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Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1610 Papiloma Vírus Humano (HPV) e neoplasia cervical: importância da vacinação Human papillomavirus (HPV) and cervical neoplasia: importance of vaccination DOI:10.34119/bjhrv3n2-023 Recebimento dos originais: 03/02/2020 Aceitação para publicação: 09/03/2020 Rodrigo José Nunes Calumby Mestrando em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Rua Valdimir de Miranda, n° 33 - Centro, Maceió, AL, Brasil E-mail: rjnc_biomed@hotmail.com Rafael Aleixo dos Santos Silva Mestrando em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Av. Menino Marcelo, nº 2213 – Tabuleiro dos Martins, Maceió, AL, Brasil E-mail: rafael-aleixo@hotmail.com Jorge Andrés García Suárez Mestrando em Enfermagem pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Rua Dr. Milton Henio Neto de Gouveia, s/n, Cond. Vale dos Corais - Bloco 5, ap. 304 – Antares, Maceió, AL, Brasil E-mail: jorgeandresgarciasuarez@gmail.com Teresa de Lisieux Guedes Ferreira Lôbo Mestranda em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Av. Dom Antônio Brandão, nº 384 – Farol, Maceió, AL, Brasil E-mail: teresalgflobo@gmail.com Daniglayse Santos Vieira Mestranda em Enfermagem pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Praça Freitas Cavalcante, nº 15 – Centro, Igreja Nova, AL, Brasil E-mail: daniglayse.sv@hotmail.com Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1611 Karwhory Wallas Lins da Silva Bacharel em Biomedicina e em Farmácia pelo Centro Universitário Cesmac Instituição: Centro Universitário Cesmac Endereço: Rua Santa Cruz, nº 210 – Farol, Maceió, AL, Brasil E-mail: yrohwrak@outlook.com Maria Júlia Pereira Reis Mestranda em Ciências Farmacêuticas pela Universidade Federal de Alagoas Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Av. Coronel João Leite, nº 291 – Bom Conselho, Belo Jardim, PE, Brasil E-mail: maria.reis@esenfar.ufal.br Luciano Aparecido Meireles Grillo Doutor em Química Biológica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro Instituição: Universidade Federal de Alagoas Endereço: Av. Lourival Melo Mota, s/n, Instituto de Ciências Farmacêuticas, Campus A.C. Simões – Tabuleiro dos Martins, Maceió – AL, Brasil E-mail: lucianomeirelesgrillo@gmail.com RESUMO O Papiloma Vírus Humano (HPV) é um vírus de DNA, pertencente à família Papillomaviridae, o qual possui potencial oncogênico, sendo responsável por aproximadamente 98% dos casos de câncer do colo do útero. Esse tipo de câncer é a principal causa de morte entre mulheres que vivem em países em desenvolvimento. O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para o ano de 2019 sejam diagnosticados 16.370 novos casos de câncer de colo do útero no Brasil, com um risco estimado de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres. Com base no exposto, objetivou-se realizar uma revisão literária sobre o HPV e sua importância na indução de neoplasias cervicais, a fim de descrever e evidenciar as vantagens do uso da vacina de proteção contra este vírus. As vacinas anti-HPV foram criadas com o intuito de prevenir a infecção pelo vírus e, dessa forma, reduzir o desenvolvimento de neoplasias cervicais. Estas vacinas contêm uma proteína capsídeo L1 do HPV que se autorreproduz em partículas virus-like (VLP) capazes de neutralizar as infecções naturais subsequentes. Atualmente, encontram-se disponíveis no mercado duas vacinas profiláticas regulamentadas para uso na população em diversos países, incluindo o Brasil: a vacina bivalente Cervarix® que atua contra os vírus 16 e 18 e a vacina tetravalente Gardasil® que atua contra os sorotipos 6,11, 16 e 18. Entre as informações mais importantes, destacam-se que está indicada para mulheres entre 9 e 26 anos e meninos entre 11 e 14 anos, antes da iniciação sexual, sendo administrada em três doses; possui eficácia comprovada contra os sorotipos nela presentes, sendo altamente imunogênica e com garantia de proteção por cerca de 10 anos. Palavras-chave: Papiloma Vírus Humano, Câncer do colo uterino, Vacina. http://scholar.google.com.br/citations?user=jwHqu08AAAAJ&hl=pt-BR http://scholar.google.com.br/citations?user=jwHqu08AAAAJ&hl=pt-BR