SP-5

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Centro Universitário de Mineiros – UNIFIMES
Campus Trindade 
Curso de Medicina
 Tutoria 2ª Etapa
 Unidade II 
SP5- Mãos de costureira
Alunos: Clara Borges Oliveira Guimarães, Giovana Figueiredo Maciel, Izadora Oliveira Franco, James Veloso Almeida Junior, João Víctor Matias Sena, Jully Faria Monteiro, Luciana Amaral Garcia, Pedro Lucas Pereira Matos, Rafaela Teixeira da Silva.
Coordenador: Clara Borges Oliveira Guimarães
Relator: James Veloso Almeida Junior
Trindade – GO
 20/09/2019
 Clara Borges Oliveira Guimarães/ 201910629
 Giovana Figueiredo Maciel / 201910644 
Izadora Oliveira Franco / 201910666 
James Veloso Almeida Junior / 201910668
 João Víctor Matias Sena/ 201910689
 Jully Faria Monteiro/ 201910048
 Luciana Amaral Garcia / 201910684
 Pedro Lucas Pereira Matos/ 201910646
 Rafaela Teixeira da Silva / 201910688
SP5 – Mãos de costureira 
Relatório da situação de número 5 com o objetivo parcial para obtenção de nota, sob orientação da professora Dra. Thalita. 
 
 Trindade – GO 
20/09/2019
SUMÁRIO
OBJETIVOS...............................................................................................................................4
INTRODUÇÃO..........................................................................................................................5
RESPOSTAS E DISCUSSÕES.................................................................................................6
CONCLUSÃO..........................................................................................................................21
REFERÊNCIAS........................................................................................................................22
OBJETIVOS
· Entender os mecanismos de autotolerância imunológica.
· Caracterizar os mecanismos de perda de autoimunidade e as suas relações com as doenças autoimunes.
· Conhecer as reações de hipersensibilidade.
INTRODUÇÃO
Este relatório foi redigido com o intuito de aprender diante da abertura e fechamento da tutoria que por sua vez tem a intensão de discutir casos clínicos, influenciando na aprendizagem geral e nos estudos das outras habilidades disciplinares do curso de medicina da faculdade UNIFIMES – Centro Universitário de Mineiros.
 O presente relatório que será abordado demonstrará a situação problema cinco (SP5), na qual retrata a história da Sra. Francisca, uma paciente que procurou atendimento na Unidade Básica de Saúde (UBS) após apresentar febre baixa, dores nas articulações “principalmente nas mãos”, relatou também dificuldade para realizar suas atividades do dia a dia, alterações típicas de Artrite Reumatoide, como “Pescoço de cisne” e “Botoeira”.
À vista disso, foi possível discutir e elaborar objetivos de aprendizagem que compreende como ocorre o processo do mecanismo de auto tolerância, fatores desencadeantes, perda da auto tolerância, doenças autoimunes e o mecanismos de hipersensibilidade.
RESPOSTAS E DISCUSSÕES
Define-se tolerância imunológica como a não responsividade a um antígeno próprio, conseguida por meio da exposição prévia ao mesmo. Quando linfócitos específicos encontram antígenos, estes podem ser ativados, induzindo respostas imunológicas, geralmente à antígenos microbianos; esses linfócitos também podem ser inativados ou eliminados, quando reconhecem antígenos próprios, levando à tolerância. Ainda, os linfócitos podem ignorar a presença de um antígeno; ignorância imunológica. Os antígenos que induzem a tolerância são chamados de tolerógenos ou tolerogênicos (antígenos próprios), a fim de distingui-los dos imunógenos que geram imunidade contra microrganismos. Quando o mecanismo da auto tolerância falha, o sistema imune pode agredir células e tecidos próprios, levando à autoimunidade, e às doenças autoimunes. (Imunologia celular e molecular, Abbas) 
A tolerância imunológica a antígenos próprios pode ser induzida quando: 
(1) Os linfócitos em desenvolvimento encontram esses antígenos nos órgãos linfoides centrais, geradores (medula óssea e timo) ocasionando uma tolerância central.
