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1 TOXICOCINÉTICA Estudo da passagem dos agentes tóxicos através do organismo Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Fase de exposição Fase toxicocinética Fase toxicodinâmica Fase Clínica Profa Dra Roberta Cattaneo Horn 1. TOXICOCINÉTICA ETAPAS: Absorção Distribuição Biotransformação Excreção Profa Dra Roberta Cattaneo Horn 1.1. Absorção Passagem de substâncias do local de contato para a circulação sanguínea; Profa Dra Roberta Cattaneo Horn • atravessar a membrana celular no sitio de exposição e alcançar a corrente sanguínea. membrana celular: camada dupla de fosfolipídios com terminal polar e inserção de proteínas. (ptn são bem flexíveis podem formar poros aquosos, onde passam muitas substâncias) Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Transporte passivo: depende do gradiente de concentração (difusão lipídica e filtração) (+[ ] p/ - [ ]) Transporte ativo: movimento contra o gradiente de concentração, utilizando proteínas carregadoras (glicoptn P); Pinocitose: passagem de partículas líquidas; (extra p/ intro) clasmocitose: eliminção de resíduos (meio intra p/ extra) Difusão facilitada: movimento a favor do gradiente de concentração; utiliza carregador; sem consumo de energia. Pelos póros: moléculas hidrossolúveis s/ gasto de energia E não ionizadas Presente na BHE e placenta Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Exemplo: glicose através dos GLUTsSatura Transporte de moléc. Maiores Transporte + rápido 2 Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Absorção depende das propriedades físico- químicas dos agentes tóxicos Lipossolubilidade: Alta: atravessam rapidamente as membranas Baixa: dificuldade para atravessar a membrana -OH, -COOH, -NH2, -SO2H, -SO2 (pontes de hidrogênio com a H2O) morfina heroína Profa Dra Roberta Cattaneo Horn acetila acetila -COCH3 + tóxica Pq é lipossolúvel entra + fácil nas céls Podem formar Pontes de H c/ a água O que torna a molec + polar Grau de Ionização: - pKa dos compostos e pH do meio - Não Ionizada é menos polar (+ apolar): melhor absorção Substâncias ácidas: melhor absorção em pH ácido; Substâncias básicas: melhor absorção em pH básico pKa – pH = log NI I pH – pKa = log NI I Ácidos Bases Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Via dérmica • ação local: corrosão, irritação, sensibilização,... • ação sistêmica: substâncias atuam distantes do local de acesso; • grau de ionização; • coeficiente de partição óleo/água. lipossolubilidade passagem através das camadas da pele. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Subst. NI são + apolares passa melhor pela pele • Partículas sólidas e líquidas suspensas no ar; gases e substâncias voláteis; • Absorção depende do tamanho das partículas; • Maior ou menor hidrossolubilidade: os gases e vapores exercem sua ação tóxica ao nível das vias superiores ou a nível + profundo (alveolar); (-) hidrossolúvel • Absorção depende do coeficiente de partição sangue/ar. Via respiratória Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Constante p/ cada gás Ex: clorofórmio: ↑ Coef. Sg/ar tem + afinidade pelo sg que pelo ar. É absorvido + rápido > 5 µm = absorção na região da nasofaríngea (não desce +) 2-5 µm = abosorção na região tranqueo bronquiolar < 1 µm = absorção alvéolos Via gástrica • acidental (H2O ou alimento contaminado) ou voluntária; • microvilosidades; • coeficiente de partição óleo/água; • pH e pK; • esvaziamento gástrico e motilidade intestinal; • composição alimentar e glicoproteína P; • ciclo entero-hepático. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Suicídio, ingestão de medicamentos Alteram a veloc. e qtidade de absorção Ex: intoxicação por chumbo tomar leite p/ absorção intestinal do Pb eliminação Pb Ciclo entero hepático: conjugação no figado c/ ácido glicurônico bile intestino (há algumas enzimas que desfaz a conj. E deixa o tóxico livre novamente no sg ex: B glicuronidases) entra na circulação porta. (drena sg do TGI e baço para o figado) excreção Ca compete com o Pb http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/7b/Heroin-2D-skeletal.png/220px-Heroin-2D-skeletal.png&imgrefurl=http://www.culturainfancia.com.br/portal/index.php%3Foption%3Dcom_awiki%26view%3Dmediawiki%26article%3DHero%25C3%25ADna%26Itemid%3D93&usg=__Pn1-HjLhWx9LkkJMoeKS-G48Eyk=&h=189&w=220&sz=14&hl=pt-BR&start=1&tbnid=kgHeeoDKl-NaUM:&tbnh=92&tbnw=107&prev=/images%3Fq%3Dhero%25C3%25ADna%2Bestrutura%26gbv%3D2%26hl%3Dpt-BR%26sa%3DG http://images.google.com.br/imgres?imgurl=http://www.energia.com.br/professores/alquimistas/curiosidades/formula_07.jpg&imgrefurl=http://aquimicanaveia.blogspot.com/&usg=__dy3P4SOBmjCiNqbXMswi8bPG1ow=&h=231&w=208&sz=10&hl=pt-BR&start=10&um=1&tbnid=j1BWaYI-FGlObM:&tbnh=108&tbnw=97&prev=/images%3Fq%3Dmorfina%2Bpower%2Bpoint%26hl%3Dpt-BR%26sa%3DN%26um%3D1 