EXERCÍCIOS Química farmacêutica

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Química farmacêutica
Exercícios – aula 1
	O que é química medicinal e qual sua importância?
R:É o planejamento e produção de compostos que podem ser usados em medicina para a prevenção, tratamento e/ou cura de doenças humanas ou de animais. É importante pois, através de suas descobertas é possível prevenir, tratar e curar doenças, e consequentemente melhorar a qualidade de vida da população.
	Quais os âmbitos de ação da química farmacêutica? Fale sobre.
R:1) Descoberta – identificação e produção de novas substâncias ativas (compostos-guia, lead compounds); 
2) Otimização – envolve a modificação sintética da estrutura-guia com o objetivo de aumentar a potência e seletividade e diminuir a toxicidade. Envolve o estabelecimento e análise de correlações estrutura-atividade; 
3) Desenvolvimento
 a) otimização da via sintética para produção em larga escala b) modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas da substância ativa para a tornar adequada a utilização clínica. Podem ser eliminadas propriedades que possam comprometer a utilização.
	Fale sobre a síntese do AAS, as alterações químicas e funções orgânicas das moléculas.
R:O salicilato de sódio é comercialmente preparado por tratar fenóxido de sódio com uma alta pressão de dióxido de carbono a alta temperatura via a reação de KolbeSchmitt. A acidificação da solução do produto dá o ácido salicílico.
	Fale sobre:
	Farmacologia celular e molecular;
	Farmacologia sistêmica;
	Farmacologia clinica;
	Como é a interação dessas disciplinas com a química farmacêutica?
R: a) Estuda a ação farmacológica de uma droga ao nível molecular ou celular. 
1º Objetivo – identificar os níveis de ação sobre a célula. São 3 Níveis celulares importantes: 1) Membrana celular – muito rica em alvos potenciais (ex., receptores); 2) Citosol – contém sistemas enzimáticos e membranas de organelas com transportadores de íons característicos; 3) Núcleo – responde aos hormônios esferoidais, drogas anticancerígenas e terapia genética.
2º Objetivo – Elucidar a sequência precisa de eventos bioquímicos e biofísicos que resulta numa interação fármaco – alvo. Todos estes estudos são realizados in vitro - permitem dados quantitativos geralmente fiáveis. Vantagens adicionais: 1) Não há efeitos farmacocinéticos ou metabolismo entre o ponto de administração do fármaco e o ponto de atuação. 2) Evitam a utilização de aanimais.
B) Analisa os efeitos de substâncias biologicamente ativas em sistemas integrados. Experiências são realizadas em animais intactos ou órgãos isolados. Dificuldade – Desenvolvimento de modelos animais que sejam adequados para prever atividade sobre doenças humanas. Muitas experiências farmacológicas são realizadas em animais saudáveis ou em situações de simulação de ddoenças.
C) Análise dos efeitos de um candidato a novo fármaco nos seres humanos. Os testes são realizados sob responsabilidade de um médico ou equipe de médicos e envolvem aprovação de um comitê de ética. Fase I – Testes em voluntários saudáveis. (avaliação da dose – ‘dose ranging’) iniciar estudos metabólicos em seres humanos. Após estimativa da margem de segurança são realizados os testes de Fase II, III e IV que avaliam os benefícios em doentes, os possíveis efeitos laterais, o comportamento do novo fármaco em comparação com fármacos de referência e a possível emergência de novas indicações tterapêuticas.
D) A farmacologia molecular e celular está relacionado a estrutura dos receptores e como eles interagem com as drogas, a farmacologia sistêmica é importante para saber os riscos que o medicamento pode trazer ao corpo humano e a farmacologia clínica esta relacionada aos testes finais para saber se a droga é viável para consumo humano ou não. É importante estar atento a tudo isso antes de criar um medicamento.
	Cite algumas das ferramentas fundamentais para o acesso a moléculas mais sofisticadas para o estudo da química farmacêutica.
R:a) Progresso da Síntese Orgânica ao nível preparativo (ex., síntese estereosseletiva, novas reações de acoplamento C-C, síntese automatizada); b) Progresso ao nível da elucidação estrutural (ex., RMN, Cristalografia de raios-X, Espectrometria de massa); c) Conhecimento dos alvos moleculares (ex., enzimas, receptores, ácidos nucléicos), possibilitado pelo progresso na Biologia Molecular e Engenharia Genética.
Exercícios – aula 2
	Basicamente, como é a ação dos fármacos?
R:É uma interação entre a micro (fármaco) e biomacromolécula (sítio de ligação biológico).
	Em relação à estrutura, quais os dois tipos de fármacos? Comente e dê exemplo.