(2) Os linfócitos maduros encontram antígenos próprios nos tecidos periféricos (baço e linfonodos) ocasionando uma tolerância periférica. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
	Entretanto, a tolerância central não é perfeita e alguns linfócitos autorreativos acabam por completar sua maturação. Dessa maneira, os mecanismos de tolerância periférica são necessários para prevenir a ativação desses linfócitos potencialmente perigosos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Visão geral da tolerância imunológica:
 Os indivíduos normais são tolerantes aos seus próprios antígenos porque os linfócitos responsáveis pelo reconhecimento dos auto antígenos são eliminados ou inativados, ou a especificidade desses linfócitos encontram-se alteradas. A tolerância resulta do reconhecimento dos antígenos por linfócitos específicos, sendo que a tolerância central ocorre durante um estágio de maturação dos linfócitos, no qual o encontro com um antígeno pode levar à morte celular ou à substituição de um receptor de antígeno autorreativo por outro que não apresente esta condição. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
 A tolerância periférica desencadeia-se quando linfócitos maduros reconhecem auto antígenos e morrem por apoptose ou quando se tornam incapazes de serem ativados pela reexposição àquele antígeno. Ela também é mantida pelas células T regulatórias (T reg) que suprimem ativamente os linfócitos auto antígeno-específicos, a supressão pelas células T reg ocorre nos órgãos linfoides secundários e nos tecidos não linfoides e alguns auto antígenos são sequestrados do sistema imunológico e outros antígenos são ignorados. Os antígenos externos, na ausência de sinais coestimulatórios, podem inibir as respostas imunológicas por meio da indução da tolerância em linfócitos específicos. (Imunologia celular e molecular, Abbas) 
 (ABBAS, 2015)
A capacidade do sistema imunológico de estabelecer diferenças entre antígenos estranhos e antígenos próprios é a responsabilidade do HLA codificado por genes de MHC. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS T
Os linfócitos TCD4+ controlam todas as respostas imunes aos antígenos proteicos, se os linfócitos TCD4+ não são responsivos aos antígenos proteicos próprios isso pode prevenir a resposta imune celular e humoral. A falha na tolerância dos TCD4+ pode resultar em autoimunidade manifestada através da agressão mediada pelas células T contra os antígenos próprios. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Tolerância Central dos Linfócitos T:
 Seleção negativa/ deleção: Se um linfócito T imaturo interage fortemente com um antígeno próprio, apresentado pelas células de apresentação ao antígeno (APCs) e MHC no timo, esse linfócito sofre apoptose antes de completar o processo de maturação. Os dois principais fatores que determinam se um auto antígeno particular induzirá a seleção negativa de timócitos autorreativos são: a presença daquele antígeno no timo (por expressão local ou chegada através da corrente sanguínea) e a afinidade dos receptores de célula T dos timócitos (RCTs) que reconhecem o antígeno. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Os antígenos que estão presentes no timo incluem muitas proteínas circulantes e proteínas associadas a células que estão amplamente distribuídas nos tecidos. O timo ainda conta com um mecanismo especial para expressar muitos antígenos de proteínas que, em geral, estão presentes somente em determinados tecidos periféricos, de modo que células T imaturas específicas para esses antígenos podem ser deletadas do repertório de células T em desenvolvimento. Esses antígenos de tecidos periféricos são expressos nas células epiteliais medulares tímicas sob o controle da proteína reguladora autoimune (AIRE). Algumas células TCD4+ imaturas que reconhecem antígenos próprios no timo não morrem,mas se desenvolvem em células T reguladoras e entram nos tecidos periféricos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
 
 (ABBAS, 2015)
 Tolerância Periférica dos Linfócitos T:
É induzida quando as células T maduras reconhecem antígenos próprios nos tecidos periféricos, levando à inativação funcional (anergia) ou morte, ou quando os linfócitos auto reativos são suprimidos pelas células T reguladoras. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
(ABBAS, 2015)
· Anergia: A exposição de células T CD4+ maduras a um antígeno (sinal 1) na ausência de moléculas de co-estimulação expressas nas APCs (como a B7) ou imunidade inata (sinal 2) pode tornar as células incapazes de responder àquele antígeno. Os receptores de antígenos nas células T (TCR) podem perder suas habilidades de transmitir sinais ativadores ou as células T podem englobar um dos receptores inibitórios (CD28, CTLA-4).
