Aula 3 Aula de pre formulacao

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ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
Disciplina de Indústria
Tecnologia Farmacêutica I
Prof. Dr. Daniel Sivieri Cordeiro
UNICEP
I. ESTUDOS DE PRÉ-FORMULAÇÃO
- CONCEITOS E APLICAÇÃO
PRECEDEM O DESENVOLVIMENTO DE UMA NOVA FORMA FARMACÊUTICA
	ESTUDO DAS INCOMPATIBILIDADES FÁRMACO/EXCIPIENTE
*Descrição física de um fármaco antes do desenvolvimento da formulação
*Maioria dos fármacos – materiais sólidos, compostos químicos puros de constituição cristalina ou amorfa.
*Pureza de um composto – avaliação de suas propriedades químicas, físicas ou biológicas.
Químicas- estrutura, forma e reatividade
Físicas – descrição física, tamanho de partícula, estrutura cristalina, ponto de fusão e solubilidade.
Biológicas – Capacidade de atingir o sítio de ação e provocar resposta biológica.
*Utilizados: sólida > líquida > ou gasosa
*Líquidos
-Voláteis (isolados para evitar evaporação). Ex.: Nitrato de amila – acondicionados em vidros cilíndricos lacrados – inalação efeito vasodilatador. T volátil T inflamável.
-Aqueles administrados via oral raramente podem ser formulados em comprimidos sem modificação química. A volatilidade faz com que o fármaco escape dos comprimidos durante armazenamento.
	- Lacrada em cápsulas de gelatina mole (vitaminas A, D e E e ciclosporina).
	- Líquido pode ser convertido em sal ou éster sólido, aceitável em comprimidos. (bromidrato de escopolamina sal).
	- Mistura com sólidos (Prolpilenoglicol)– cápsulas
*Utilizados: sólida > líquida > ou gasosa
*Líquidos
-Vantagem – Poderiam serem utilizados como tal. Ex. óleo mineral, ácido undecilênico Potência.
No desenvolvimento de uma formulação geralmente o farmacêutico opta por sólidos pois pode facilmente colocá-los em uma FF comprimidos ou cápsulas.
*Sólidos
Dificuldades e estabilidade  freqüentes em FF sólidas
Novos fármacos - 1 chegam ao mercado FF sólida, depois que todos os problemas farmacêuticos estão solucionados, chegam na FF líquida.
	- Praticidade, médicos e pacientes
ESTUDOS DAS CARACTERÍSTICAS FÍSICAS E QUÍMICAS DE UM NOVO FÁRMACO:
*análise microscópica
*abaixamento do ponto de fusão
*tamanho de partícula
*polimorfismo
*solubilidade
*dissolução
*permeabilidade através da membrana
*coeficiente de partição O/A
*pKa 
*estabilidade
CARACTERIZAÇÃO DO FÁRMACO (pré-formulação)
	TESTE	MÉTODO DE CARACTERIZAÇÃO
	SOLUBILIDADE	Solubilidade de fase; pureza 
	AQUOSA	INTRÍNSECA, Ph
	PKa	CONTROLE SOLUBILIDADE, FORMAÇÃO DE SAL
	SAIS	SOLUBILIDADE, HIGROSCOPICIDADE, ESTABILIDADE
	SOLVENTES	VEÍCULOS, EXTRAÇÃO
	COEFIC. PARTIÇÃO	LIPOFILICIDADE
	DISSOLUÇÃO	BIOEQUIVALÊNCIA
	PF	DSC - POLIMORFISMO, PUREZA
	DOSEAMENTO	CLAE, UV, CCD
	ESTABILIDADE	TÉRMICA, HIDRÓLISE, OXIDAÇÃO, FOTÓLISE, pH
	MICROSCOPIA	MORFOLOGIA, TAMANHO DE PARTÍCULA 
	FLUXO DOS PÓS	 
	DENSIDADE	COMPRIMIDOS, CÁPSULAS (FORMULAÇÃO)
	ÂNGULO DE REPOUSO	COMPRIMIDOS, CÁPSULAS (FORMULAÇÃO)
	COMPATIBILIDADES (excipientes)	ESCOLHA DE EXCIPIENTES
	PROP.COMPRESSÃO	FORMULAÇÃO COMPRIMIDOS E CÁPSULAS
*Análise microscópica
- Importante passo no estudo de pré-formulação.
