Sistema_reprodutor_masculino

Prévia do material em texto

Fisiologia 
Sistema 
Reprodutor 
Masculino 
 
 
 
 
 
 
INTRODUÇÃO 
 
As funções reprodutoras masculinas podem ser divididas em três subdivisões: 
(1) espermatogênese (formação de espermatogênese), (2) desempenho do ato 
sexual masculino e (3) regulação das funções reprodutoras masculinas por vários 
hormônios. Associados a essas funções reprodutoras estão os efeitos dos 
hormônios sexuais masculinos sobre os órgãos sexuais acessórios, metabolismo 
celular, crescimento e outras funções do organismo. 
 
Espermatogênese 
 
Ao longo do desenvolvimento embrionário, as células germinativas primordiais 
migram para o testículo, onde elas se tornam espermatogônia. Na puberdade 
(geralmente entre 12 e 14 anos, as espermatogônias proliferam rapidamente por 
divisões mitóticas. Algumas iniciam a meiose para tornarem-se espermatócitos 
primários e continuam através da divisão mitótica I, tornando-se espermatócito 
secundários. Após o término da divisão mitótica II, os espermatócitos 
secundários produzem as espermátides, que se diferenciam formando os 
espermatozoides – espermiogênese. 
Diversos hormônios estimulam a espermatogênese. Entre eles: (1) testosterona, 
que é essencial para o crescimento e divisão das células germinativas testiculares 
– primeiro estágio da formação do esperma; (2) LH, estimula células de Leydig a 
secretarem testosterona; (3) FSH, estimula as células de Sertoli, cuja falta de 
estimulação impede a espermiogênese; (4) estrogênios, formados a partir da 
testosterona pelas células de Sertoli, são necessarios para a espermiogênese; e, 
(5) hormônio de crescimento, é necessário para controlar as funções metabólicas 
basais dos testículos – promove especificamente a divisão precoce das 
espermatogônias. 
 
Androgênios 
Os hormônios sexuais masculinos secretados pelos testículos são coletivamente 
chamados de testosterona, inclui-se testosterona, di-hidrotestosterona e 
androstenediona. 
 
 
 
 
 
Os diferentes estágios da função sexual masculina são refletidos pelas 
concentrações medias de testosterona plasmática e pela produção de 
espermatozoides em diferentes idades. As células de Leydig são praticamente 
inexistentes durante a infância, época em que os testículos quase não secretam 
testosterona, mas elas são numerosas no recém-nascido do sexo masculino nos 
primeiros meses de vida e no homem adulto após a puberdade; em ambas as 
épocas, os testículos secretam grande quantidade de testosterona. No entanto, 
observa-se uma diminuição do nível plasmático de testosterona com a 
senescencia. 
 
Síntese dos androgênios 
 
Nos testículos e nas adrenais, os androgênios podem ser sintetizados do 
colesterol ou diretamente da acetilcoenzima A. A testosterona e’ sintetizada a 
partir do colesterol nas células de Leydig dos testículos, e a partir da 
androstenediona no córtex adrenal. A di-hidrotestosterona (DHT), androgenio 
mais potente do que a testosterona, é derivada tanto da secreção direta pelos 
testículos quanto da conversão dos tecidos periféricos da testosterona e de 
outros precursores androgênicos (e estrogênicos) secretados pelos testículos e 
pela suprarrenal. 
 
Transporte dos androgênios 
 
No sangue, a testosterona existe em ambos os estados: ligada à proteína e livre 
(desligada). A testosterona livre é captada pelas células alvo e, à medida que isso 
ocorre, novas moléculas do hormônio se desprendem das proteínas ligadoras e 
repõem o estoque de testosterona livre. No entanto, em sua maioria, está ligada 
à SHBG (globulina ligada ao hormônio sexual) e outra parte é ligada à albumina. 
Ambas sintetizadas no fígado. 
As concentrações séricas de SHBG são aumentadas pelo hipertireoidismo, 
cirrose e administração de vários agentes (como estrogênios, tamoxifeno, 
fenitoina e hormônios tireoidianos). Por levar a diminuição da porção livre de 
testosterona, tem como maior efeito o aumento androgênico. Ao contrário, as 
 
 
 
 
 
concentrações de SHBG são diminuídas pelo hipotireoidismo, obesidade, 
acromegalia e administração de andrógenos exógenos, glicocorticoides (cortisol) 
e hormônio do crescimento, tendo como efeito androgênico reduzido. 
 