· Supressão imune por células T reguladoras: Podem se desenvolver no timo ou nos tecidos periféricos ao reconhecer antígenos próprios e bloquear a ativação de linfócitos específicos e prejudiciais para esses antígenos. As células reguladoras são as TCD4+ que expressam altos níveis da cadeia do receptor de IL-2, denominada CD25 dependentes de um fator de transcrição chamado FOXP3. A sobrevivência e função das células T reguladoras são dependentes de IL-2 (IL-2 ativa o fator de transcrição STAT5 que pode aumentar a expressão de FOXP3), algumas células reguladoras produzem citocinas, como o TGF-β (estimula a expressão de FOXP3, ativa a produção de IgA, promove reparo tecidual após o término da reação imunológica local e da reação inflamatória) e IL-10, que bloqueia a ativação de linfócitos B, células NK e macrófagos (a IL-10 inibe a produção de IL-12 por células dendríticas ativadas e macrófagos) elas podem também inibir APCs. As células T regulatórias são produzidas principalmente através do reconhecimento de auto antígenos no timo e através do reconhecimento de auto antígenos e antígenos externos em órgãos linfoides periféricos.
(ABBAS, 2015)
· Deleção: O reconhecimento de antígenos próprios pode estimular vias de apoptose dos linfócitos T. 
· Via mitocondrial: reconhecimento antigênico induz a produção de proteínas pró-apoptóticas nas células T que induzem à morte na qual várias proteínas mitocondriais surgem e ativam as capazes, enzimas citosólicas. Os antígenos próprios que são reconhecidos após grande estimulação, não estimulam a produção de proteínas anti-apoptóticas resultando em morte celular. Esta via inicia-se quando as proteínas citoplasmáticas da família Bcl-2, que pertencem à subfamília BH3 são ativadas em resposta à privação de fator de crescimento, estímulos nocivos, dano ao DNA ou certos tipos de sinalização mediada por receptores (p. ex., sinais fortes gerados por auto antígenos em linfócitos imaturos). As proteínas BH3 são sensores de estresse celular que se ligam a efetores e reguladores do processo de morte celular.
 - Via dos receptores da morte: O reconhecimento de antígenos próprios podem levar à co-expressão de receptores (homólogos aos receptores de fator de necrose tumoral – TNF) para a morte e os seus ligantes; interações receptores-ligantes. Os receptores da morte, são: FAS (CD95) e FASLM. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
 Tolerância Periférica em Linfócitos T CD8+
As células T CD8+ ao reconhecerem os peptídeos associados à MHC de classe I sem co-estimulação ou ajuda da célula T, as células CD8+ tornam-se anérgicas. Nesta situação, as células CD8+ encontrariam o sinal 1 (antígeno) sem sinais secundários e o mecanismo de anergia seria essencialmente o mesmo dos linfócitos T CD4+. Os receptores inibitórios como o PD-1 suprimem a ativação das células CD8+ e podem estar envolvidos no término das respostas das mesmas em um fenômeno chamado de exaustão, as células T regulatórias CD25+ podem inibir diretamente a ativação de células T CD8+ ou suprimir células auxiliares CD4+ que são necessárias para respostas completas das células T CD8+. Essas, são expostas a elevadas concentrações de auto antígenos e também podem sofrer morte celular por apoptose. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
 
TOLERÂNCIA DOS LINFÓCITOS B
 Os polissacarídeos, lipídios e ácidos nucleicos são antígenos independentes de células T não sendo reconhecidos por eles. Esses antígenos provocam tolerância em linfócitos B para prevenir a produção de auto anticorpos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Tolerância Central dos linfócitos B: 
Quando um linfócito B imaturo reage fortemente com um antígeno próprio na medula óssea, as células B podem ser destruídas (seleção negativa) quanto podem alterar a especificidade do seu receptor (editoramento) que significa reativar sua estrutura de recombinação do gene da imunoglobulina e passar a expressar outra cadeia de Ig e isso reduz a probabilidade de que células B próprias, reativas e nocivas saiam da medula. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
Tolerância Periférica dos linfócitos B:
 Os linfócitos B maduros que encontram antígenos próprios em altas concentrações nos tecidos linfoides periféricos entram em anergia e não podem responder novamente aquele antígeno. E se os linfócitos B reconhecerem antígenos próprios, mas não receberem estímulos de linfócitos T, as células B tornam-se anérgicas, essas podem ser excluídas dos tecidos linfoides e morrer. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