mailto:yrohwrak@outlook.com mailto:lucianomeirelesgrillo@gmail.com Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1612 ABSTRACT The Human Papillomavirus (HPV) is a DNA virus, belonging to the Papillomaviridae family, which has oncogenic potential, being responsible for approximately 98% of cervical cancer cases. This type of cancer is the leading cause of death among women living in developing countries. The National Cancer Institute (INCA) estimates that by 2019 16,370 new cases of cervical cancer will be diagnosed in Brazil, with an estimated risk of 15.43 cases per 100,000 women. Based on the above, we aimed to carry out a literary review about HPV and its importance in the induction of cervical neoplasms, in order to describe and highlight the advantages of using the protective vaccine against this virus. Anti-HPV vaccines were created to prevent virus infection and thus reduce the development of cervical neoplasms. These vaccines contain a self-reproducing HPV L1 capsid protein in virus-like particles (VLP) capable of counteracting subsequent natural infections. There are currently two regulated prophylactic vaccines available for use in the population in several countries, including Brazil: the bivalent Cervarix® vaccine that acts against viruses 16 and 18 and the tetravalent vaccine Gardasil® that acts against serotypes 6, 11, 16 and 18. Among the most important information, it is highlighted that it is indicated for women between 9 and 26 years and boys between 11 and 14 years, before sexual initiation, being administered in three doses; It has proven efficacy against the serotypes present in it, being highly immunogenic and guaranteed protection for about 10 years. Keywords: Human Papillomavirus, Cervical cancer, Vaccine. 1 INTRODUÇÃO O Papiloma Vírus Humano (HPV) é um vírus de DNA, pertencente à família Papillomaviridae (1), apresenta mais de 200 tipos identificados, dos quais cerca de 40 infectam, preferencialmente, o trato anogenital (2) e 15 possuem potencial oncogênico, sendo responsáveis por aproximadamente 98% dos casos de câncer do colo do útero. Sua transmissão ocorre principalmente por contato sexual, podendo também ser transmitido via vertical, autoinoculação ou através de objetos contaminados (3). O câncer do colo do útero é a principal causa de morte por câncer entre mulheres que vivem em países em vias de desenvolvimento (4). Cerca de 500 mil novos casos são diagnosticados anualmente no mundo, com disparidade entre os países (3). Dados da Organização Mundial da Saúde (OMS) prevê uma elevação da estimativa desse tipo de câncer em torno 435.000 novos casos em 2030 (5). No Brasil, as taxas de mortalidade por câncer do colo do útero são elevadas, constituindo-se em um grave problema de Saúde Pública. Estatísticas divulgadas pelo Ministério da Saúde contemplando dados epidemiológicos de 1979 a 2005 revelaram que Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1613 as taxas de mortalidade ajustadas por idade passaram de 4,97 para5,29 por 100.000 mulheres, o que representa um aumento de 6,4% em 26 anos (4). O número de casos novos estimado para 2019 é de 16.370, com um risco de 15,43 casos a cada 100 mil mulheres (6). O vírus do HPV é classificado de acordo com o risco de causar câncer. Entre os sorotipos de alto risco, destacam-se os tipos 16, 18, 33, 45, 58 (7), sendo que os sorotipos 16 e 18 são responsáveis por até 70% de todos os cânceres cervicais (8,9) e, entre os de baixo risco, os tipos 6 e 11 são os que mais se relacionam com lesões do tipo condilomas genitais e papilomas laríngeos, os quais não oferecem nenhum risco de progressão para malignidade, apesar de serem encontrados em uma pequena parcela dos tumores malignos (10). O câncer do colo do útero tem seu controle baseado na análise microscópica das células cervicais através da técnica de Papanicolaou, que permite detectar precocemente as lesões precursoras ou o próprio câncer (3). Entretanto, dados divulgados pelo Ministério da Saúde demonstram disparidades de cobertura deste exame nas capitais do país. Apesar de sua universalidade, as limitações da citologia cérvico-vaginal, as quais afetam