DIABETES MELLITUS

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DIABETES MELLITUS
Pâncreas endócrino: ilhotas de Langerhans. Células beta produzem insulina e as alfa o glucagon.
Insulina: hormônio anabólico, produzido pelas células beta do pâncreas estimuladas por níveis aumentados de glicose e aminoácidos. Ação: no musculo, no fígado e no tecido adiposo. A secreção é estimulada por substratos energéticos (glicose mais importante), a glicose é transportada para o interior da célula beta por uma proteína de membrana a GLUT 2. Em jejum também há a produção de glicose em níveis basais.
Glucagon: hormônio hiperglicemiante, secretado quando há níveis baixos de glicose, o aumento da glicemia inibe a secreção de glucagon. No fígado ele faz a gliconeogenese e glicogenólise, oxidação de ácidos graxos livres e cetogenese. 
GLP1: é a incretina, hormônio produzido pelas células L do íleo distal e colon e secretado no período pós-prandial estimulado por nutrientes. Estimula a secreção de insulina e inibe a secreção do glucagon, sua principal função é inibe a apetite, reduz esvaziamento gástrico. Seus efeitos fisiológicos contribuem para o controle da glicemia no período pós-prandial e no jejum e estão diminuídos nos portadores de DM2.
Diabetes Mellitus: grupo heterógeno de doenças caracterizado por hiperglicemia que resulta da secreção deficiente insulina pelas células beta, resistência periférica à ação da insulina ou ambas. Nos pacientes diabéticos há o aumento dos níveis de glucagon, perda da fisiologia normal.
Hiperglicemia crônica: danos a diversos órgãos especialmente olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos.
É um problema de saúde publica por causar incapacitações, mortalidade prematura, custos ao sistema de saúde.
É classificada em tipo 1, tipo 2 e gestacional. Tipos específicos: defeitos genéticos da função da cél. B, defeitos genéticos na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino (pancreatite, neoplasia...), endocrinopatias (síndrome de Cushing)...
Diabetes Mellitus tipo 2
90 – 95% dos casos. Mais comum após os 40 anos porem pode acontecer em crianças e adolescentes. Aumento da incidência em crianças devido a obesidade.
Fatores de risco: obesidade, historia familiar, >45 anos, HAS, dislipidemia, diagnostico prévio de intolerância à glicose, tabagismo, sedentarismo (o exercício físico aumenta a captação de glicose no músculo), DMG ou macrossomia fetal.
Fisiopatologia: resistência a ação da insulina no musculo esquelético, resistência hepática a insulina aumento na produção de glicose pelo fígado e disfunção das células beta levando à secreção deficiente de insulina.
Resistencia insulina: perturbação das vias sinalização mediadas pela insulina; Concentrações normais de insulina produzem uma resposta biológica subnormal; Defeitos nas células alvo ao nível dos receptores insulínicos ou da cascata de eventos pós-receptores; Obesidade visceral: aumento ácidos graxos livres, redução adiponectina, secreção citocinas ; Lipotoxicidade no pâncreas e glicotoxicidade.
O que causa resistência à insulina? Fatores genéticos e adquiridos podem influenciar a sensibilidade à insulina. A resistência à insulina da obesidade e do DM2 é caracterizada por alterações em diversos pontos da via de transmissão do sinal da insulina.
A síndrome de resistência à insulina e o DM2 são poligênicos e podem envolver polimorfismos em vários genes que codificam as proteínas envolvidas nas vias de sinalização da insulina, na secreção de insulina e no metabolismo intermediário.
A prevenção do diabetes se dá principalmente pela realização de exercícios físicos e a manutenção do peso.
Anamnese
· Sintomas clássicos: poliúria, polidipsia, polifagia, perda de peso inexplicada.
· Sintomas inespecíficos: tonturas, dificuldade visual, astenia, cãibras
· Candidíase de repetição em mulheres (a urina doce faz com que haja uma disfunção fúngica) e disfunção erétil em homens.
· 50% DM2 são oligo ou assintomáticos atraso diagnóstico presença complicações crônicas no diagnóstico
· Hiperglicemia acentuada no DM2: estado hiperglicêmico hiperosmolar não-cetótico
Exame físico: hidratação, peso, altura, IMC, circunferência abdominal, PA e hipotensão postural. Pesquisa de complicações: neuropatia diabética, pé diabético, pulsos periféricos, intertrigo. Acantose nigrans (marcador de resistência insulínica)
Diagnostico
Laboratorial: glicemia de jejum (GJ): teste mais prático
Teste oral de intolerância a glicose (TOTG): coleta de GJ, ingestão de 75g de glicose anidra e nova dosagem após 2h. Indicações: glicemia de jejum alterada (100 e 125mg/dL), diagnóstico do diabetes gestacional.
NÍVEIS NORMAIS DE GLICOSE:
· Glicemia jejum até 99mg/dL
· TOTG: glicemia 2hs após 75g glicose anidra oral <140mg/dL
PRÉ-DIABETES (risco aumentado para DM):
· Glicemia jejum entre 100 e125mg/dL: glicemia de jejum alterada – indicação para TOTG
· TOTG: glicemia 2hs após 75g glicose anidra oral entre 140 e 199mg/dL: tolerância diminuída à glicose (TGD)
· HbA1c: 5,7 – 6,5%
CAI NA PROVA
Hemoglobina glicada (HbA1c): reação não enzimática entre glicose e hemoglobina, depende da concentração glicose no sangue. Reflete a média das glicemias dos últimos 2 a 3 meses. 5,7 – 6,5: pré diabetes >6,5 diabetes.
