Aula+2+caracteristicas+do+xenobiótic+e+toxicocinetica

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TOXICOCINÉTICA
Estudo da passagem dos agentes tóxicos 
através do organismo
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Fase de 
exposição
Fase 
toxicocinética
Fase 
toxicodinâmica
Fase Clínica
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
1. TOXICOCINÉTICA
ETAPAS:
Absorção
Distribuição
Biotransformação
Excreção
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
1.1. Absorção
Passagem de substâncias do local de contato
para a circulação sanguínea;
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
• atravessar a membrana celular no sitio de exposição e
alcançar a corrente sanguínea.
membrana celular: camada dupla de fosfolipídios com
terminal polar e inserção de proteínas.
(ptn são bem flexíveis podem formar poros aquosos, onde
passam muitas substâncias)
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Transporte passivo: depende do gradiente de concentração
(difusão lipídica e filtração) (+[ ] p/ - [ ])
Transporte ativo: movimento contra o gradiente de
concentração, utilizando proteínas carregadoras (glicoptn P);
Pinocitose: passagem de partículas líquidas; (extra p/ intro)
clasmocitose: eliminção de resíduos (meio intra p/ extra)
Difusão facilitada: movimento a favor do gradiente de
concentração; utiliza carregador; sem consumo de energia.
Pelos póros: moléculas hidrossolúveis
s/ gasto de energia
E não ionizadas
Presente na BHE e placenta
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Exemplo: glicose através dos GLUTsSatura
Transporte de moléc. Maiores
Transporte + rápido
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Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Absorção depende das propriedades físico-
químicas dos agentes tóxicos
Lipossolubilidade:
Alta: atravessam rapidamente as membranas
Baixa: dificuldade para atravessar a membrana
-OH, -COOH, -NH2, -SO2H, -SO2 (pontes de hidrogênio com a H2O)
morfina
heroína
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acetila
acetila
-COCH3
+ tóxica
Pq é lipossolúvel entra + fácil nas céls
Podem formar 
Pontes de H c/ 
a água
O que torna a 
molec + polar
Grau de Ionização:
- pKa dos compostos e pH do meio
- Não Ionizada é menos polar (+ apolar): melhor absorção
Substâncias ácidas: melhor absorção em pH ácido;
Substâncias básicas: melhor absorção em pH básico
pKa – pH = log NI
I
pH – pKa = log NI
I
Ácidos Bases
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Via dérmica
• ação local: corrosão, irritação, sensibilização,...
• ação sistêmica: substâncias atuam distantes do local
de acesso;
• grau de ionização;
• coeficiente de partição óleo/água. lipossolubilidade
passagem através das camadas da pele.
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Subst. NI são + apolares passa melhor pela pele
• Partículas sólidas e líquidas suspensas no ar; gases e
substâncias voláteis;
• Absorção depende do tamanho das partículas;
• Maior ou menor hidrossolubilidade: os gases e vapores exercem
sua ação tóxica ao nível das vias superiores ou a nível + profundo
(alveolar); (-) hidrossolúvel
• Absorção depende do coeficiente de partição sangue/ar.
Via respiratória
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Constante p/ cada gás Ex: clorofórmio: ↑ Coef. Sg/ar tem + afinidade pelo sg que 
pelo ar. É absorvido + rápido
> 5 µm = absorção na região da nasofaríngea (não desce +)
2-5 µm = abosorção na região tranqueo bronquiolar
< 1 µm = absorção alvéolos
Via gástrica
• acidental (H2O ou alimento contaminado) ou voluntária;
• microvilosidades;
• coeficiente de partição óleo/água;
• pH e pK;
• esvaziamento gástrico e motilidade intestinal;
• composição alimentar e glicoproteína P;
• ciclo entero-hepático.
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Suicídio, ingestão de medicamentos
Alteram a veloc.
e qtidade de
absorção
Ex: intoxicação por chumbo tomar leite p/ absorção intestinal do Pb eliminação Pb 
Ciclo entero hepático: conjugação no figado c/ ácido glicurônico 
bile 
intestino (há algumas enzimas que desfaz a conj. E deixa o tóxico livre novamente no 
sg ex: B glicuronidases) entra na circulação porta. (drena sg do TGI e baço para o 
figado)
excreção
Ca compete com o Pb
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Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Outras vias
• intramuscular, intravenosa, subcutânea,
intraperitoneal; (vias parenterais)
• dependentes de droga, teste com animais,...
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub-
cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea. 
Ordem decrescente de eficiência
Pulmonar e cutânea: toxicologia ocupacional e ambiental
Gastrintestinal: toxicologia dos alimentos e medicamentos
Parenterais: toxicologia social e de medicamentos
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Usuários de drogas
Ex: trabalho com metais
1.2. Distribuição
- Através de sangue e linfa;
- Vasos esp. extracelular esp. intracelular
- Fase inicial da distribuição: vai para órgãos altamente 
irrigados (grande quantidade de xenobióticos). 