3 Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Outras vias • intramuscular, intravenosa, subcutânea, intraperitoneal; (vias parenterais) • dependentes de droga, teste com animais,... Profa Dra Roberta Cattaneo Horn via endovenosa > pulmonar > intraperitoneal > sub- cutânea > intra muscular > intra-dérmica > oral, cutânea. Ordem decrescente de eficiência Pulmonar e cutânea: toxicologia ocupacional e ambiental Gastrintestinal: toxicologia dos alimentos e medicamentos Parenterais: toxicologia social e de medicamentos Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Usuários de drogas Ex: trabalho com metais 1.2. Distribuição - Através de sangue e linfa; - Vasos esp. extracelular esp. intracelular - Fase inicial da distribuição: vai para órgãos altamente irrigados (grande quantidade de xenobióticos). Ex: chumbo 2h após administração 50% fígado 30 dias após administração 90% osso Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Depende do fluxo sanguíneo e linfático Coração e figado = depois vai p/ o órgão de acúmulo/ depósito 4 Fatores que modificam a distribuição - Propriedades físico-químicas da substância; - Complexação com proteínas plasmáticas; - Barreiras biológicas; - Volume de distribuição. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Propriedades físico-químicas da substância - Lipossolubilidade (substâncias lipossolúveis atravessam membranas mais facilmente): deslocam-se rapidamente de um compartimento para o outro; - Afinidade com o tecido: os xenobióticos fixam-se a vários componentes celulares dependendo da sua natureza química. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Tamanho da partícula CO: se fixa c/ o Fe da Hb e foram a carboxihemoglobina Chumbo: ↑ afinidade pelo osso Paraquat: ↑ afinidade pelo pulmão Complexação de agentes tóxicos com proteínas - Albumina: agentes de caráter ácido (ácido valpróico) - Lipoproteínas: agentes lipossolúveis e de caráter básico - Alfa 1-glicoproteína ácida: semelhante às lipoproteínas - Beta-globulina: esteróides androgênicos e estrogênicos - Transcortina: cortisol - globulina ligante de tiroxina e pré-albumina ligante de tiroxina: hormônios da tireóide Doenças hepáticas, nefropatias, competição entre 2 xenobióticos: Ligação com proteínas séricas Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Agente tóxico precisa estar livre para intoxicar Ag. Tóxico + proteína = ag. Inerte (não vai ao local de ação) Anestésicos locais ↓Síntese ptn Excreta + ptn Penicilina e fenitoína competem com o salicilato pela albumina. Eles se ligam e salicilato fica livre (tóxico) Barreiras biológicas - Barreira Hematoencefálica: substâncias livres (não ligadas a ptn), lipossolúveis, tamanho molecular reduzido,...; - Barreira Placentária: substâncias lipossolúveis, de baixo PM,... Volume de Distribuição - Indica a extensão da distribuição de uma substância Grande volume de distribuição: pouco no plasma, muito nos tecidos; Pequeno volume de distribuição: maior fração no plasma que nos tecidos. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Glicoproteina P: retira (transporta) quimioterápicos (ruim p/ o tratamento) e pode transportarpesticidas também c/ ptn plasmática Subst. c/ ↑ volume de distrib. é + tóxico Pq vai +para os tecidos - Proteínas plasmáticas; - Fígado e rins (ligação com componentes teciduais); - Lipídios: agentes lipofílicos; - Ossos: armazenamento (longos anos). Pb fica 20-30 anos nos ossos Sítios de armazenamento Profa Dra Roberta Cattaneo Horn 1.3. Biotransformação Fase I: oxidação, redução ou hidrólise (RE) O metabólito pode ser inativo, menos ativo ou mais ativo (Sistema citocromo P-450, esterases e amidases) Fase II: reações de conjugação (citosol) Metabólito mais hidrofílico: maior excreção Toda alteração que ocorre na estrutura química da substância no organismo (Fígado) Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Importante p/ transf. Moléc. Lipos. em hidros. Que é melhor excretado nos rins Em geral são enzimas que fazem. Inserção de radicais hidros. (-OH, -COOH) hepáticos bioativaçãodetoxificação Oxidação e redução Reações de hidrólises Pode ocorrer só fase I ou II Ou ocorrer as duas fases Ou ainda 2 reações de fase I 5 Reações de Fase I - Sistema Citocromo P-450: citocromo P-450, NADPH cit. P-450 redutase, NADH cit. b5 redutase,...; Profa Dra Roberta Cattaneo Horn redução Os 2 e- são transferidos para o O2 e o citrocromo se oxida (Fe3+) p/ o ciclo começar de novo ½ O2½ O2 1◦ complexam DEPOIS (2◦) recebem 2 e- Fica reduzido (FINAL) Reações de Oxidação Profa Dra Roberta Cattaneo Horn EX: detoxificação