Metabolismo dos androgênios 
 
Metabólitos ativos da testosterona 
Pequena quantidade de testosterona é convertida em estradiol por ação da 
aromatase, seja nas células de Leydig, seja nas células de Sertoli, que secretam 
estrogênio no fluido tubular ou no sangue periférico. O mesmo ocorre nas regiões 
do SNC, tecido adiposo, tecido ósseo e próstata. 
O principal derivado da testosterona é dehidrotestosterona (DHT), resultante da 
sua conversão pela 5α-redutase em tecidos alvos específicos. No fígado, rim, 
pele e cérebro, encontra-se 5α-redutase do tipo 1; enquanto na próstata, 5α-
redutase do tipo 2. 
 
Inativação 
A testosterona que não se fixa nos tecidos é convertida maior parte pelo fígado, 
em androsterona e desidrosepiandrosterona e, simultaneamente, conjugada 
com glicuronídeos ou sulfatos. Assim, ela é metabolizada na forma de 
glucuronídeo de testosterona e 17-cetoesteroides, dotados de pouca ou 
nenhuma ação androgênica, que são excretados na urina pelos rins ou na bile 
pelo intestino. Vale lembrar que 50% da excreção urinaria ocorrem em forma de 
17-cetoesteroides e o restante em metabólitos polares. 
 
Regulação da secreção de androgênio e controle da função 
testicular 
A hipófise controla tanto a produção de testosterona quanto a espermatogênse 
através da produção de dois hormônios gonadotróficos: hormônio luteinizante 
(LH) e hormônio estimulador do folículo (FSH). O LH estimula a produção de 
testosterona pelas células de Leydig (intersticiais testiculares). O FSH atua sobre 
as células de Sertoli do testículo para facilitar a espermatogênese. 
 
 
 
 
 
 
Eixo Hipotalâmico-Hipófise-Testicular (Célula de Leydig) 
O hipotálamo controla a produção de gonadotrofinas pela hipófise através da 
secreção de GnRH (hormônio de liberação da gonadotrofina), de maneira 
pulsátil. Quando GnRH se liga aos gonadotrofos da hipófise anterior, estimula-
se a liberação de LH e FSH. A secreção de testosterona é regulada pelo LH que 
atua nas células de Leydig tendo como segundo mensageiro o AMPc. Este 
estimula a mobilização de colesterol a partir dos ésteres colesteril e sua 
conversão à pregnenolona. 
Os hormônios secretados pelos testículos exercem um feedback negativa sobre 
hipotálamo e hipófise. Ambos possuem receptores androgênicos e estrogênicos. 
A testosterona inibe a secreção de LH, atuando diretamente sobre adenohipófise 
e, indiretamente sobre a liberação de GnRH pelo hipotálamo. No entanto, o efeito 
inibitório da testosterona sobre a secreção de FSH só é obtido com altas 
concentrações. O estradiol, derivado da aromatização (enzima aromatase) da 
testosterona também exerce um efeito inibidor sobre o hipotálamo. 
Observação: A exposição prolongada ao GnRH (como o uso farmacológico) 
provoca a diminuição da regulação dos seus receptores na hipófise. Desta forma 
o uso prolongado de análogo de GnRH em pessoas com puberdade precoce 
dessensibiliza a hipófise e bloqueia as gonadotrofinas, impedindo o 
desenvolvimento sexual prematuro em crianças. 
Eixo Hipotalâmico-Hipófise-Testicular (Túbulo Seminífero) 
O estímulo dos gonadotróficos da hipófise pelo GnRH também leva a secretar 
FSH. Este, nos testículos, leva as células de Sertoli a produzirem o fluido 
testicular, que ajuda no transporte de espermatozoides e na secreção de duas 
proteínas: proteína ligada ao androgênio (ABP) e inibina. A ABP liga à 
testosterona e transporta para o lúmen dos túbulos seminíferos, assegurando 
sua alta concentração local, necessária à espermatogênese. Enquanto a inibina 
atua diretamente sobre a hipófise na inibição da secreção de FSH (sem afetar 
LH). 
 