Ex: chumbo 
2h após administração 50% fígado
30 dias após administração 90% osso 
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Depende do fluxo 
sanguíneo e linfático
Coração e figado = depois vai p/ o órgão de acúmulo/ depósito
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Fatores que modificam a distribuição
- Propriedades físico-químicas da substância;
- Complexação com proteínas plasmáticas;
- Barreiras biológicas;
- Volume de distribuição.
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Propriedades físico-químicas da substância
- Lipossolubilidade (substâncias lipossolúveis atravessam
membranas mais facilmente): deslocam-se rapidamente de um
compartimento para o outro;
- Afinidade com o tecido: os xenobióticos fixam-se a vários
componentes celulares dependendo da sua natureza química.
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Tamanho da partícula
CO: se fixa c/ o Fe da Hb e foram a carboxihemoglobina
Chumbo: ↑ afinidade pelo osso
Paraquat: ↑ afinidade pelo pulmão
Complexação de agentes tóxicos com proteínas
- Albumina: agentes de caráter ácido (ácido valpróico)
- Lipoproteínas: agentes lipossolúveis e de caráter básico
- Alfa 1-glicoproteína ácida: semelhante às lipoproteínas
- Beta-globulina: esteróides androgênicos e estrogênicos
- Transcortina: cortisol
- globulina ligante de tiroxina e pré-albumina ligante de 
tiroxina: hormônios da tireóide
Doenças hepáticas, nefropatias, competição entre 2 xenobióticos:
Ligação com proteínas séricas
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Agente tóxico precisa estar livre para intoxicar
Ag. Tóxico + proteína = ag. Inerte (não vai ao local de ação)
Anestésicos 
locais
↓Síntese ptn Excreta + ptn
Penicilina e fenitoína competem com o 
salicilato pela albumina.
Eles se ligam e salicilato fica livre (tóxico)
Barreiras biológicas
- Barreira Hematoencefálica: substâncias livres (não ligadas
a ptn), lipossolúveis, tamanho molecular reduzido,...;
- Barreira Placentária: substâncias lipossolúveis, de baixo
PM,...
Volume de Distribuição
- Indica a extensão da distribuição de uma substância
Grande volume de distribuição: pouco no plasma, muito nos
tecidos;
Pequeno volume de distribuição: maior fração no plasma que
nos tecidos.
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Glicoproteina P: retira (transporta) quimioterápicos (ruim p/ o
tratamento) e pode transportarpesticidas também
c/ ptn plasmática
Subst. c/ ↑ volume de distrib. é + tóxico
Pq vai +para os tecidos
- Proteínas plasmáticas;
- Fígado e rins (ligação com componentes teciduais);
- Lipídios: agentes lipofílicos;
- Ossos: armazenamento (longos anos). Pb fica 20-30 anos nos
ossos
Sítios de armazenamento
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1.3. Biotransformação
Fase I: oxidação, redução ou hidrólise (RE)
O metabólito pode ser inativo, menos ativo ou mais ativo
(Sistema citocromo P-450, esterases e amidases)
Fase II: reações de conjugação (citosol)
Metabólito mais hidrofílico: maior excreção
Toda alteração que ocorre na estrutura química
da substância no organismo (Fígado)
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Importante p/ transf.
Moléc. Lipos. em hidros.
Que é melhor excretado nos rins
Em geral são enzimas que fazem.
Inserção de radicais hidros. (-OH, -COOH)
hepáticos
bioativaçãodetoxificação
Oxidação e redução Reações de hidrólises
Pode ocorrer só fase I ou II 
Ou ocorrer as duas fases
Ou ainda 2 reações de fase I
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Reações de Fase I
- Sistema Citocromo P-450: citocromo P-450, NADPH cit.
P-450 redutase, NADH cit. b5 redutase,...;
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redução
Os 2 e- são 
transferidos para o 
O2 e o citrocromo 
se oxida (Fe3+) p/ 
o ciclo começar de 
novo
½ O2½ O2
1◦ complexam
DEPOIS (2◦) recebem 2 e-
Fica reduzido (FINAL)
Reações de Oxidação
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EX:
detoxificação
Tem que passar pela faseII
Excretado diretamente 
s/ sofrer fase II
bioativação
Paration sofre 2 reações de fase I
Reações de Redução
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bioativação
metahemoglobinizante
Exerce o efeito tóxico do 
nitrobenzeno
Fabricação de celulose
Ocorre qdo tem ↓ [Co2]
Xenobiótico + cit 450 + 2 e-
São transferidos diretamente p/ o xenobiótico (fica reduzido)
Reações de Hidrólise
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Excretados na urina
Esterases e amidases
Hidrólise de esteres e amidas
Vai p/ fase II 
p/ conjugação e 
posterior excreção
Reações de Fase II (citosol do figado)
- Glicuroniltransferase: conjugação com o ácido glicurônico (UDPGA).