A autoimunidade é definida como uma resposta imune contra antígenos próprios. Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade são a suscetibilidade genética e os gatilhos ambientais, como infecções e lesão local no tecido. Os genes de suscetibilidade podem prejudicar os mecanismos de auto tolerância; a infecção ou necrose nos tecidos promovem o influxo de linfócitos autorreativos e a ativação dessas células, resultando em lesão tecidual. As infecções e lesão tecidual também podem alterar a forma como os auto antígenos são apresentados para o sistema imunológico, levando à falha da auto tolerância e à ativação dos linfócitos autorreativos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Características das doenças autoimunes:
 As doenças autoimunes podem ser sistêmicas ou órgão-específicas, dependendo da distribuição dos auto antígenos que são reconhecidos, vários mecanismos efetores são responsáveis pela lesão do tecido em diferentes doenças autoimunes. Esses mecanismos incluem complexos imunológicos, auto anticorpos circulantes e linfócitos T autorreativos. As doenças autoimunes tendem a ser crônicas, progressivas e de autoperpetuação e as razões para essas características, são: (1) os auto antígenos que disparam essas reações são persistentes, (2) uma resposta iniciada contra um auto antígeno que lesiona tecidos pode resultar na liberação e alteração de outros antígenos teciduais na ativação de linfócitos específicos para esses outros antígenos e na exacerbação da doença. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
Anormalidades Imunológicas que Levam à Autoimunidade:
• Tolerância ou regulações defeituosas: A falha dos mecanismos de auto tolerância em células T ou B levando ao desequilíbrio entre a ativação e controle de linfócitos é a causa subjacente de todas as doenças autoimunes. A perda da auto tolerância pode ocorrer se linfócitos autorreativos não forem deletados ou inativados durante ou após a sua maturação, também pode ocorrer se as APCs forem ativadas de modo que auto antígenos sejam apresentados ao sistema imunológico de forma imunogênica. Os modelos experimentais e estudos limitados em humanos mostram que qualquer um dos mecanismos a seguir pode contribuir para a falência da auto tolerância:
- Defeitos na deleção (seleção negativa) de células T ou B ou na edição de receptores em células B durante a maturação dessas células nos órgãos linfoides centrais;
- Defeitos no número e função de linfócitos T regulatórios;
- Apoptose defeituosa de linfócitos autorreativosmaduros;
- Função inadequada de receptores inibitórios.
• Apresentação anormal de auto antígenos: Essas anormalidades podem incluir expressão aumentada e persistência de auto antígenos que são normalmente degradados ou alterações estruturais nesses antígenos.
• Inflamação ou resposta imunológica inata inicial: Essas reações podem contribuir para o desenvolvimento de doença autoimune através da ativação das APCs que se sobrepõem aos mecanismos regulatórios, resultando em ativação excessiva da célula T. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Um grande foco tem sido colocado no papel das células T na autoimunidade por duas razões principais. A primeira razão é que as células T auxiliares são reguladores-chave de todas as respostas imunológicas às proteínas e muitos auto antígenos implicados nas doenças autoimunes são proteínas. A segunda razão é que diversas doenças autoimunes estão geneticamente ligadas ao MHC (o complexo HLA, em humanos) e a função das moléculas do MHC é a apresentação de antígenos peptídeos para as células T. As anormalidades nas células T auxiliares também podem levar à produção de auto anticorpo porque essas células são necessárias para a produção de anticorpos de alta afinidade contra antígenos proteicos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
Papeis das infecções na autoimunidade:
 A infecção de um tecido pode induzir uma resposta local da imunidade inata e essa pode desencadear o aumento da expressão de co-estimuladores e citocinas pelas APCs teciduais. Essas APCs ativadas são capazes de estimular as células T autorreativas que encontram antígenos próprios nos tecidos. A infecção pode quebrar a anergia das células T e promover a ativação dos linfócitos auto reativos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
 No mimetismo molecular, algumas infecções microbianas podem produzir peptídeos antigênicos que são similares e que reagem de maneira cruzada com antígenos próprios, causando ataque imune contra antígenos próprios. Os anticorpos produzidos contra proteínas microbianas atacam proteínas próprias. As infecções podem causam dano tecidual e liberar antígenos que normalmente são sequestrados e ignorados pelo sistema imunológico, a liberação desses antígenos podem iniciar uma resposta autoimune contra o tecido. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
(ABBAS, 2015)
Mecanismos de Doença Autoimune:
(1) Hereditariedade: Os fatores genéticos podem aumentar a incidência e a gravidade de doenças autoimunes conforme mostrado pelo agrupamento familiar de diversas doenças autoimunes e pela observação de que determinados tipos de HLA hereditários ocorrem com maior frequência em indivíduos com diversos transtornos imunológicos e linfoproliferativos.