sua sensibilidade são significativas (11). Quando se pensa em prevenção, as vacinas profiláticas contra o HPV trouxeram a possibilidade de ações em nível primário, já que até então a prevenção só ocorria em nível secundário (10). As vacinas anti-HPV foram criadas com o intuito de prevenir a infecção pelo vírus e, dessa forma, reduzir o desenvolvimento de neoplasias cervicais (12,13). Contudo, de acordo com Sanches (2010)(10), não obstante as grandes expectativas e resultados promissores demonstrados em vários estudos clínicos, ainda não existem evidências suficientes da eficiência dessas vacinas contra o câncer de colo do útero, uma vez que o real impacto da imunização só poderá ser observado em algumas décadas. Atualmente, existem no Brasil duas vacinas anti-HPV sendo comercializadas: uma delas é a quadrivalente, que previne contra o HPV 16 e 18 e contra os tipos 6 e 11 e a outra é bivalente, específica apenas para os subtipos 16 e 18 (14,15). Estas vacinas funcionam estimulando a produção de anticorpos no corpo dos indivíduos vacinados, específicos para cada tipo de vírus (10). É importante ressaltar que, a vacina HPV é destinada exclusivamente à utilização preventiva e não tem efeito demonstrado ainda nas infecções pré-existentes ou na doença clínica estabelecida. Portanto, a vacina não tem uso terapêutico no tratamento do câncer do colo do útero, de lesões displásicas cervicais, vulvares e vaginais de alto grau ou de verrugas genitais (16). Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1614 Com base no exposto, este estudo teve por objetivo realizar uma revisão de literatura sobre o HPV e sua importância na indução do câncer cervical, a fim de descrever e evidenciar as vantagens do uso da vacina de proteção contra o HPV, discutindo as suas possibilidades de adoção pelo Ministério da Saúde para distribuição gratuita à população, a fim de contribuir para o desenvolvimento de novas reflexões e planejamento de ações de promoção e prevenção do HPV no Brasil e conscientizar a população sobre a importância da imunização. 2 METODOLOGIA Foi realizado um levantamento bibliográfico utilizando-se palavras-chave por meio dos seguintes uni termos usados em combinação: "HPV”, “Neoplasias Cervicais”, “Vacinação”, nos indexadores MEDLINE (Literatura Internacional em Ciências da Saúde), PubMed, LILACS (Literatura Latinoamericana em Ciências da Saúde), COCHRANE, SCIELO (Scientific Electronic Library Online), BIREME. Foram utilizados também textos de livros atualizados pertinentes ao assunto, a fim de ser elaborado o texto final de onde surgirão as considerações finais, contribuindo assim para a documentação histórica, incentivando outras pesquisas referentes ao tema. Usou-se como critérios de inclusão dos artigos: 1) Artigos de revisão de literatura, pesquisa científica ou casos clínicos que discutiam sobre importância da vacinação do HPV no tocante a minimização do surgimento do câncer do colo do útero; 2) Artigos localizados nas bases bibliográficas BIREME, LILACS, PUBMED/MEDLINE, SCIELO e COCHRANE com auxílio dos descritores citados; 3) Artigos, dissertações e teses publicadas nos idiomas português, inglês ou espanhol; 4) Artigos publicados sem distinção de ano; 5) Artigos disponíveis on-line. Os artigos que não atenderam aos critérios de inclusão não foram lidos. 3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 3.1 HPV E CÂNCER CERVICAL No Brasil, segundo o INCA, são identificados anualmente cerca de 18.000 novos casos de câncer de colo uterino em decorrência da contaminação pelo HPV, dos quais 4.000 casos são fatais (6). De acordo com Rosenblantt et al. (2005)(17) e Nadal; Manzione (2006)(18) em estudos que avaliaram cerca de mil mulheres com carcinoma cervical, foi verificada uma prevalência de contaminação pelo HPV em 99,7% dos casos. Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1615 Uma das possíveis explicações para a disseminação do HPV e a sua alta relação com o desenvolvimento do câncer de colo de útero é o fato de que, nas últimas décadas, as pessoas passaram a apresentar um número maior de parceiros sexuais, iniciarem a sua vida sexual de forma mais precoce, bem como virem fazendo uso de contraceptivos hormonais orais e do tabaco cada vez mais cedo, expondo-se mais frequentemente aos fatores de risco associados à persistência viral do HPV e à progressão da doença em direção ao desenvolvimento do câncer (19,20). As lesões que precedem o câncer cervical receberam inúmeras alterações em sua terminologia ao longo das últimas décadas. Sua primeira categorização se deu em 1943, quando George Papanicolaou estipulou a classificação citológica através da descrição de cinco classes, numeradas de I a V, na qual a classe III é sugestiva de malignidade, mas não conclusiva, a classe IV é altamente sugestiva de malignidade e a classe V é conclusiva de malignidade (21). O termo displasia (desorganização celular onde ocorrem alterações no tamanho, na forma, na organização e número de mitoses aumentado) foi introduzido por Papanicolaou em 1949 e, Reagan et al. (1953)(22), referindo-se à presença de células atípicas que comprometiam parte ou toda a espessura do epitélio, dividiram- na em leve, moderada, acentuada e carcinoma in situ. Em 1973, a Organização Mundial de Saúde, utilizando a classificação proposta por Reagan, sugeriu que as duas últimas fossem agrupadas em uma mesma classificação (23). Posteriormente, Richart, em 1967, analisando a história natural do câncer do colo uterino estabeleceu o conceito de neoplasia intraepitelial cervical (NIC) para as lesões precursoras do carcinoma escamoso invasor do colo uterino (24), considerando-as como um fenômeno único, contínuo e progressivo, caracterizadas por diversos graus de atipias celulares compreendendo parte ou toda a espessura do epitélio cervical (23). Assim, as neoplasias intraepiteliais cervicais foram divididas, histologicamente, em três graus: NIC I, caracterizada por atipias celulares localizadas no terço inferior do epitélio escamoso; NIC II, em que as atipias ocupam os dois terços inferiores desse epitélio; e NIC III, em que as células atípicas comprometem mais de dois terços ou toda a espessura do epitélio. A NIC I, a NIC II e a NIC III correspondem, respectivamente, a displasia leve, displasia moderada e displasia acentuada/carcinoma in situ (25,26,27). De 1988 a 2001 se estabeleceu a classificação citológica mais atual que é o Sistema de Bethesda, realizado em Maryland, Estados Unidos (9). Essa classificação incorporou Brazilian Journal of health Review Braz. J.Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1616 vários conceitos e conhecimentos adquiridos, transportando para a histologia vários conceitos citológicos, classificando as NIC I em lesões intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) associadas à infecção pelo vírus do papiloma humano (HPV) e agrupando as NIC II e III em lesões intraepiteliais escamosas de alto grau (HSIL) (5,28,29). As neoplasias intraepiteliais cervicais são, portanto, lesões proliferativas com maturação anormal e atipias de graus variáveis substituindo parte ou toda a espessura do epitélio escamoso cervical (23). Vários cofatores têm sido associados com o seu desenvolvimento, como por exemplo, paridade, uso de contraceptivos orais, tabagismo, imunossupressão (particularmente relatado em paciente com HIV), infecções com outras doenças sexualmente transmissíveis e deficiências nutricionais. Porém, seus verdadeiros papéis no desenvolvimento do câncer permanecem pouco conhecidos (30). 3.2 VACINAÇÃO CONTRA O HPV 3.2.1 Aspectos Gerais Apesar da eficácia dos programas de controle de câncer cervical baseados em coletas repetidas e sequenciais de colpocitologia oncológica, o carcinoma cervical mantém-se como doença de alta prevalência, incidência e mortalidade (31). Baseando-se nisso, surgiu a necessidade de uma forma de prevenção primária através da utilização de vacinas, que atualmente se destacam como uma opção viável e eficaz para reduzir e prevenir a mortalidade pelo carcinoma do colo do útero (10). Devido aos avanços científicos e tecnológicos nas áreas de imunologia e biologia molecular, a produção de vacinas para o HPV tem adquirido maior destaque, possibilitando a redução das manifestações clínicas dessa doença infecciosa na população. Além disso, há grande interesse por parte das instituições