessário para que a concentração plasmática de determinado agente terapêutico se 
reduza à metade. 
 
Ex. A concentração de um medicamento, após aplicação intravenosa de uma única dose, é de 
100 ηg/mL de sangue, após 40 min., esta concentração se reduz para 50 ηg/mL de sangue, a 
t1/2β é de 40 min. 
 
Meia vida T ½ ou t ½ 
Meia – Vida Plasmática dos Fármacos 
Meia – Vida Biológica dos Fármacos 
 
 
 
Serve para estimar: 
• A duração da ação após uma única dose; 
• O tempo necessário para alcançar o equilíbrio; 
• O tempo necessário para a eliminação; 
• A frequência da dose. 
 
Biotransformação 
Definição: transformação química de substâncias (medicamentos ou agentes tóxicos) dentro 
do organismo vivo, visando sua eliminação. 
Finalidade: 
• Transformar um composto lipossolúvel numa substância hidrossolúvel, facilitando a 
excreção. 
• Contribuir para inativação farmacológica. 
Locais: fígado (principal) 
 
Efeito de Primeira Passagem: 
 Fármaco absorvido pelo trato gastrintestinal vai, obrigatoriamente, até o fígado através da 
veia porta, onde é biotransformado (Efeito de 1ª. Passagem) para posteriormente poder 
alcançar o restante do organismo. 
 
Ocorre em duas etapas: 
Reações de Fase I: 
Oxidação (torna a molécula mais polar; facilita a absorção), redução e hidrólise 
Reações de Fase II: 
Reações Sintéticas ou de Conjugação 
 
Fase I: Molécula da droga 
Grupos Polares 
• OH (Hidroxila) 
• SH (Sufidrila) 
• COOH (Carboxila) 
• NH2 (Amino) 
 
Fase II: Agentes Conjugados 
• Ácido Glicurônico 
• Glutation 
• Glicina 
• Cisteína 
• Metionina (para metilação) 
• Sulfato (para formação de sulfato etéreo) 
• Acetato (para acetilação) 
 
Reações de Fase I: 
 Oxidação: 
• + importante e catalisada por enzimas microssomais hepáticas 
• Necessita de oxigenação (Hidroxilação) e Nicotinamida - adeninadinucleotidiofosfato 
(NADPH2). 
• Principal catalisador - família de enzimas do Citocromo P450. 
• Enzimas conhecidas como “oxigenases de função mista” ou “monoxigenases”. 
• Localizadas no Retículo Endoplasmático Liso. 
• Citocromo P450 serve para mediar uma ampla variedade de reações oxidativas 
(mecanismo Hidroxilação). 
 
 
 
 
Biotransformação 
 
 
 
Redução: 
Maioria catalisada por enzimas microssomais 
Ganho de hidrogênio ou perda de oxigênio 
 
Hidrólise: 
 Enzimas de origem não microssomais 
 Depende da molécula de H20 
 
Reações de Fase II: Reações Sintéticas de Conjugação 
 Reação de conjugação ocorre quando um fármaco ou metabólito da fase I contém um grupo 
químico hidroxila (-OH), carboxila (-COOH), amino (-NH2) ou sufidrila (-SH) e combina-se com o 
composto gerado para formar metabólitos hidrossolúveis prontamente excretados. 
Glicuronidação: Reação + importante 
Catalisada pelas UDP-glicuronil transferases, enzimas microssomais. 
Encontradas também nos rins, intestino, cérebro e pele. 
 
 
 
 
 
Fatores que afetam a Biotransformação 
 
Indução: 
• ↑ da síntese da proteína do citocromo P450 
• Determina maior velocidade de biotransformação 
• Reduções correspondentes na disponibilidade do fármaco original 
 
 
 
 
 
Inibição: 
• ↓ de enzimas 
• Níveis elevados do fármaco original 
• Efeitos farmacológicos prolongados 
• Maior incidência de toxicidade do fármaco 
 
Doenças: 
 Patologias ou disfunções hepáticas 
Idade: 
 Habilidade de metabolizar drogas está ↓ nos fetos, animais recém-nascidos e idosos. 
Sexo: 
 Ratos > Ratas 
 Parâmetros desconhecidos em outras espécies. 
Espécies: 
 Anfíbios aquáticos e peixes 
 ↓ Níveis enzimáticos. 
Gatos: 
 ↓ Atividade da glicuronil transferase. 
Cães: 
 Não têm habilidade de acetilar grupos amino-aromáticos. 
Ruminantes: 
 ↓ níveis de colinesterases 
 
Excreção 
Definição: 
Processo pelo qual o fármaco ou seu metabólito é eliminado do organismo. 
 
Para a excreção: 
- ionizado 
- hidrossolúvel (se lipossolúvel, vai ser reabsorvido) 
 
Órgãos Excretores: 
• Rins 
• Sistema hepatobiliar 
• Pulmões 
• Glândulas salivares, sudoríparas e mamárias. 
Excreção pelos rins: 
• Filtração glomerular 
• Secreção tubular ativa 
• Reabsorção tubular passiva 
Filtração glomerular: 
• Fármacos que não estão ligados as proteínas plasmáticas são filtrados pelo filtro 
glomerular. 
 
Secreção tubular ativa: 
• No túbulo proximal existe um mecanismo de transporte ativo para fármacos ácidos e 
básicos (Sistema carregador). 
 Período de carência ou eliminação: período em que o fármaco ou seu metabólito ainda estão 
presentes o organismo (não está apto para o consumo) 
 
 Competição entre drogas pelo sistema carregador pode levar reações adversas ou pode ser 
usado para obter vantagem terapêutica. 
 
Reabsorção tubular passiva: 
- Somente fármacos lipossolúveis são reabsorvidos. 
- Fármacos ácidos ou básicos 
pKA e pH 
- pH Urinário (de acordo com o hábito dietético): 
- Carnívoros (cães e gatos) = Ácido = 5,5 a 7,0 
- Herbívoros = Alcalino = 7,0 a 9,0 
- Herbívoros lactantes e alimentados com leite = Ácido, mas após maturidade, eles excretam 
urina alcalina. 
 
Fármacos secretados ativamente 
 
 
 
Excreção pelo Leite: 
 
 
 
- Importante porque os fármacos administrados para a mãe podem afetar o recém-nascido 
(RN). 
- Certos fármacos como os antimicrobianos administrados a mãe podem afetar a microflora do 
TGI do RN. 
- RNs não possuem o sistema de biotransformação hepática completamente desenvolvida e 
serem susceptíveis aos efeitos adversos. 
 
Excreção pela bile e fezes: 
- Possibilidade de contaminação da população humana (quadros alérgicos). 
- Importante para medicamentos de alto peso molecular e substâncias orgânicas polares que 
não são reabsorvidas pelos intestinos como os cátions e ânions orgânicos. 
- Tanto a droga original como aquela em forma de glicuronídeo pode ser eliminada através da 
bile. 
- Excreção hepática seguida de reabsorção intestinal denomina-se Ciclo êntero-hepático. 
 
Excreção Pulmonar: 
- Difusão de substâncias voláteis a partir da circulação sistêmica para os espaços alveolares 
pulmonares, de onde são removidos por exalação.