Telômero e Telomerase

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HISTÓRICO 
1933: Barbara McClintock 
 Observou que os cromossomos que perdiam 
sua porção terminal tornavam-se “grudentos”. 
↪ Postulou a hipótese da existência de uma 
estrutura especial na extremidade dos 
cromossomos que manteriam sua estabilidade. 
1965: Leonard Hayflick 
 Observou que as células se dividiam cerca de 50 
vezes. 
↪ Mudanças morfológicas e bioquímicas levam 
à parada da proliferação celular, processos 
denominados senescência celular. 
↪ O comprimento dos telômeros serve como 
relógio biológico intrínseco na regulação da vida 
útil da célula. 
1980: Elizabeth Blckburn 
 Descobriu a Telomerase e a sua função. 
2009: Elizabeth Blackburn e Carol Greider 
 Ganharam o Nobel de Medicina em pela 
descoberta de como os cromossomos são 
protegidos pelo telômero e pela descoberta da 
Telomerase. 
 
QUEM SÃO OS TELÔMEROS? 
 TELO: fim; MERO: parte. 
 São as porções terminais de cromossomos 
eucarióticos lineares. 
↪ Complexos de DNA – proteínas que se 
encontram nas extremidades dos cromossomos 
lineares. 
 Todos os organismos possuem em seus 
telômeros sequências repetitivas de 
nucleotídeos T e G. 
↪ Protozoários (TTAGGC)n 
↪ Humanos e camundongos (TTAGGG)n 
 Os genes estão espalhados por toda extensão 
dos cromossomos, sendo delimitado pelos dois 
telômeros. 
↪ O encurtamento do telômero resulta na perda 
de informação genética e morte celular. 
 Caracterizado por uma sequência de DNA 
simples fita 3′ protuberante 
↪ Forma um T-loop com o auxílio de proteínas 
especializadas para proteger da ação de 
exonucleases. 
 
TELÔMEROS SÃO NECESSÁRIOS NAS 
EXTREMIDADES TERMINAIS DOS 
CROMOSSOMOS POR VÁRIAS RAZÕES: 
 Telômeros previnem que as extremidades dos 
cromossomos se unam. 
 Telômeros previnem que as extremidades dos 
cromossomos sejam atacadas por 
exonucleases. 
(A ESTRUTURA EM LOOP EXPLICA AMBAS) 
 Telômeros ligam os cromossomos ao envelope 
nuclear. 
 Telômeros iniciam o pareamento dos homólogos 
durante a meiose I. 
 Telômeros compensam a replicação incompleta 
dos cromossomos lineares. 
 
A REPLICAÇÃO DO MATERIAL GENÉTICO 
 Toda informação genética precisa ser copiada 
com precisão a cada divisão celular. 
↪ Lembra? O primeiro evento antes de qualquer 
divisão celular é a duplicação do material 
genético. 
 A replicação é semiconservativa. 
↪ A nova molécula de DNA será constituída por 
uma fita recém-sintetizada e uma fita antiga. 
 A replicação é bidirecional. 
↪ Forma-se duas forquilhas de replicação. 
 
 
 
 
 
 
 
A AÇÃO DA DNA POLIMERASE: 
A DNA polimerase é a enzima responsável pela 
síntese de DNA. 
 Só conseguem catalisar o crescimento de uma 
cadeia polinucleotídica no sentido 5’→ 3’, pois 
necessita da extremidade 3’-OH livre. 
↪ Isso ocorre, pois, a energia para ligação é 
fornecida pela quebra dos três fosfatos ligados 
ao carbono 5’ do nucleotídeo trifosfatado a ser 
incorporado. 
 Também atua com atividade de exonuclease. 
↪ Remove nucleotídeos adicionados 
incorretamente. 
↪ No sentido 3’  5’. 
 
A POLARIZAÇÃO INVERSA DAS FITAS: 
Se os novos nucleotídeos são sempre adicionados 
ao terminal 3’OH livre, como as duas fitas são 
sintetizadas ao mesmo tempo? 
A explicação é que, na forquilha de replicação, uma 
das cadeias é sintetizada continuamente por uma 
polimerase que se move no mesmo sentido do 
deslocamento da forquilha. Já a cadeia com 
polaridade inversa é sintetizada, em sentido inverso 
ao do deslocamento da forquilha de replicação, 
portanto, também no sentido 5’ → 3’. 
 
CHAMAMOS DE SÍNTESE SEMIDESCONTÍNUA 
 
 
 A replicação ocorre nas duas fitas de maneiras 
diferentes: 
↪ Replicação Contínua → fita molde com 
sentido 3’5’. 
❋ Também chamada de fita líder ou leading. 
↪ Replicação Descontínua → fita molde com 
sentido 5’  3’. 
❋ Também chamada de fita retardada ou 
lagging. 
 