R:Fármacos estruturalmente inespecíficos: dependem única e exclusivamente de suas propriedades físico-químicas (ex: coeficiente de partição óleo/água, pKa) para promover o efeito biológico, ex.: Anestésicos gerais- mecanismo de ação (mais aceito): envolve alterações de biomembranas lipoprotéicas, elevando o limiar de excitabilidade celular ou interação inespecífica com sítios hidrofóbicos de proteínas do SNC.; Fármacos estruturalmente específicos: seu efeito farmacológico se deve à interação específica com determinada biomacromolécula, denominada receptor ou biorreceptor; esta interação é dependente da estrutura do fármaco (arranjo espacial dos grupamentos funcionais), que deve ser complementar ao sítio de ligação localizado na biomacromolécula.
	Dos fármacos estruturalmente específicos, comente o modelo chave-fechadura.
R:É formado pela biomacromolécula que é a fechadura, sitio de ligação que é o buraco da fechadura e pela micromolécula que é a chave/ligante. Existem as chaves: Chave original: agonista natural, endógeno, ou substrato natural de uma enzima. Leva à resposta biológica. Chave modificada: semelhante à chave original. Agonista modificado, sintético ou natural, complementar ao sítio receptor. Leva à resposta biológica similar ao agonista natural. Chave falsa: propriedades estruturais mínimas para que tenha acesso à fechadura, mas não permite a abertura da porta. Antagonista, sintético ou natural. Liga se ao receptor, mas não é capaz de promover resposta biológica, bloqueando a ação do agonista endógeno ou modificado.
	Escreva sobre a interação fármaco-receptor.
R:A interação fármaco-receptor acontece pela afinidade do ligante pelo receptor, isto é, a capacidade da micromolécula de complexar com o sítio de ação, a atividade intrínseca resultante dessa interação é a resposta biológica observada e pode ser expressa em termos de eficácia intrínseca.
	Sobre a resposta biológica explique o que é:
	Agonista;
	Antagonista;
	Antagonista competitivo;
	Antagonista não-competitivo;
	Antagonista parcial;
	Agonista-antagonista.
R:
	Possuem estruturas semelhantes àquelas do ligante endógeno, interagem com o receptor e desencadeia a resposta positiva deste, isto é, o mesmo efeito do ligante endógeno.
	Agem inibindo um receptor e são usados para reduzir o efeito do ligante endógeno. Pode ter ação competitiva ou não-competitiva, dependo da natureza do receptor. Possuem, em geral, pouca semelhança com o ligante endógeno do receptor.
	Interação com o receptor é reversível. Quanto mais alta a concentração do antagonista, maior será a concentração do agonista necessária para de obter a resposta máxima.
	Interação com o receptor é irreversível. Sua ação independe da concentração do agonista. Quanto mais alta a concentração do antagonista não-competitivo, mais baixa é a resposta máxima do agonista.
	Na ausência do agonista endógeno, os agonistas parciais exibem o mesmo tipo de resposta que o ligante endógeno, porém, em menor intensidade. Na presença do ligante endógeno, irão atuar de maneira competitiva, semelhante aos antagonistas, diminuindo a ação do ligante endógeno. A ação máxima observada será aquela do agonista parcial sozinho. A maioria dos fármacos pertence a este grupo.
	Apresenta efeito agonista em um receptor e efeito antagonista em outro receptor da mesma classe (grupo de receptores). Ex: Receptores opioides m, k, d; receptores H1, H2 e H3 da histamina.
Exercícios– aula 3
	Sobre a teoria do encaixe induzido, a flexibilidade das estruturas dos ligantes e dos receptores é responsável? Dê um exemplo.
R: A flexibilidade das estruturas dos ligantes e dos receptores é responsável pelo fato do mesmo ligante ser capaz de ligar-se a diferentes subtipos de receptores. Ex.: acetilcolina.
	Escreva sobre a estereoisomeria e como ela influencia na atividade dos fármacos.
R: São compostos em que as ligações dos átomos obedecem à mesma ordem mas tem geometrias diferentes, ou seja, diferem no arranjo espacial tridimensional dos grupos ou átomos. Ele influencia na atividade dos fármacos porque dependendo da posição ele pode tornar o fármaco ativo ou inativo (Ex.: (S) ibuprofeno é ativo e (R) ibuprofeno é inativo), ou menos ativo ou tóxico (Ex.: talidomida – enantiômero S induz teratogênese e o R é analgésico e anti-inflamatório).
	O que é mistura racêmica?
R:É uma mistura que contém os dois enantiômeros na mesma quantidade.
	Qual foi o marco no desenvolvimento de novos fármacos, onde a quiralidade passou a ter destaque? Escreva sobre.
R: Após o caso talidomida, onde era prescrita a talidomida em uma mistura racêmica para mulheres grávidas. O enantiômero S induz teratogênese, então pelo fármaco conter esse enantiômero, as crianças de muitas mulheres nasceram com mutações graves.