Frutosamina: proteína glicada (albumina), controle glicêmico 7 a 14 dias (pacientes com alteração HbA1c) usada em pacientes com hemoglobinopatias.
Quando há um paciente com pré-diabetes: reduzir peso e fazer atividade física. 
Tratamento
Tem como objetivo reduzir complicações micro e macrovasculares. A maioria dos DM2 tem associação a fatores de risco para doença cardiovascular.
Memória metabólica: a hiperglicemia deixa uma impressão em células do sistema vascular e de órgãos alvos favorecendo futuras complicações. Expressão gênica persistente alterada: aumento de genes inflamatórios e diminuição dos genes antioxidantes. Por isso se deve tratar o paciente o quanto antes.
Opções para o tto de DM2: mudanças do estilo de vida (dieta, atividade física, perda de peso, cessação do tabagismo), medicações orais, insulina e análogos do GLP1.
Dieta e atividade física (MEV): ponto fundamental do tratamento, baseados no estado nutricional do paciente, nível atividade física, perfil metabólico, DM2 maioria é obesa: redução peso melhora a resistência à insulina. 
Paciente hígido: meta de 6,5
Paciente com expectativa baixa, com uso de remédios, insulina: meta 7,5
As metas devem ser individualizadas.
ANTIDIABÉTICOS ORAIS
1) Biguanidas: metformina
Droga de escolha já no diagnostico + MEV
Aumenta sensibilidade à insulina (fígado) e captação a glicose. Reduz a gliconeogênese, aumenta o nível de GLP1 ativo, reduz atividade de DPP4 (enzima que degrada o GLP1). Efeitos colaterais: gastrintestinais (diarréia, cólicas, náuseas), acidose lática (rara) 
Contra-indicações: insuficiência renal grave (TFG até 45 dá para usar em doses baixas) ou hepática grave, DPOC e ICC descompensados, etilistas, doenças em fase aguda.
Se o paciente sofre muito com os efeitos colaterais da metformina como a diarréia se troca por uma metformina de liberação lenta como o Glifage.
Já se inicia o tratamento em paciente pré-diabéticos que tenham vários fatores de risco.
2) Sulfoniluréias: Glibenclamida, Gliclazida, Glimepirida, Glipizida
Ação: estímulo secreção de insulina (fechamento canais potássio de células beta). 
OBS: estimulam a secreção e NÃO a síntese de insulina requerem cels β funcionantes!
Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso
Contra-indicações: insuficiência renal ou hepática 
3) Inibidores da dipeptidil peptidase-4 (dpp4): vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina, alogliptina
Ação: inibe a enzima que degrada o GLP1 (glucagon-like peptide-1), incretina secretada pelo intestino que estimula a secreção insulina e inibe glucagon
Não causam aumento de peso ou hipoglicemia
4) Inibidor da SGTL2: Dapagliflozina (Forxiga®), Empagliflozina (Jardiance®), Kanagliflozina (Invokanna)
Bloqueia o cotransportador sódio-glicose 2 (SGTL2), responsável pela reabsorção de glicose renal eliminação do excesso de glicose na urina.
Contra-indicações: TFG <45mL/min/1,73m²(MDRD), cetoacidose diabética
Reações adversas: ITU, candidíase genital, poliúria...
 
5) Tiazolidinediona (glitazona): Pioglitazona 
Ação: receptores intracelulares PPAR-γ, regulam genes que melhoram ação insulina no tecido adiposo e muscular 
Efeitos colaterais: edema, ganho peso, anemia dilucional
Contra-indicações: hepatopatias, etilismo, DM1, gestantes, ICC
OBS: aumento risco de neo bexiga???
Medicamento de exceção, quando o paciente não consegue usar metformina, tem vários efeitos colaterais, aumenta o risco de osteoporose, não deve ser usado em pacientes etilistas leves.
6) Glinidas: Repaglinida e Nateglinida
Ação: aumentam secreção insulina por fecharem canais K cél β
Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso
Contra-indicações: insuficiência renal e hepática graves, DM1, gestação, complicações agudas 
Pouco usado
7) INIBIDORES DA á-GLICOSIDASE: Acarbose
Ação: inibe α-glicosidases intestinais (enzimas que hidrolizam os carboidratos), redução glicemia pós-prandial
Efeitos colaterais: gastrintestinais (flatulência, diarréia, dor abdominal) 
Contra-indicações: transtornos gastrintestinais, gestação, insuficiência renal ou hepática
INSULINA
Agente mais potente na redução da glicemia
Indicação: falência terapêutica com drogas orais, gestação, doenças agudas como sepse, IAM, AVC ou complicações agudas hiperglicêmicas (EHHNC ou CAD), no diagnóstico se glicemia>250mg/dL
Efeitos colaterais: hipoglicemia, ganho peso
Contra-indicações: não existem	
MEDICAMENTOS INJETÁVEIS
Análogos do GLP-1: Exenatide, Liraglutide, Lixisenatide, Dulaglutide
Incretinomiméticos 
Estimulam secreção insulina, inibem glucagon, reduzem esvaziamento gástrico
Aplicado via subcutânea
Vantagens: redução peso corporal
Efeitos colaterais: náuseas, diarréia, vômitos, pancreatite aguda