- Informações do tamanho de partículas e distribuição granulométrica e estrutura do cristal
Problemas de formulação podem ser atribuídas devido a alterações nas características da partícula ou do cristal.
Durante a preparação, os fármacos devem fluir livremente sem se aglomerarem.
 Partículas esféricas ou ovais fluem mais facilmente do que aquelas na forma de agulha, tornando mais fácil a a preparação.
*Abaixamento do ponto de fusão
Característica de uma substância pura.
-Apresentar um ponto de fusão ou faixa de temperatura de fusão definida. Se não for pura a substância apresentará mudança no ponto de fusão.
Determinação da pureza de um fármaco
Compatibilidade de várias substâncias antes da inclusão na mesma FF.
 - Fármacos com baixo ponto de fusão podem fundir em uma determinada etapa de preparação, na qual calor é gerado. Tal como operações de redução do tamanho de partículas, compressão
*Tamanho de partícula
Certas propriedades físicas e químicas dos fármacos como velocidade de dissolução, biodisponibilidade, uniformidade de conteúdo, sabor, textura, cor e estabilidade.
Características de fluxo e velocidade de sedimentação.
Perfis de absorção oral de certos fármacos são influenciados significativamente como griseofulvina, nitrofurantoína, espironolactona, penicilina e procaína.
A obtenção da uniformidade nas FF sólidas depende do tamanho das partículas e homogeneidade na distribuição da substância ativa por toda a formulação.
*Polimorfismo
Forma cristalina e amorfa de um fármaco
Formas polimórficas usualmente exibem diferentes propriedades físico-químicas incluindo ponto de fusão e solubilidade.
Presença de polimorfismo – comum entre os fármacos; estima-se que cerca de um terço apresentem polimorfismo;
 A energia necessária para que uma molécula de um fármaco escape de um cristal é muito maior do que a necessária para escapar de um pó amorfo.
A forma amorfa de um composto é sempre mais solúvel do que a correspondente na forma cristalina.
*Polimorfismo
Caracterização da estrutura cristalina
Importante na pré-formulação, 
Alterações na característica do cristal influenciam:
Biodisponibilidade
Estabilidade química e física
Implicações importantes na FF (afetar formação de comprimidos em decorrência das alterações nas propriedades de fluxo e compressão).
Técnicas utilizadas para determinar as propriedades dos cristais
-microscopia; análise térmica; espectroscopia no IV; difração de raio X.
*Polimorfismo
análise térmica; 
TGA (thermogravimetric analysis), 
alterações massa X tempo
 massa X temperatura
DSC (deferential scanning calotimetry) – Quantifica a perda ou ganho de calor resultantes de mudanças físicas ou químicas na amostra em função da temperatura
Difração de raio X – Caracterização da estrutura física do cristal
*Polimorfismo
Estrutura cristalina do diamante
Estrutura cristalina do grafite
*Polimorfismo
Diferenças observadas entre os polimorfos
Dureza
Solubilidade
Forma
Faixa de Fusão
Densidade
Propriedades eletromagnéticas
Propriedades ópticas e elétricas
Ex.: RITONAVIR (Abbott) – Inibidor HIV protease
Os polimorfos apresentam diferentes solubilidades
Em 1988 a Abbott interrompeu a produção pois os polimorfos utilizados apresentavam diferentes perfis de dissolução e eficácia.
*Polimorfismo
Palmitato de cloranfenicol
Apresenta três formas cristalinas polimóficas (A, B e C).
A – Utilizada como antimicrobiano
B – Atividade - Toxicidade
C -  Atividade
Outros fármacos:
Cloridrato de ranitidina (dois polimorfos)
Acetato de cortisona (quatro polimorfos)
*Solubilidade
Solubilidade em sistemas aquosos
Fármaco deve apresentar solubilidade aquosa para ser eficaz. (Para entrar na circulação sistêmica ele deve primeiro estar em solução).