 
 
 
 
O FSH também estimula aatividade de aromatase nas células de Sertoli, o que 
favorece a produção local de estradiol. Indiretamente, a maturação das células 
de Leydig e sua produção de androgênios também podem ser influenciadas pelo 
FSH, que modula os efeitos do LH por intermédio de fatores autócrinos e 
parácrinos. 
A secreção de testosterona é regulada pelo LH, que atua nas células de Leydig 
tendo como segundo mensageiro o AMPc. Este estimula a mobilização de 
colesterol a partir dos ésteres colesteril e sua conversão à pregnenolona. A 
testosterona, por sua vez, inibe a secreção de GnRH pelo hipotálamo e atua 
diretamente nos gonadotrofos hipofisários, inibindo a secreção de LH. No 
entanto, um efeito inibitório da testosterona sobre a secreção de FSH só é obtido 
com altas concentrações. 
Em homens com supressão da produção de gonadotrofinas, a espermatogênese 
cessa na sua fase inicial e nem mesmo espermatócitos são formados. Para que 
a espermatogênese seja restaurada, é necessário administrar medicamentos 
com atividade de ambas as gonadotrofinas. A produção e a maturação de 
espermatozóides requerem a presença e a ação combinada das duas 
gonadotrofinas. 
 
Mecanismo de ação dos androgênios 
A testosterona atua de forma semelhante a outros hormônios esteroides, que 
exercem seus efeitos por meio de receptores nucleares, que são fatores de 
transcrição e regulam a produção de mRNA de genes alvo, por mecanismo 
dependente da ligação com o hormônio. 
Hormônio esteroides quando deixa a circulação atravessa a membrana celular e 
nocitoplasma testosterona pode ser convertida no composto mais potente DHT 
pela 5α-redutase (especialmente em certos órgãos-alvos, tais como a próstata 
no adulto e genitália externa do feto masculino). Tanto a testosterona quanto a 
DHT se ligam a uma proteína receptora citoplasmática (distinta da ABP e SHBG), 
ocorrendo uma modificação conformacional que resulta na dissociação do 
receptor de proteínas de choque térmico (hsp). O complexo hormônio-receptor 
 
 
 
 
 
forma, então, um homodímero com outra molécula hormônio-receptora de 
androgênio, permite a sua translocação para o núcleo e interage com uma série 
de co-ativadores ou co-repressores para formar um complexo transcricional 
ativado. A ação dos androgênios é mediada pelo receptor androgênico (RA). A 
substituição por receptor nuclear promove a ligação ao DNA da cromatina e 
interação com elementos respondedores do androgênio. Esse complexo 
hormônio-receptor irá acoplar-se a uma região aceptora no DNA da célula alvo, 
denominada de elemento responsivo aos androgênios e constituída por uma 
sequência específica de nucleotídeos. O processo resulta no recrutamento de 
uma RNA polimerase e na transcrição (rnRNA), transportado para citoplasma, e 
posterior tradução (proteína) de genes específicos, que serão o alvo preciso da 
ação androgênica. 
Observação: O complexo DHT-receptor é mais estável do que complexo 
testosterona-receptor; por isso, a formação do DHT serve para amplificar a ação 
da testosterona nas células-alvo. 
 