de fundos internacionais, em financiar a produção de vacinas para serem incorporadas nos sistemas de saúde (15). Atualmente, encontram-se no mercado duas vacinas profiláticas regulamentadas para uso na população em diversos países, incluindo o Brasil: a vacina bivalente Cervarix® produzida pela Glaxo Smith Kline (Rixensart, Bélgica) que atua contra os vírus 16 e 18 e a vacina tetravalente ou quadrivalente Gardasil® (guardian of squamous intraepitelial lesion) da Merck Sharp & Dohme (New Jersey, Estados Unidos) que atua contra os sorotipos 6, 11, 16 e 18 (3,7,9,10,12,15,32,33,34,35,36), cujas características específicas estão apresentadas na tabela 1. Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1617 Ambas as vacinas são produzidas a partir da proteína L1 do capsídeo viral por tecnologia de DNA recombinante resultando em vírus-like particles (VLP), partículas semelhantes aos vírus, mas que não possuem DNA e, portanto, não são infectantes. São capazes de induzir a produção de anticorpos contra os tipos específicos de HPV contidos na vacina (10,37,38). O gene que codifica a proteína L1 de cada tipo é expresso na levedura Saccharomyces cerevisiae e junto com o VLP são adsorvidos no adjuvante constituinte de cada vacina profilática (3,9). Tabela 1. Características específicas e indicação das vacinas profiláticas contra o HPV. Vacina profilática contra o HPV Tetravalente Bivalente Composição 20 μg de HPV 6, 40 μg de HPV 11, 40 μg de HPV 16 e 20 μg de HPV 18 VLP em um adjuvante de 225g de hidroxisulfato de alumínio. 20 μg de HPV 16 VLP e 20 μg de HPV 18 VLP num adjuvante de 500 μg de hidróxido de alumínio com 50 g de 3- deacilatomonofosforil lipídio A. Dose administrada 0,5 mL 0,5 mL Via de administração Intramuscular: Deltoide ou vasto lateral da coxa. Intramuscular: Deltoide. Esquema de administração Três doses. Segunda e terceira doses: dois e seis meses após a primeira. Três doses. Segunda e terceira doses: um e seis meses após a primeira. Idade recomendada Mulheres entre 9 e 26 anos Meninos entre 11 e 14 anos. Mulheres entre 10 e 25 anos. Indicação Prevenção de infecção incidente e persistente, NIC 1 e lesões precursoras e câncer cervical, adenocarcinoma do colo do útero in situ causadas pelos HPV 16 e 18. Prevenção dos cânceres de vagina e vulva causados pelos HPV 16 e 18. Prevenção de verrugas genitais, NIC 1, NIVA 1 e NIV 1 causadas pelos HPV 6 e 11. Prevenção da transmissão pelo HPV por homens assintomáticos para mulheres. Prevenção de infecção incidente e persistente, NIC 1 e lesões precursoras e câncer cervical, adenocarcinoma do colo do útero in situ causadas pelos HPV 16 e 18. Fonte: ABPTGIC (2012)(35); ALMEIDA; ENFERMEIRO (2014)(15). A vacina quadrivalente está licenciada pelo Food and Drug Administration (FDA) e pela Agência Europeia para a Avaliação de Produtos Medicinais (EMEA) desde 2006, sendo utilizada em mais de 100 países (3,39). A vacina bivalente contra o HPV foi licenciada para uso em mulheres em outubro de 2009. O Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) recomenda a vacina para uso de rotina em mulheres com idades entre 11 ou 12 anos (13). Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1618 A vacina quadrivalente não interfere no curso da doença preexistente, mas o indivíduo fica protegido das cepas as quais não teve contato e a vacina bivalente mostra-se eficaz em mulheres com até 45 anos. Estas devem ser utilizadas o mais precocemente possível, de preferência antes das mulheres se tornarem sexualmente ativas, pois a contaminação por HPV ocorre concomitantemente ao início da atividade sexual, o que torna a utilização da vacina neste período potencialmente mais eficaz (9,18). Ambas as vacinas foram avaliadas em vários estudos randomizados (40). Pesquisa realizada por Villa et al. (2006)(41) com a vacina quadrivalente (Gardasil®) em 241 mulheres entre 16 e 23 anos, evidenciou que a incidência da infecção persistente por HPV 6/11/16/18 foi reduzida em 96% no grupo vacinado, 5 anos após a 1ª dose de vacina. A eficácia contra NIC 1-3 e condilomas genitais relacionados com o HPV 6/11/16/18 foi de 100%. Com relação à vacina bivalente (Cervarix®), estudos iniciais