CARCINOGÊNESE RESUMO COMPLETO

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VICTORIA CHAGAS 
 
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CARCINOGÊNESE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
VICTORIA CHAGAS 
 
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CARCINOGÊNESE 
 
❖ ESTÁGIO DE INICIAÇÃO (IRREVERSÍVEL) 
 
 Ela se caracteriza pela ocorrência de uma mutação inicial em uma célula normal, 
conferindo a esta vantagens de crescimento e sobrevivência em relação às vizinhas e 
direcionando-a para um perfil tumoral 
 Para o desenvolvimento do câncer é preciso um acúmulo de diversas alterações genéticas 
e evasão do sistema imune. 
 Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos do dano genético: 
1) Proto-oncogenes: Promotores de crescimento (RAS, MYC) 
2) Genes supressores de tumor: Inibidores crescimento (p53, pRb) 
3) Genes que regulam a apoptose: Morte celular programada 
4) Genes envolvidos no reparo do DNA 
 Apesar de geneticamente modificadas, ainda não é possível 
identificar como tumor clinicamente 
 
❖ ESTÁGIO DE PROMOÇÃO (REVERSÍVEL) 
 
 Nele, as células geneticamente alteradas, ou seja, "iniciadas", sofrem o efeito dos agentes 
cancerígenos classificados como oncopromotores (aumenta alterações cromossômicas) 
 A célula iniciada é transformada em célula maligna, de forma 
lenta e gradual. Para que ocorra essa transformação, é 
necessário um longo e continuado contato com o agente 
cancerígeno promotor. 
 Ex.: fatores que promovem a transformação → alimentação, 
exposição excessiva e prolongada a hormônios, cigarro, 
inflamação crônica e drogas. 
 
❖ ESTÁGIO DE PROGRESSÃO (IRREVERSÍVEL) 
 
 Envolve a multiplicação descontrolada e irreversível das células alteradas. 
 O câncer já está instalado e evoluindo até o surgimento das manifestações clínicas 
 As células cancerosas irão se estabelecer, crescendo e interagindo com células do 
microambiente tumoral. As ações de mediadores inflamatórios promovem a evasão dos 
mecanismos apoptóticos, o aumento da sobrevivência celular e vantagens replicativas, 
além de serem intimamente relacionadas com os processos de angiogênese e metástase. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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❖ CARACTERÍSTICAS DO TUMOR 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 O acúmulo de mutações da origem às 
características da célula cancerosa, as 
quais são: 
1) Autossuficiência nos sinais de 
crescimento: O crescimento dos cânceres 
se torna autônomo e não é regulado por 
indícios fisiológicos 
2) Insensibilidade aos sinais inibidores de 
crescimento: Genes de supressão tumoral 
3) Evasão da morte celular: sobrevivem em 
condições que normalmente levaria a 
apoptose 
4) Potencial replicativo ilimitado: Torna as 
células cancerosas imortais 
5) Angiogênese: Sustenta o crescimento das 
células cancerosas 
6) Capacidade de invasão e disseminação: 
Invasão de tecidos locais e disseminação 
7) Reprogramação das vias metabólicas: 
Alteração para glicólise aeróbica 
8) Evasão do sistema imune 
 
 HETEROGENEIDADE TUMORAL: diferentes tipos de 
células tumorais que levam a lesões morfológicas e 
fenotípicas distintas, com diferentes morfologias 
celulares, expressão gênica, metabolismo, 
microambiente, proliferação e possibilidade de 
lesões metastáticas (relacionado a resistência a 
terapia) 
 
 MICROAMBIENTE TUMORAL: composto pelo 
parênquima (constituído por células neoplásicas ou 
transformadas) e pelo estroma (constituído por 
tecido conectivo, vasos sanguíneos e células 
inflamatórias) 
 
 EFEITO WARBURG: mesmo com oxigênio em 
abundância, as células tumorais mudam seu metabolismo para glicólise - a quantidade de 
ATP produzida é menor, porém o crescimento é mais rápido - as células tumorais convertem 
glicose em ácido lático → precisa dos esqueletos de carbono para a biossíntese de outros 
componentes necessários à proliferação 
 
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 EVASÃO DO SISTEMA IMUNE: células cancerosas que são altamente imunogênicas serão 
eliminadas, por isso diminuem a expressão de HLA1 ou MHC1 
 
1. AUTOSSUFICIÊNCIA NOS SINAIS DE CRESCIMENTO 
 
 As células cancerosas utilizam uma série de estratégias para impulsionar sua proliferação: 
 
o FATOR DE CRESCIMENTO: 
- Todas as células normais requerem estímulo de fator de crescimento para se proliferar 
- Muitas células cancerosas adquirem a autossuficiência sendo capaz de sintetizar os mesmos 
fatores de crescimento aos quais são responsivas (ação autócrina) 
- Interagem com o estroma e envia sinais para as células de suporte para sua ativação 
 
o RECEPTORES DE FATOR DE CRESCIMENTO 
- Proteínas receptoras mutantes liberam sinais mitogênicos (mitógeno= substância que estimula 
a proliferação celular) contínuos para as células, mesmo na ausência de fatores de 
crescimento. 
- Superexpressão dos receptores podem tornas células cancerosas hiper-responsivas a níveis 
que normalmente não deflagariam a proliferação. 
 