Efeitos dos androgênios: 
Os hormônios androgênios são fundamentais para a diferenciação sexual, o 
amadurecimento sexual e a fertilidade masculina. Promovem crescimento e 
desenvolvimento, espermatogênese, diferenciação embrionária das genitálias 
masculinas interna e externa, desenvolvem e mantêm as características sexuais 
masculinas, bem como inibir a secreção de LH pela hipófise. Os efeitos 
anabólicos ao mediados por aumento na taxa de síntese e diminuição na taxa de 
degradação das proteínas. Estimulam o crescimento esquelético e ósseo, assim 
como a eritropoiese. 
Alguns efeitos fisiológicos são exercidos diretamente pela ligação da 
testosterona ao receptor androgênico, enquanto outros envolvem a conversão 
da testosterona em DHT ou estradiol, que atuam, respectivamente sobre os 
receptores androgênico e estrogênico. 
 
 
 
 
 
Os efeitos fisiológicos dos androgênios se agrupam principalmente em: (1) ações 
morfológicas (relacionadas aos órgãos acessórios e caracteres sexuais 
secundários), (2) ações metabólicas e (3) ações comportamentais. 
 
 
 
 
Efeitos Fisiológicos dos Androgênios 
Efeitos da testosterona Independentes de DHT 
- Desenvolvimento embrionário: ductos de Wolff (epidídimo, ducto deferente, vesícula seminal) 
- Espermatogênese 
- Anabolismo muscular 
- Gordura troncular 
- Estimula lipólise, inibe a adipogênese 
- Hipertrofia da laringe e alteração das cordas vocais 
- Eritropoiese (medula óssea) e EPO (rim) 
- Aumento da LDL e redução da HDL 
- Inibição do crescimento da mama 
- Libido e comportamento agressivo 
Efeitos da testosterona Dependentes de DHT 
- Masculinização da genitália externa 
- Desenvolvimento e crescimento peniano 
- Hipertrofia da próstata 
- Distribuição de pêlos corporais 
 Ambissexuais: pubianos e axilares 
 Sexuais: barba, bigode, tórax, abdome, dorso, nádegas 
- Calvície 
- Atividade das glândulas sebáceas 
Efeitos dependentes dos Estrógenos (aromatase) 
- Fechamento das epífises 
- Inibe a reabsorção óssea (ER no condroblasto, osteoblasto e osteoclasto) 
 
 
 
 
 
- Espermatogênese 
- Feedback de gonadotrofinas 
- Retenção de fluídos 
- Prevenção da osteoporose 
- Prevenção da doença de Alzheimer 
 
 
Puberdade: 
 
É o conjunto de transformações que marcam o amadurecimento sexual e o início 
da fertilidade. Um evento que precede a puberdade é o aumento da secreção de 
androstenediona e desidroepiandrosterona (DHEA) pela adrenal, na chamada 
adrenarca que ocorre, nos meninos, por volta dos 6-8 anos. Esse aumento na 
produção de androgênios é responsável pelo aparecimento dos primeiros pêlos 
axilares e pubianos. 
Durante o período da adrenarca, a concentração plasmática de testosterona 
ainda é baixa e seu ligeiro aumento, se deve a conversão de androstenediona e 
DHEA de origem adrenal. No entanto, neste período, a testosterona circulante já 
é suficiente para exercer retroalimentação negativa sobre o LH. 
O início da puberdade é marcado pelo surgimento da secreção pulsátil de LH 
durante o sono, sinalizando uma reativação da pulsatilidade de GnRH. Os 
mecanismos responsáveis por este processo de despertar hipotalâmico da 
puberdade não estão ainda bem estabelecidos, embora exista influência de 
alguns neurotransmissores, neuromoduladores e hormônios (como leptina, 
melatonina, endorfina). Com o passar do tempo, percebe-se um aumento do LH 
também no período diurno, seguido pelo aumento da testosterona. Esse 
aumento da secreção de LH deve-se tanto à liberação mais intensa de GnRH 
pelo hipotálamo quanto à maior sensibilidade da hipófise ao estímulo 
hipotalâmico. A etapa seguinte é o crescimento e amadurecimento testicular, 
com incremento significativo na produção de testosterona, início da 
espermatogênese e surgimento dos caracteres sexuais secundários. 
 