(2) Fatores ambientais e agentes infecciosos.
(3) Degradação da Anergia de Células T: A anergia é um estado de ausência de resposta a um antígeno, ela envolve a inativação prolongada ou irreversível de linfócitos como aquela induzida por um encontro com auto antígenos. A ativação de células T CD4+ antígeno-específicas requer dois sinais: (1) reconhecimento do antígeno em associação com moléculas de MHC classe II na superfície de uma célula apresentadora de antígenos e (2) um conjunto de sinais co-estimuladores proporcionado pela célula apresentadora de antígeno (APC). Se o segundo sinal coestimulador não for efetuado, a célula T torna-se anérgica, a maioria dos tecidos normais não expressam as moléculas co-estimuladoras e, por conseguinte, estão protegidos de células T autorreativas. Contudo, essa proteção pode ser quebrada se as células normais que não expressam normalmente as moléculas co-estimuladoras forem induzidas a expressá-las. Podem ocorrer algumas induções após uma infecção ou em situações nas quais existem necrose tecidual e inflamação local.
(4) Liberação de Antígenos Sequestrados: Normalmente o corpo não produz anticorpos contra auto antígenos. Por conseguinte, qualquer auto antígeno que foi completamente sequestrado durante o desenvolvimento e a seguir reintroduzido no sistema imunológico é passível de ser visto como estranho. As alterações na estrutura do antígeno ou na liberação de antígenos ocultos também podem contribuir para a persistência de transtornos autoimunes.
(5) Superantígenos: Os superantígenos são um conjunto de substâncias que incluem as exotoxinas, estafilocócicas e estreptocócicas que podem provocar um curto-circuito na sequência normal de eventos em uma resposta imunológica, levando à ativação inadequada de células T auxiliares CD4 +. Os superantígenos dispensam o processamento e a apresentação de antígenos por APCs para induzir uma resposta de células T. Em vez disso são capazes de interagir com um receptor de células T fora do sítio de ligação normal ao antígeno. Esse modelo diferenciado de ativação, junto com a habilidade dos superantígenos de se ligarem a uma ampla variedade de moléculas de MHC classe II, leva à ativação de grande quantidade de células T, independentemente de sua especificidade de MHC/peptídeos. (Imunologia celular e molecular, Abbas)
CONCLUSÃO
Diante da situação problema 5 que estudamos na disciplina tutoria, compreendemos que a senhora Francisca ao ir a UBS Sobradinho e se consultar com o doutor Fernão foi diagnosticada com a doença Artrite Reumatoide que pode também ser conhecida como “Pescoço de cisne” ou “Botoneira”, essa enfermidade é considerada autoimune. Além de conhecer um pouco mais sobre essa doença autoimune, estudamos sobre os mecanismos de auto tolerância, as causas e consequências de suas falhas e sobre as reações de hipersensibilidade.
Muitos sinais são utilizados pelo sistema imunológico para diferenciar ligantes próprios de estranhos, como o encontro com o ligante quando o linfócito ainda está imaturo, altas concentrações de ligantes e a ligação desses ligantes na ausência de citocinas pró-inflamatórias ou sinais coestimuladores. No entanto, todos esses mecanismos estão propensos a erros, pois nenhum deles conseguem distinguir de fato um ligante próprio de outro que não o é em nível molecular.
Os fatores que contribuem para o desenvolvimento da autoimunidade, são: a suscetibilidade genética e os fatores ambientais (como a infecção e a lesão local no tecido). Os genes podem prejudicar os mecanismos de auto tolerância e a infecção ou necrose nos tecidos podem promover a atuação de linfócitos auto reativos e a ativação dessas células resultando em uma lesão tecidual.
Nesse sentido, as doenças autoimunes possuem características relevantes para a definição de seus mecanismos sendo que essas podem ser sistêmicas ou órgão-específicas sendo dependentes da distribuição dos autos antígenos que são reconhecidos. Dessa forma, conseguimos entender que as características clínicas e patológicas das doenças geralmente são determinadas pelas respostas autoimunes dominantes e também conhecer os demais objetivos traçados na matéria tutoria sobre a situação problema de número 5 (SP5).
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
ABBAS, Abul K.; LITCHMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv; IMUNOLOGIA : Celular e Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: ELSEVIER, 2015. p. 1-536