	Escreva sobre essa figura: 
R: Eassone e Stedman propuseram que o reconhecimento molecular de um ligante, que apresente um simples carbono assimétrico pelo bioreceptor, deveria envolver a participação de pelo menos três pontos. O reconhecimento do outro enantiômero correspondente pelo mesmo sítio receptor não seria tão eficaz devido a perda de um ou mais pontos de interação complementar.
	Por que enantiômeros com as mesmas propriedades físico-químicas, exceto o desvio de luz polarizada, podem possuir respostas farmacológicas distintas?
R:Decorre da natureza quiral dos aminoácidos, que constituem a grande maioria dos receptores e que se caracterizam como alvos-terapêuticos “oticamente ativos”. A interação entre os enantiômeros com receptores quirais leva à complexos de fármaco-receptores que apresentam propriedades físico-químicas diferentes e energias diferentes, podendo promover respostas biológicas distintas.
	Escreva sobre a configuração relativa: isomeria geométrica cis/trans
R:Isso pode repercutir diretamente no reconhecimento do fármaco pelo receptor devido as diferenças de arranjo espacial dos grupos envolvidos nas interações como sítio receptor implicando em perda de complementaridade e, consequente, redução de sua afinidade e atividade intrínseca.
	Por que o trans-dietilestilbestrol é ativo e o cis-dietilesbestrol é inativo?
R: Porque a Cis-dietilestilbestrol tem distância entre os grupos farmacóforos inferior à necessária ao reconhecimento pelo receptor, portanto, apresenta atividade estrogênica 14 vezes menos potente que aquela do derivado trans correspondente.
Exercícios – aula 4
	O que são forças intermoleculares? E como elas interferem nas interações fármaco-receptores?
R:Forças intermoleculares são o que determinam o grau de afinidade e a especificidade da ligação micromolécula-sítio receptor. Em uma interação fármaco-receptor típica, normalmente ocorre uma combinação dessas forças e os somatórios delas são responsáveis por gerar uma resposta fisiológica específica.
	Quais são as forças intermoleculares?
R:São elas: eletrostática, de dispersão, ligações de hidrogênio, hidrofóbicas e ligações covalentes.
	O que são forças eletrostáticas? Dê exemplo 
R: As forças eletrostáticas são resultantes da interação entre dipolos e/ou íons de cargas opostas, cuja magnitude é diretamente dependente da constante dielétrica do meio e da distância entre as cargas. A molécula de água apresenta elevada constante dielétrica, pois apresenta momento de dipolo permanente, e este fato pode reduzir as forças de atração e repulsão entre dois grupos carregados e solvatados (ou hidratação dos íons) esta interação é chamada de íon-dipolo. Dielétrico é uma substância que possui alta resistência ao fluxo da corrente elétrica. A água possui maior constante dielétrica que qualquer outro líquido comum. Como a água possui uma alta constante dielétrica (D = 80), ao dissolvermos NaCl neste solvente para dar origem aos íons solvatados Na+ (aq) e Cl- (aq), a respectivas forças eletrostáticas entre cátion-ânion são reduzidas a cerca de 1% se comparado a atração na ausência de solvente.
	O que é solvatação de íons?
R:A solvatação é um mecanismo de dissolução em que íons negativos e positivos ficam envoltos por moléculas de solvente. Esse fenômeno acontece quando um composto iônico ou polar é dissolvido num composto polar, sem que haja a formação de uma nova substância.
	Fármacos que apresentem grupos ionizados (positivamente ou negativamente) podem interagir como?
R:Podem interagir com aminoácidos presentes em proteínas de sítios receptores, que apresentam este terceiro grupo ionizável.
	As forças de atração eletrostáticas ainda podem incluir dois tipos de interações, que variam energeticamente entre 1-7 kcal.mol/l. Quais são?
R: .Interações íon-dipolo: interação de um íon e uma espécie neutra polarizada com carga oposta àquela do íon
	Interações dipolo-dipolo: interação entre dois grupamentos polarizados com cargas opostas.
	O que são forças de dispersão?
R: Estas forças são conhecidas como forças de dispersão de London ou interações de van der Walls e caracterizam-se pela aproximação de moléculas apolares apresentando dipolos induzidos. Estes dipolos são resultado de uma flutuação local de densidade eletrônica entre grupos apolares adjacentes, que não apresentam momento de dipolo permanente. Estas interações são de fraca energia, variando de 0,5-1,0 kcal.mol-1 e ocorrem em função da polarização transiente de ligações carbono-hidrogênio ou carbonocarbono.
	O que vem a ser momento dipolo permanente?
R: As interações dipolo-dipolo ou interações entre dipolos permanentes são forças atrativas que ocorrem entre moléculas polares.