Compostos insolúveis Absorção – incompleta
 Solubilidade – depende das características químicas do fármaco e tipo de medicamento.
Forma de sal ou éster
Tamanho de Partículas
Ajuste do pH do veículo
Pode não ser muito efetivo pois fármacos ácidos ou base fraca requerem pH extremos, não aceitáveis na fisiologia e formulação. Opta-se por complexação ou formação de dispersões
*Solubilidade
 SOLVENTES
	ÁGUA
	INSTABILIDADE DO FÁRMACO
 SOLVENTES MISCÍVEIS COM ÁGUA
	CO-SOLVENTES
	FACILITAR EXTRAÇÃO NA ANÁLISE FÁRMACO
Solventes recomendados nos estudos de pré-formulação
	SOLVENTE	APLICAÇÃO
	ÁGUA	TODOS
	MeOH	EXTRAÇÃO-SEPARAÇÃO
	HCl 0,1M (pH 1,07)	DISSOLUÇÃO GÁSTRICA
EXTRAÇÃO BÁSICA
	NaOH 0,1M (pH 13,1)	EXTRAÇÃO ACÍDICA
	TAMPÃO (pH 7)	DISSOLUÇÃO INTESTINAL
	EtOH	FORMULAÇÃO
	PROPILENOGLICOL	FORMULAÇÃO
	PEG 300/400	FORMULAÇÃO
*Dissolução
-Variações na atividade biológica podem ser ocasionadas pelas diferentes velocidades na qual ele se torna disponível no organismo.
Velocidade de dissolução ou tempo que o fármaco demora para dissolver é etapa limitante para absorção.
Aumento da velocidade de dissolução:
	-Tamanho de partículas
	-Aumento da solubilidade (difusão)
	-Utilizaçãode um sal altamente solúvel
Fatores que afetam a velocidade de dissolução
	Sólido não dissolvido	-tamanho das partículas
- dispersibilidade do sólido no meio de dissolução
	Solubilidade/ Meio dissolução	Temperatura
Natureza do meio dissolução
Estrutura molecular
Outros componentes
Volume do meio dissolução
*Determinação da velocidade de dissolução 
2 métodos
Método de superfície constante - velocidade de dissolução intrínseca da substância.
- Disco de área conhecida contendo a substância em pó compactada em seu interior. Elimina o efeito da área superficial como variáveis de dissolução. Característico componente sólido e solvente.
Método de dissolução de pós
 Uma quantidade pesada de amostra em pó é adicionada ao meio de dissolução em sistema com agitação constante. Estudo da influência do tamanho de partículas, da área superficial e dos excipientes sobre a velocidade de dissolução da substância ativa.
Lei de Fick 
 Método para determinar velocidade de dissolução
DISSOLUTION TEST:
Temperatura: 37C
Velocidade: 100rpm
Vol do meio dissolução:900ml
			gástrico – pH:1-4(HCl 0,05M)
			entérico – pH: 7 (TF)
*Permeabilidade através da membrana 
Avaliação inicial da passagem do fármaco através da membrana. (atividade biológica).
Barreira lipídica
Correlação da constante de dissociação, pH e solubilidade lipídica, pKa – teoria da partição em função do pH.
Teste
Saco intestinal invertido
*Coeficiente de Partição 
Seleção dos solventes de extração
Estabilidade do fármaco
Coeficiente de partição octanol/água
-solubilidade: aquosa e em misturas de solventes
-absorção do fármaco in vivo: interação com membranas
-partilha na cromatografia: escolha da coluna (CLAE ou CCD) e escolha FM (eluente)
PKa
PK – cte dissociação iônica da droga
EX.:
ÁCIDO FRACO – Ka: [H+] [Ac-]
					 [HAc]
pH= pka+ log [Hac]
			 [H+] [Ac-]
A Absorção depende das características dos fármacos
SENDO ASSIM:
Em qual pH a aspirina será melhor absorvida??
