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Farmacologia dos transtornos de ansiedade Profª. MSc Diandra Araújo da Luz REAÇÃO NECESSÁRIA PARA A AUTO-PRESERVAÇÃO Medo X Ansiedade Medo Resposta adaptativa a situações de perigo; Expressa-se pela resposta de luta-ou-fuga - SNA expressão inapropriada de medo ou apreensão = disfunção Medo SINTOMAS INTERFEREM NAS ATIVIDADES PRODUTIVAS NORMAIS TAG S.PÂNICO FOBIAS E.P.T TOC Medo na ausência de um estímulo externo que produza tal reação Passam a ser reconhecidos como patológicos quando são exagerados, desproporcionais em relação ao estímulo Ansiedade Medo X Ansiedade Estressor = + Exposição repetida Reforço Extinção Comportamento de esquiva, aumento da vigilância e alerta, ativação da divisão simpática do sistema nervoso e liberação de cortisol pelas glândulas adrenais. Medo X Ansiedade SNC + SNA A percepção do contexto aversivo (SNC) leva a ativação do SNA: Sintomas físicos dos transtornos de ansiedade. Efeitos no organismo Eixo Hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) Efeitos no organismo Amigdala Induz a liberação de CRH (hipotálamo) CRH: Liberação de ACTH (hipófise) ACTH: Liberação de AD (célula renal) Hipocampo Retroalimentação negativa ao cortisol Excesso de cortisol: redução de neurônios hipocampais Cortisol: influencia a aptidão de induzir LTP no hipocampo AD: Ativação simpática Mecanismos gerais Transtorno da ansiedade generalizada (TAG) Estado contínuo de excessiva ansiedade sem nenhuma razão ou foco claro (durante + de 6 meses). Doença crônica, com curtos períodos de remissão e importante causa de sofrimento durante vários anos. Tremores, inquietação, dor de cabeça, falta de ar, suor em excesso, palpitações, problemas gastrointestinais, irritabilidade e facilidade em alterar-se. Classificações Transtorno da ansiedade generalizada (TAG) “ Sempre acreditei que era uma pessoa preocupada. Sentia-me sempre ligada em alguma coisa, e incapaz de me descontrair. As vezes vinha e ia embora, as vezes era constante. Ela podia durar dias seguidos. Eu me preocupava com o que deveria preparar para o jantar festivo, ou com o presente que precisava comprar. Não podia deixar as coisas rolarem.” National Institute of Health, EUA, N.94-3879 Classificações TAG: possíveis circuitos neurais Neurobiologia Transtorno obsessivo-compulsivo - TOC Caracterizado por obsessões, que são pensamentos recorrentes que causam ansiedade e desconforto acentuados. Compulsões, que são comportamentos estereotipados ou rituais que servem para aliviar a ansiedade Muitas vezes são leves e quase imperceptíveis, mas não raro, são extremamente graves, podendo incapacitar a pessoa para o trabalho e impedi-la de relacionar-se socialmente. Classificações TOC: possíveis circuitos neurais Neurobiologia Síndrome do pânico Caracterizado pela ocorrência espontânea de ataques de pânico. Duram quase sempre menos de uma hora com intensa ansiedade ou medo, junto com sintomas como palpitações, respiração ofegante e até mesmo medo de morrer. Estes ataques podem ocorrer acompanhados por agorafobia, que é o medo de estar sozinho em locais públicos, especialmente, locais de onde uma rápida saída seria difícil em caso de ocorrer um ataque de pânico. Classificações Síndrome do pânico “ Para mim, o ataque do pânico é uma experiência violenta. É como se tivesse ficando louco. Ele me faz sentir extremamente descontrolado. Meu coração palpita muito forte, as coisas parecem irreais, e a há sensação de catástrofe iminente. ” National Institute of Health, EUA, N.94-3879 Classificações Fobias O medo constitui-se em uma emoção universalmente experimentada e em até certo grau, fundamental à vida. Porém quando o medo se torna excessivo e passa a atrapalhar a vida do indivíduo, ao invés de o auxiliar, ele pode ser considerado uma fobia. Os quadros fóbicos têm como característica a evitação consciente de um objeto ou de uma determinada situação, tal como, medo de voar, de altura, de animais, de tomar uma injeção ou ver sangue. Classificações Fobias “ Morro de medo de voar, e nunca farei isso de novo. É uma sensação horrível quando a porta do avião fecha e eu me sinto preso em uma armadilha. Meu coração palpita, e correm rios de