ATUAÇÃO DO RNA NA REPLICAÇÃO: 
O primer de RNA fornece uma extremidade 3’OH 
livre para que a DNA polimerase possa adicionar 
nucleotídeos livres na nova fita crescente de DNA. 
 Fita Contínua: apenas UM primer de RNA. 
↪ Síntese contínua. 
 Fita descontínua: DIVERSOS Primers de RNA. 
↪ Síntese descontínua. 
↪ Cada trecho replicado → Fragmento de 
Okazaki. 
 
O PROBLEMA DA REPLICAÇÃO NAS PONTAS 
DOS CROMOSSOMOS: 
 A síntese da cadeia leading pode ocorrer até a 
ponta do cromossomo. 
↪ Fita contínua. 
 Mas a síntese da cadeia lagging requer primers 
à sua frente. 
↪ Fita descontínua. 
↪ Quando o último primer da cadeia lagging é 
removido, resta uma ponta de DNA não 
replicado na extremidade do cromossomo. 
↪ A atividade em adultos é insuficiente para 
manter o comprimento do telômero. 
 A cada ciclo a região telomérica do cromossomo 
tende a encurtar. 
 
A PERDA DA REGIÃO TELOMÉRICA 
 
 
 
 
 É perdido aproximadamente 100 pares de base 
por divisão celular. 
↪ Principalmente em células-tronco e tecidos 
altamente proliferativos. 
 O Stress oxidativo aumenta a perda em cada 
divisão. 
↪ Quando as crianças tinham de 6 a 10 anos, os 
pesquisadores coletaram amostras de seu DNA 
e mediram o comprimento de seus telômeros. 
Os resultados foram impressionantes: as 
crianças que permaneceram nos orfanatos 
apresentavam telômeros muito menores do que 
as que foram adotadas. Os pesquisadores 
concluíram que o comprimento do telômero é 
afetado pela adversidade na infância: as 
crianças criadas em ambientes estressantes 
apresentam maior probabilidade de terem 
telômeros menores do que as que cresceram em 
ambientes menos estressantes. 
 Teoricamente, a cada rodada de replicação os 
cromossomos encurtariam, os telômeros seriam 
perdidos e os genes seriam afetados. 
 Pensando assim, espécies unicelulares e 
células germinativas que se dividem em alta 
frequência já teriam desaparecido a muito 
tempo. 
Então, como estas células conseguem 
neutralizar o encurtamento dos telômeros? 
A ENZIMA TELOMERASE 
É capaz de sintetizar trechos de DNA sem um 
modelo pré-existente. 
 É responsável por fazer a replicação dos 
telômeros. 
 Classificada como uma transcriptase reversa. 
↪ Sintetiza DNA a partir de um RNA molde. 
 Formada por proteínas e por uma molécula de 
RNA. 
↪ O RNA contém a sequência específica de 
nucleotídeos correspondente a sequência 
telomérica. 
 Especializada em sintetizar múltiplas repetições 
curtas. 
 Muito ativa durante a embriogênese. 
 Reprimida antes do nascimento. 
 
O nascimento marca o início lento da erosão 
dos telômeros. 
 
 Continua reprimida durante a vida adulta na 
maioria das células somáticas. 
↪ Exceto aqueles com alto nível de proliferação 
→ células tronco, imunes, intestino, pele, folículo 
capilar. 
 Sempre ativa em células germinativas e 
tumorais. 
↪ Aumento da longevidade. 
 A replicação dos telômeros não é feita de forma 
convencional. 
↪ A região final é replicada por uma enzima 
chamada telomerase. 
 
A REPLICAÇÃO TELOMÉRICA 
 Os telômeros dos cromossomos humanos são 
constituídos de repetições de um conjunto de 6 
nucleotídeos. 
↪ Sequência TTAGGG. 
 
1 A telomerase reconhece a sequência telomérica. 
2 Estabelece ligação com o DNA. 
3 Estende a fita molde na direção de 5’ para 3’. 
4 Acrescentando uma nova repetição TTAGGG de 
cada vez. 
5 Estende além do ponto de perda. 
6 Fornece pedaço para ligação do primer de RNA. 
7 Completa sequência perdida. 
 
 
 
 
 
 
REPLICAÇÃO DOS TELÔMEROS 
 Células germinativas e células tronco sempre 
tem o gene da telomerase ligado. 
 Nem todas as células somáticas tem o gene da 
telomerase ligado. 
↪ Senescência = Envelhecimento celular. 
↪ Número limitado de divisões celulares. 
↪ Análise de tecido de pessoas idosas, mostra 
uma redução no número de células. 
 Telomerase sempre ativa: Células imortais. 
↪ Células tumorais.