1 = 3 + log [A- ] 
 [HA]
log [A- ] = -2 
 [HA]
log [A- ] = log 0,01 
 [HA]
[HA] = 100 vezes maior que [A-]
[A- ] = 1
[HA]	100
Estômago (ácido)
*
Quando o pH = pKa, significa que o ácido está 50% dissociado, isto é [A-] = [HA]
Ex: fármaco ácido fraco com pKa = 4,4
Plasma (pH=7,4) a proporção de fármaco não-ionizado/ionizado é 1[HA] : 1.000[A-]
Suco gástrico (pH=1,4) a proporção de fármaco não-ionizado/ionizado é 1[HA] : 0,001[A-]
11.psd
Como será absorção da aspirina no pH = pka ??
3 = 3 + log [A- ] 
 [HA]
log [A- ] = 0 
 [HA]
log [A- ] = log 1 
 [HA]
[A- ] = [HA]
 [A- ] = 1 
 [HA]
*
Quando o pH = pKa, significa que o ácido está 50% dissociado, isto é [A-] = [HA]
12.psd
E como será a absorção da aspirina em ph básico ??
8 = 3 + log [A- ] 
 [HA]
log [A- ] = 5 
 [HA]
log [A- ] = log 100.000 
 [HA]
[A- ] = 100.000 vezes maior que [HA]
[A- ] = 100.000 
[HA]
*
Intestino a aspirina é mal absorvida (elevada concentração de A-)
13.psd
Estabilidade e produtos de degradação
Estudos de estabilidade acelerada:
fármaco na forma sólida: 
*Temperatura -  10C – 2 a 5 vezes a degradação
*Hidrólise, pH, Luz, O2 
PRINCIPAIS PROCESSOS DE DECOMPOSIÇÃO
REAÇÕES DE HIDRÓLISE
OXIDAÇÃO
FOTÓLISE
TEMPERATURA
PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS
Densidade do volume de pó
Massa que o pó ocupa - volume conhecido
%compressibilidade: df – di x 100
				 df
PÓS
Fluidez: É a capacidade de movimentação de uma determinada partícula sólida e depende fundamentalmente de suas propriedades física.
	%	FLUXO
	5-15	EXCELENTE
	12-16	BOM
	18-21	REGULAR
	23-35	RUIM
	>35	MUITO RUIM
PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS
Ângulo de repouso
*Método indireto
*Força de gravidade balanceada pela fricção 
causada pela coesão entre as partículas
A medida do ângulo de repouso baseia-se na formação de um cone, quando um pó é deixado cair livremente
PROPRIEDADE DE FLUXO DOS PÓS
Condições para uma boa fluidez
*Área superficial pequena
*Partícula com forma esférica
*Alta dureza
*Baixa capacidade de indução de atividade eletrostática
*Densidade elevada
Fármaco Novo
Ensaios biológico
Pesquisa bibliográfica
Mudança na Formulação
Combinação de Fármacos
Novo Uso ou posologia
Nova Via de Administração
Nova Forma Farmacêutica
Caracterização do Fármaco
Reconhecimento do problema
Produto Final
Física e quimicamente estável
Facilmente eliminado
Sem efeito Colateral
Via de Administração adequada
Dose e freqüência mínimas
Duração do efeito adequado
Efeito desejado
Tempo de início do efeito ideal
Preparação fácil e de baixo custo
		FARMACOTÉCNICA
	Solubilidade
	Estabilidade do fármaco
	Sabor desagradável ou dor na 	aplicação
	Incompatibilidades químicas ou físico-químicas do fármaco nas formas farmacêuticas
	Biodisponibilidade
	FARMACOCINÉTICA
	absorção, distribuição ou eliminação inadequadas
	passagem através das membranas
	metabolismo pré-sistêmico
Informações importantes para o estudo de Pré-formulação
Caracterização química e física do fármaco
 
Caracterização do lote de produção do fármaco
 
Perfil de Estabilidade do Fármaco
Características Farmacológicas 
Potencial de Risco
Testes Biológicos
Fórmula Piloto
*
Escolha da Forma Farmacêutica
Local de Ação
Fármaco
Efeito Terapêutico Pretendido
Via de Administração
Estabilidade
Fatores a considerar
	Fatores relacionados com o fármaco
	Condições Fisiológicas 
	Fatores relacionados com fórmula farmacêutica
	Fatores relacionados com a forma farmacêutica 
	
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