Quase ausente nos recém-nascidos; exceção age no RE
- Conjugação com aa: exemplo é a glicina;
- Sulfotransferase: conjugação com o ácido sulfúrico (produtos são
sulfatos orgânicos ionizados). Doador é o 3’- fosfoadenosina-5’-
fosfossulfato (PAPS);
- Metilação: metiltransferases (S-adenosilmetionina);
- Acetilação: N-acetiltransferases (insere acetil CoA);
- Conjugação c/ a glutationa: glutationa S-transferase (xenobióticos
eletrofílicos com a GSH nucleofílica).
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Fonte de ác glicurônico
Principalmente se tem OH-
no ag tóxico
Extremamente reativos
Não passa nas memb. = 
é excretado
Dependem das sintetases: (sintetizam as moléc. Que vão se ligar ao Ag tóxico)
E das transferases: que unem o ag tóxico a essas moléculas
Glicuroniltransferase
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Metilação
Acetilação
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catecolaminas
Bromobenzeno e clorofórmio: fase I, depois fase II c/ glutationa
Biotransformação paracetamol
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Quinona extremamente 
tóxico (reativo) proteínas e 
ác. nucleicos
Morte celularForma ác. mercaptúrico
conjugação
Fase I no figado
Fase II
ou
Reações de fase II (conjugação c/ ácido glicurônico, ácido sulfúrico)
eliminação
Fatores que interferem na 
biotransformação
• Fatores internos
- Fatores constitucionais: espécie e raça, fatores genéticos, sexo e
idade;
Idosos: ↓ CP450 ↓ biotransf. e ↓ função renal ↓ excreção da urina ↓ excreção (↑toxicidade)
- Fatores condicionais: estado nutricional, estado patológico
(cirrose ou dano hepático);
• Fatores externos: indução enzimática e inibição enzimática.
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Ex: hexobarbital varia p/ cada espécie de rato
Feto ou recem nascido tem ↓ ↓ biotransformação
Barbitúricos :
↑expressão enzimática
↑Biotransf deles e de outras moléculas
Coelho são resistentes a ação tóxica da atropina (tem atropina esterase) degrada atropina
Mulheres tem 40% menos CP450 que os homens (↓ biotrasnformação)
↓ enz. ↓ biotransf.
A atropina é um antagonista competitivo das
ações da acetilcolina e outros agonistas
muscarínicos.
Reações extra-hepáticas
• pulmões, rins, intestino, pele, mucosas e placenta;
• Microbiotas intestinais (mais de 400 espécies de
bactérias intestinais): reações de redução e conversão
de lipo em hidrossolúveis;
• intestino (-glicuronidase): degrada os conjugados com
ácido glicurônico, liberando aglicona (ciclo entero-
hepático).
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1.4. Excreção
Renal:
- Substâncias polares e hidrossolúveis (filtração glomerular e
excreção na urina). Lipossolúveis (FG e reabsorção tubular).
- limitada pela solubilidade e pKa do composto, além do pH do
meio;
Anfetamina (excreção em 48h):
Condições normais: 30-40%
Acidificada: 60-70%
Alcalinizada: 8-10%
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Moléc. ligadas a ptn não passam pela filtração glomerular
Forma I
É excretada
Forma NI é (-)excretada
Não ionizadas
= reabsorvidas
ionizadas
=não reabsorvidas
Barbitúrico e AAS 
Usa-se agente alcalinizantes p/ ↑ excreção
Fica na forma ionizada
Ex: bicarbonato de sódio
Fecal:
- Agentes tóxicos que alcançam o trato digestivo podem ser
absorvidos. A parte não absorvida é excretada nas fezes;
- Excreção através da bile (forma conjugada).
Outras vias: 
- Suor, saliva, lágrimas e leite.
Pulmonar:
- Substâncias gasosas e voláteis;
- excreção é inversamente proporcional à solubilização. Ex:
gás etileno (pouco solúvel no sangue, rapidamente
excretado).
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Subst. lipossolúveis e básicas
São excretadas pelo leite e contaminam o
leite
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Inibição enzimática
Rifampicina (antibiótico) ( ↑biotransf da varfarina ↓efeito da varfarina)
x 
varfarina (antigoagulante oral)
Profa Dra Roberta Cattaneo Horn
Qdo para de usar rifampicina volta ao
normal a metabolizacao da varfarina
Alguns inibidores enzimáticos são usados como medicamentos
Antidepressivos inibidores da MAO (enzima que degrada NT como
noradrenalina, serotonina e dopamina)