suor. Se alguém começa a conversar comigo, fico muito tenso e preocupado. Não tenho medo que o avião caia ou que encontre turbulência. É só aquele sentimento de estar preso numa armadilha. Simplesmente digo que não se trata de um medo racional.” National Institute of Health, EUA, N.94-3879 Classificações Os distúrbios de ansiedade, enfermidade psiquiátrica mais prevalente na comunidade geral, estão presentes em 15 a 20% dos pacientes de ambulatórios médicos. São mais comuns em mulheres. Usualmente começam no início da vida adulta. Epidemiologia Objetivos Médio prazo: amenizar os sintomas mais evidentes (sair da crise); Longo prazo: controle e evitar agravos ou recidivas Assegurar a adesão Tratamento ACOMPANHAMENTO PSICOLÓGICO FÁRMACOS ANSIOLÍTOCS Benzodiazepínicos: ansiolíticos e sedativo-hipnóticos Agonistas dos receptores 5-HT1 e 2A (p.ex. buspirona) Antagonista de receptores β-adrenérgicos (p.ex. propranolol + Antidepressivos triciclicos (p.ex. imipramina) IRSN (p.ex. Venlafaxina) ISRS (p.ex. sertralina e paroxetina) Tratamento Ansiolíticos, sedativos e hipnóticos Um agente ansiolítico deve reduzir a ansiedade e exercer um efeito calmamente, com pouco ou nenhum efeito sobre as funções motoras ou mentais. Um agente sedativo deve diminuir a atividade motora e a diminuição do nível de vigilância, útil para aliviar estados de excitação excessiva. Uma droga hipnótica deve produzir sonolência e estimular o início e a manutenção de um estado de sono que se assemelhe o mais possível ao estado do sono natural. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profunda do SNC do que a sedação, o que pode ser obtido com a maioria das drogas sedativas, aumentando-se simplesmente a dose. Classes farmacológicas Benzodiazepínicos: mecanismo de ação No SNC existem neurônios GABAérgicos, recebendo essa denominação por terem como neurotransmissor o ácido γ-aminobutírico (GABA). A ligação do GABA a seu receptor na membrana celular provoca abertura de um canal de cloreto (Cl-), que culmina em aumento da condutância ao cloreto. O influxo de íons cloreto (Cl -) causa um potencial de ação inibitório e assim, diminui a excitabilidade neural. Os BZDs ligam-se a sítios específicos, de alta afinidade, localizados na membrana celular, que são distintos porem adjacentes ao receptor GABA que medeiam a transmissão sináptica inibitória rápida do sistema nervoso central. Classes farmacológicas MECANISMO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS OUTROS SÍTIOS DE LIGAÇÃO Farmacocinética 1. Absorção e distribuição: Os benzodiazepínicos são lipofílicos e são rápida e completamente absorvidos após administração oral, distribuindo-se por todo o organismo. 2. Duração de ação. Benzodiazepínicos Biotransformação e excreção Benzodiazepínicos Efeitos farmacológicos e usos terapêuticos Benzodiazepínicos Ansiolíticos Em doses baixas promovem atenuação da ansiedade e agressividade. Não devem ser usados para o alívio de estresse normal diário e sim para ansiedade grave (potencial para dependência). Paradoxalmente podem produzir aumento na irritabilidade (ex triazolam ação ultracurta). Ex: bromazepam, diazepam, lorazepam, alprazolam,cloxazolam. Benzodiazepínicos Ansiolíticos Benzodiazepínicos Efeitos sedativos e hipnóticos Sedação: Todos os BZDs em baixas doses apresentam efeito sedativo, que desaparecem com a continuação do uso. Hipnose: Em altas doses produzem hipnose (sono artificialmente produzido). Ex: midazolam, flunitrazepam, flurazepam, triazolam. Benzodiazepínicos Estágios do sono 1º Estado de alerta Ondas lentas (NREM – 4 estágios) Sono paradoxal (REM): nesta fase ocorre o relaxamento muscular e sonhos, podendo ocorrer movimentos espontâneos das extremidades,movimentos oculares rápidos, etc. Necessário para a consolidação de memória Interferência: esgotamento completo do indivíduo Uso prolongado de hipnóticos: tolerância – déficit crônico no sono REM Benzodiazepínicos Dependência Os BZDs podem promover dependência física e psíquica, se houver uso de altas doses durante períodos prolongados. A interrupção abrupta da administração provoca síndrome de abstinência, com confusão, ansiedade, agitação, inquietação, insônia e tensão. Os BZDs com meia-vida