efetivados por Ferris (2007)(42) e Olsson et al. (2009)(43) que incluíam 776 mulheres HPV DNA negativas e soronegativas para os tipos 16 e 18 com citologia normal, encontraram 100% de proteção para infecções persistentes por HPV 16/18 após 6,4 anos da vacinação. A proteção contra lesões NIC 2 associadas ao HPV 16/18 foi também de 100%. Vários outros estudos duplo- cegos, randomizados e placebo-controle com mulheres têm sido realizados em diversos países da Europa, América do Norte e do Sul, Ásia e Austrália (3). Pesquisas sobre a duração da imunidade após a vacinação ainda são imprecisas, é provável que as vacinas forneçam proteção a longo prazo (de 10 a 20 anos), mas ainda não se sabe por quanto tempo a população vacinada está de fato protegida após a realização do esquema vacinal completo (35,44). Para saber à duração da imunidade conferida, ainda é necessário um maior tempo de acompanhamento da população vacinada para o conhecimento da persistência da proteção (12). É importante ressaltar, que as vacinas são profiláticas e não terapêuticas, não possuindo ação em caso de infecção preexistente ou doença já instalada. Entre as mulheres já infectadas com um ou mais tipos presentes na vacina, a eficácia é limitada a prevenção da doença relacionada aos outros sorotipos (3). 3.2.2 Dados sobre a vacinação no mundo Dados da OMS demonstram que até 2012, apenas 41 países ofereciam vacinação pela rede publica de saúde, enquanto 144 não ofereciam. A vacinação varia conforme a faixa etária e a necessidade de cada país. Os adolescentes alvos eram: 14 anos na França; 12 e 13 BrazilianJournal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1619 anos, na Inglaterra; 11 e 12 anos, nos Estados Unidos da América (EUA). Já no Brasil o objetivo foi vacinar pré-adolescentes de 09 a 13 anos no ano de 2014 e em 2015, pré- adolescentes de 11 a 13 anos. A vacina já é conhecida no Brasil nas redes privadas de saúde, desde 2006, quando a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) liberou a comercialização das vacinas, porém elas só foram incorporadas ao SUS em 2011, devido os elevados custos na fabricação (45). 3.2.3 Contraindicações e efeitos adversos das vacinas A vacinação deve ser evitada na ocorrência de quadros febris, sendo adiada até a resolução do quadro. Há contraindicação para indivíduos com antecedentes e hipersensibilidade ao levedo, uma vez que se comprovou risco mínimo de anafilaxia em pessoas com história de reação alérgica a Saccharomyces cerevisiae ou a qualquer outro componente do produto. Somado a isso, foi relatada síncope após vacinação, principalmente entre adolescentes e adultos jovens, sendo recomendada a observação durante 15 minutos após aplicação (46). O uso em gestantes ainda está contraindicado, apesar de não haver indícios de teratogenicidade. Entretanto, caso ocorra gravidez após o início da série de vacinação, a conclusão do esquema deve ser delongada até o término da gestação. Caso uma dose tenha sido administrada durante a gravidez, nenhuma intervenção é necessária (3). 3.2.4 Esquema básico de vacinação no Brasil A recomendação para a inclusão da vacinação contra HPV no Programa Nacional de Imunização (PNI) do Ministério da Saúde do Brasil prioriza adolescentes antes do início da atividade sexual (16,44). A vacina que está disponível na rede pública pelo SUS é a quadrivalente e sua produção foi realizada em parceria entre o Desenvolvimento Produtivo (PDP), o laboratório internacional (Merck) e o Instituto Butantan (9). Em 2014, o PNI começou a disponibilizar gratuitamente a vacinação com a Gardasil® (quadrivalente) nos postos de saúde e escolas públicas e privadas, para meninas de 11 a 13 anos de idade. Neste mesmo ano, os investimentos federais foram de R$ 360,7 milhões na aquisição de 12 milhões de doses (9). Em 2015, a vacinação se extendeu para meninas na faixa dos 9 aos 11 anos (44). Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1620 Para 2018, o PNI instituiu através do Calendário Nacional de Vacinação o público- alvo para imunização contra o HPV: meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos, com esquema vacinal de duas doses em 0 e 6 meses. Para o público portador de HIV/AIDS e imunodeprimidos de ambos os sexos, a faixa etária contemplou indivíduos de 9 a 26 anos com esquema vacinal de três doses em 0, 2 e 6 meses (47). Também está indicado o uso da vacinação em mulheres sexualmente ativas com idade entre 14 e 26 anos, pois provavelmente não estão infectadas para os quatro tipos contidos na vacina. Mulheres nessa mesma faixa etária que tiveram anormalidades nos exames anteriores de Papanicolaou, incluindo o câncer cervical, ou tiveram verrugas genitais ou ainda infecção pelo HPV diagnosticada, podem se beneficiar parcialmente pelo mesmo motivo anteriormente exposto; no entanto, devem ser aconselhadas de que não existem dados que confirmam efeito terapêutico da vacina sobre as lesões cervicais (3). Nos casos de interrupção da vacinação o programa não deverá ser reiniciado, este deve continuar com as vacinas restantes respeitando os intervalos mínimos de 1 mês e 3 meses, entre a primeira e segunda e entre a segunda e terceira, respectivamente (3,9). Há a possibilidade para a produção de uma vacina nonavalente, que agregará outros 5 sorotipos (subtipos 31, 33, 45, 52 e 58) nos próximos anos. Essa possibilidade aumentará a proteção para 90% dos sorotipos do HPV que causam câncer do colo do útero (9). É importante salientar que, a implementação das vacinas anti-HPV inclui a necessidade da realização de programas de educação da população sobre o HPV, com extensas medidas de conscientização e aceitabilidade, diminuição do estigma da infecção e ganho de confiabilidade para vacinar os adolescentes antes da sua iniciação sexual. Por outro lado, presume-se que as mulheres vacinadas, acreditando que estão protegidas do HPV e do câncer cervical, podem passar a assumir um comportamento sexual de alto risco, permitindo o aumento de outras DST, além de descuidar da rotina ginecológica normal. É, então, de fundamental importância aconselhar as mulheres sobre a necessidade de continuar participando de programas de rastreamento do HPV regularmente, pois a vacina não cobre todos os tipos de HPV associados ao câncer cervical (10). A longo prazo, o maior objetivo da vacina é erradicar o agente patogênico, permitindo que a própria vacina não seja mais necessária. Um exemplo bem sucedido deste caso é a vacina utilizada para o combate da varíola (31). Brazilian Journal of health Review Braz. J. Hea. Rev., Curitiba, v. 3, n. 2, p.1610-1628 mar./apr. 2020. ISSN 2595-6825 1621 4 CONSIDERAÇÕES FINAIS Entre as informações mais importantes, destacam-se que estão indicadas para mulheres entre 9 e 26 anos e meninos entre 11 e 14 anos, antes da iniciação sexual, sendo administrada em três doses; possui eficácia comprovada contra os sorotipos nela presentes, sendo altamente imunogênica, com garantia de proteção por cerca de 10 anos. É segura, não havendo risco de infecção com a sua administração e com efeitos adversos locais leves a moderados. Mundialmente, vários países já aprovaram a vacinação com a vacina quadrivalente com base em estudos de eficácia e segurança. No Brasil, o acesso à vacina se dá através do SUS. O Ministério da Saúde disponibilizou gratuitamente a vacina para aplicação em jovens de 11 a 13 anos em 2014. Em 2015, a vacinação se extendeu em meninas entre 9 e 11 anos, nas escolas e postos de saúde e em 2018 passou a abranger meninos na faixa etária compreendida entre 11 e 14 anos. A presente revisão literária verificou importantes avanços referentes ao tema, entretanto, ainda existem lacunas do conhecimento que necessitam ser esclarecidas e melhor compreendidas. Estudos sobre a eficácia da vacina e duração da imunidade se tornam necessários, visto que a efetividade dessas vacinas só poderá ser notada após alguns anos. Torna-se necessário ainda o desenvolvimento de novas vacinas profiláticas que abranjam outros sorotipos e assim, possam conceder maior proteção a população vacinada. REFERÊNCIAS ALMEIDA, A. C. G.; SAKAMA, A. T.; CAMPOS, R. G. A correlação do câncer do colo uterino com o Papilomavirus Humano. Revista APS, 2006; 9(2): 128-135. CARTUCHO, C. F. M. Papiloma Vírus Humano - Avaliação do conhecimento universitário. 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