Tem que passar pela faseII Excretado diretamente s/ sofrer fase II bioativação Paration sofre 2 reações de fase I Reações de Redução Profa Dra Roberta Cattaneo Horn bioativação metahemoglobinizante Exerce o efeito tóxico do nitrobenzeno Fabricação de celulose Ocorre qdo tem ↓ [Co2] Xenobiótico + cit 450 + 2 e- São transferidos diretamente p/ o xenobiótico (fica reduzido) Reações de Hidrólise Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Excretados na urina Esterases e amidases Hidrólise de esteres e amidas Vai p/ fase II p/ conjugação e posterior excreção Reações de Fase II (citosol do figado) - Glicuroniltransferase: conjugação com o ácido glicurônico (UDPGA). Quase ausente nos recém-nascidos; exceção age no RE - Conjugação com aa: exemplo é a glicina; - Sulfotransferase: conjugação com o ácido sulfúrico (produtos são sulfatos orgânicos ionizados). Doador é o 3’- fosfoadenosina-5’- fosfossulfato (PAPS); - Metilação: metiltransferases (S-adenosilmetionina); - Acetilação: N-acetiltransferases (insere acetil CoA); - Conjugação c/ a glutationa: glutationa S-transferase (xenobióticos eletrofílicos com a GSH nucleofílica). Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Fonte de ác glicurônico Principalmente se tem OH- no ag tóxico Extremamente reativos Não passa nas memb. = é excretado Dependem das sintetases: (sintetizam as moléc. Que vão se ligar ao Ag tóxico) E das transferases: que unem o ag tóxico a essas moléculas Glicuroniltransferase Profa Dra Roberta Cattaneo Horn 6 Metilação Acetilação Profa Dra Roberta Cattaneo Horn catecolaminas Bromobenzeno e clorofórmio: fase I, depois fase II c/ glutationa Biotransformação paracetamol Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Quinona extremamente tóxico (reativo) proteínas e ác. nucleicos Morte celularForma ác. mercaptúrico conjugação Fase I no figado Fase II ou Reações de fase II (conjugação c/ ácido glicurônico, ácido sulfúrico) eliminação Fatores que interferem na biotransformação • Fatores internos - Fatores constitucionais: espécie e raça, fatores genéticos, sexo e idade; Idosos: ↓ CP450 ↓ biotransf. e ↓ função renal ↓ excreção da urina ↓ excreção (↑toxicidade) - Fatores condicionais: estado nutricional, estado patológico (cirrose ou dano hepático); • Fatores externos: indução enzimática e inibição enzimática. Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Ex: hexobarbital varia p/ cada espécie de rato Feto ou recem nascido tem ↓ ↓ biotransformação Barbitúricos : ↑expressão enzimática ↑Biotransf deles e de outras moléculas Coelho são resistentes a ação tóxica da atropina (tem atropina esterase) degrada atropina Mulheres tem 40% menos CP450 que os homens (↓ biotrasnformação) ↓ enz. ↓ biotransf. A atropina é um antagonista competitivo das ações da acetilcolina e outros agonistas muscarínicos. Reações extra-hepáticas • pulmões, rins, intestino, pele, mucosas e placenta; • Microbiotas intestinais (mais de 400 espécies de bactérias intestinais): reações de redução e conversão de lipo em hidrossolúveis; • intestino (-glicuronidase): degrada os conjugados com ácido glicurônico, liberando aglicona (ciclo entero- hepático). Profa Dra Roberta Cattaneo Horn 1.4. Excreção Renal: - Substâncias polares e hidrossolúveis (filtração glomerular e excreção na urina). Lipossolúveis (FG e reabsorção tubular). - limitada pela solubilidade e pKa do composto, além do pH do meio; Anfetamina (excreção em 48h): Condições normais: 30-40% Acidificada: 60-70% Alcalinizada: 8-10% Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Moléc. ligadas a ptn não passam pela filtração glomerular Forma I É excretada Forma NI é (-)excretada Não ionizadas = reabsorvidas ionizadas =não reabsorvidas Barbitúrico e AAS Usa-se agente alcalinizantes p/ ↑ excreção Fica na forma ionizada Ex: bicarbonato de sódio Fecal: - Agentes tóxicos que alcançam o trato digestivo podem ser absorvidos. A parte não absorvida é excretada nas fezes; - Excreção através da bile (forma conjugada). Outras vias: - Suor, saliva, lágrimas e leite. Pulmonar: - Substâncias gasosas e voláteis; - excreção é inversamente proporcional à solubilização. Ex: gás etileno (pouco solúvel no sangue, rapidamente excretado). Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Subst. lipossolúveis e básicas São excretadas pelo leite e contaminam o leite 7 Inibição enzimática Rifampicina (antibiótico) ( ↑biotransf da varfarina ↓efeito da varfarina) x varfarina (antigoagulante oral) Profa Dra Roberta Cattaneo Horn Qdo para de usar rifampicina volta ao normal a metabolizacao da varfarina Alguns inibidores enzimáticos são usados como medicamentos Antidepressivos inibidores da MAO (enzima que degrada NT como noradrenalina, serotonina e dopamina)