 
 
 
 
 
Maturidade e senescência 
A maturidade sexual é obtida por volta dos 16-18 anos, com níveis circulantes 
de testosterona entre 3 e 10 ng/ml. Neste período a produção de 
espermatozóides é ótima e a maior parte dos caracteres sexuais secundários já 
se completou. A partir dos 40 anos, os níveis circulantes de testosterona 
diminuem gradualmente. Aos 50 anos observa-se também uma diminuição na 
produção espermatogênica. O declínio nos níveis de testosterona é da ordem de 
1 ng/ml por década, sendo referido como andropausa. Porém, suas repercussões 
clínicas são poucas. 
 
HIPOGONADISMO 
O hipogonadismo masculino é uma síndrome causada por deficiência 
androgênica. Na prática, é o comprometimento da produção de andrógenos e/ou 
espermatozoides, com quadro clínico que varia de acordo com a época na qual o 
processo se instala. Se ocorrer no início pré-puberal, pode ou não ser 
acompanhado de alterações da genitália interna e externa,além da ausência ou 
hipodesenvolvimento da própria gônada; se ocorrer na fase adulta, as alterações 
mais evidentes relacionam-se com a potência sexual e a função reprodutiva. 
Os androgênios desenvolvem um papel crucial no desenvolvimento e na 
manutenção das funções reprodutivas e sexuais do homem. Baixos níveis de 
androgênios circulantes podem causar distúrbios no desenvolvimento sexual 
masculino, resultando em anormalidades congênitas do trato reprodutivo. Com 
o avançar da idade, pode causar redução da fertilidade, disfunção sexual, declínio 
da força muscular, menor mineralização óssea, distúrbio do metabolismo lipídico 
e disfunção cognitiva. O diagnóstico é baseado nos sintomas e sinais clínicos de 
deficiência androgênica, associados a baixos níveis séricos de testosterona. 
Baixos níveis de testosterona também se associam a doenças crônicas severas 
e pacientes sintomáticos podem se beneficiar com a terapia de reposição de 
testosterona. 
Pode ser classificado nas formas: 
 
 
 
 
 
 Hipogonadismo Hipergonadotrófico ou primário: Resulta-se de 
anormalidades gonádicas (no próprio testículo). Nota-se, além da diminuição 
dos níveis séricos de testosterona, um aumento de hormônios gonadotróficos 
(FSH e LH), diante da falta de supressão do feedback negativo. Ocorre nos 
casos de: Síndrome de Klinefelter, criptorquidismo, distúrbios na biossíntese 
de androgênio e falência dos túbulos seminíferos no adulto. 
 Hipogonadismo Hipogonadotrófico ou secundário: Resulta-se de distúrbios 
hipotalâmico-hipofisários, ou seja, na deficiência de secreção de FSH e LH ou 
GnRH, respectivamente. Nota-se, além da diminuição dos níveis séricos de 
testosterona, uma redução de hormônios gonadotróficos (FSH e LH). Ocorre 
nos casos de: pan-hipopituitarismo, deficiência de gonadotrofinas, deficiência 
isolada de LH e LH biologicamente inativo. 
 Hipogonadismo devido à insensibilidade dos receptores androgênicos: casos 
de distúrbios na ação dos androgênios. A insensibilidade completa decorre 
da deficiência dos receptores androgênicos (AR), resultando na feminilização 
testicular; enquanto que a insensibilidade incompleta é causada pela 
deficiência da enzima 5α-redutase (relacionada à conversão de testosterona 
em DHT).