de eliminação curta causam reações de abstinências mais severas e abruptas do que com os fármacos de eliminação lenta. Benzodiazepínicos Reações adversas Sonolência, fadiga e fraqueza muscular são os mais comuns. Ataxia, confusão mental, depressão, tontura, hipotensão, náusea . Efeitos amnésicos: em uso prolongado, diminuição da memória distante e da aquisição de novos conhecimentos. Efeito paradoxal: inquietude, agitação, irritabilidade, agressividade e insônia. Benzodiazepínicos Efeitos sedativos e hipnóticos Benzodiazepínicos Interações Os BZDs são consideravelmente menos perigosos do que outros fármacos ansiolíticos e hipnóticos. Consequentemente, uma sobredose farmacológica raramente chega a ser fatal, a menos que outros depressores do SNC, como o álcool, sejam usados concomitantemente. Pode potenciar os efeitos inibidores centrais dos neurolépticos, antidepressivos, narcóticos, analgésicos e anti-histamínicos. Benzodiazepínicos Antagonista - flumazenil Fumazenil (lanexat): usado para reverter anestesia ou após overdose O Flumazemil é um antagonista competitivo dos Benzodiazepínicos, ligam aos receptores onde os Benzodiazepínicos iriam se ligar, impossibilitando que possam fazer sua ação de potencializar Gaba Benzodiazepínicos Buspirona Trata-se de agonistas parciais de receptores 5HT1 e 2A. Como a serotonina pode estar envolvida no processo de ansiedade ou de depressão, pode ser classificada como uma droga ansiolítica ou antidepressiva. VANTAGENS FRENTE AOS BZD - Não reduz a atividade motora - Não causa sedação - Não produz ataxia Ausência de interações com álcool, BZDs e outros hipnóticos. DESVANTAGENS FRENTE AOS BZD -Doses iniciais devem ser baixas, pois pode ocorrer euforia e desibinição inicial. 14 dias para início de efeito. - Seus efeitos aparecem a partir de duas semanas de uso contínuo, não podendo ser utilizado em situações agudas Agonistas 5HT1 e 2A Antidepressivos tricíclicos (ADTs) Inibem a recaptação de serotonina e noradrenalina Recomendado nas diretrizes da sociedade brasileira de psiquiatria no tratamento da síndrome do pânico e transtorno de ansiedade generalizada. A imipramina deve ser empregada em doses de 150 a 250 mg/dia (dose única, à noite) Sempre informar ao paciente sobre os efeitos colaterais e demora para o início de efeito. Outras classes Inibidores seletivos da recaptação da 5HT (ISRS) e da serotonina e noradrenalina (IRSN) Inibem a recaptação de serotonina ou serotonina + noradrenalina ISRS: Citado nas diretrizes da sociedade brasileira de psiquiatria no tratamento da síndrome do pânico, fobia social, transtorno obsessivo compulsivo e transtorno de ansiedade generalizada. Sertralina: 50, 100 e 200 mg/dia Paroxetina: 10, 20 e 40 mg/dia Outras classes ZOlpidem (Stilnox®, Lioram®) Outras classes ZOlpidem (Stilnox®, Lioram®) Outras classes Antagonista de receptores beta-adrenérgicos (propanolol) São utilizadas no tratamento de algumas formas de ansiedade (fobia social), particularmente quando os sintomas físicos são incômodos e decorrentes da hiperatividade simpática. Exemplos: sudorese, tremor, pupilas dilatadas e taquicardia. Sua eficácia depende mais do bloqueio das respostas simpáticas periféricas do que de qualquer efeito central. Algumas vezes, são utilizados por atores e músicos para reduzir os sintomas do medo do palco. Também é utilizado por médicos cirurgiões para diminuir o tremor das mãos. Outras classes Uma mulher de 22 anos é trazida para o serviço de emergência devido a uma tentativa de suicídio. Durante o exame ela está letárgica, pressão arterial 110/70mmHg, a frequência cardíaca é de 80 bpm, pupilas têm tamanho normal bilateralmente. No local ela recebeu um bólus intravenoso de dextrose e naloxona sem resposta. Seu namorado, com quem teve uma discussão, trouxe o vidro do medicamento usado, em que se lê “ Lorazepam”. Qual o perigo de uma dosagem excessiva com essa classe de medicamento? Qual mecanismo de ação dessa classe de medicamento? Que agente farmacológico pode ser usado para tratar essa paciente e qual seu mecanismo de ação? Quais possíveis efeitos da associação do medicamento em questão com o álcool? Estudo de caso
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