o PROTEÍNAS TRANSDUTORAS DE SINAL A JUSANTE 
- Mutação de genes codificadores de componentes das vias de sinalização a jusante dos 
receptores do fator de crescimento 
- Essas proteínas sinalizadoras acoplam-se ao fator de crescimento ativado e o transmitem ao 
núcleo, seja por meio de segundos mensageiros ou de cascata de fosforilação e ativação das 
moléculas de transdução de sinal 
 
• RAS: proto-oncogene mutado com mais 
frequência em tumores humanos; membro 
de uma família de pequenas proteínas G 
que ligam a GTP e GDP. 
 
→ NORMAL: oscilam entre um estado 
transmissor de sinal e um quiescente 
- É inativa quando ligada a GDP 
- O estímulo do fator de crescimento troca o 
GDP por GTP e RAS fica ativa. 
- RAS torna-se inativo novamente em pouco 
tempo pela atividade da GTPase que 
hidrolisa GDP em GTP. 
 
→ MUTADA: afeta a hidrólise de GTP, nisso a 
RAS é capturada em sua forma ativada e a 
célula é forçada a um estado de contínua 
proliferação. 
 
• ABL: proto-oncogene com atividade de 
tirosina quinase. 
- Sua atividade é deprimida por domínios 
reguladores negativos internos. 
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- Na leucemia mielógena crônica uma parte do gene ABL transloca-se do cromossomo 
9 para o 22 onde se fundo com parte do gene BCR formando a proteína híbrida BCR-
ABL → mantém o domínio da tirosina quinase, os autoassociados do domínio BCR, uma 
propriedade que desencadeia a atividade constitutiva da tirosina quinase → ativa todos 
os sinais que estão a jusante de RAS 
 
o FATORES DE TRANSCRIÇÃO NUCLEAR 
- Todas as vias de transdução de sinal entram no núcleo e causam impacto sobre muitos 
genes que levam ao processo mitótico. 
- A sinalização das oncoproteínas (RAS e ABL alteradas) é inadequada e continua 
estimulando os fatores nucleares de transcrição que impulsionam a expressão dos genes 
promotores de crescimento. 
- Grande número de proteínas (MYC, MYB, JUN, FOS e REL) funciona como fatores de 
transcrição reguladores da expressão dos genes promotores de crescimento, como as ciclinas 
 
• MYC: Família de genes reguladores e proto-oncogenes (ativador da G1) 
- Proto-oncogene envolvido com mais frequência nos tumores 
- Pode ativar ou reprimir a transcrição dos outros genes 
- Inclui os genes promotores de crescimento (CDKs) e genes inibidores de CDK (CDK1s) - 
- Desregulações de MYC promovem a proliferação do tumor por meio de aumento da 
expressão dos genes que promovem a progressão através do ciclo celular e reprimem 
genes que tornam lenta ou impedem a progressão através do ciclo celular 
- Regulador-chave do metabolismo intermediário, fazendo a regulação crescente dos 
genes que promovem a glicólise aeróbica (efeito de Warburg) e maior utilização de 
glutamina, duas alterações metabólicas características das células cancerosas 
 
2. INSENSIBILIDADE AOS INIBIDORES DE CRESCIMENTO 
 
 Corresponde à perturbação do controle do ciclo celular na transição da fase G1 → S 
 Os principais alvos são Rb (proteína retinoblastoma) e inibidoresdas cinases dependentes 
de ciclinas (CDK), que controlam o ciclo celular em G1/S e ativam a proliferação 
 
• CÉLULA NORMAL E CÉLULA DOENTE INIBIDA 
 
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• CÉLULA CANCEROSA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. EVASÃO A APOPTOSE 
 
 Mais comum: inativação do supressor de tumor p53 (50% dos tumores sólidos) que 
deflagra a apoptose quando não é possível o reparo ao DNA 
 Superexpressão de oncogenes 
 As caspases podem ser inibidas por uma família de proteínas chamadas de inibidores das 
proteínas da apoptose (IPAs) 
 Aumento da FLIP → inativa caspase 8 → interrompe apoptose 
 Retira FAZ e APAF1 
 Ativa receptores anti-apoptóticos 
 
4. POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO 
 
 Aumento da atividade da telomerase → crescimento celular descontrolados 
 Em 85-95% dos cânceres, a manutenção dos telômeros se deve à regulação crescente da 
enzima telomerase 
 
 
 
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5. ANGIOGÊNESE 
 
 Mesmo com as vantagens do crescimento, o diâmetro dos tumores não pode aumentar 
além de 1-2mm, a não ser que estejam vascularizados → é a distância máxima no qual 
oxigênio, nutrientes e resíduos podem se difundir a partir dos vasos sanguíneos 
 São caracterizados por vasos tortuosos, parede fina e alto metabolismo. 
 Células cancerosas (e os grandes tumores benignos) podem estimular: 
1) Neoangiogênese: Novos vasos brotam de capilares preexistentes 
2) Vasculogênese: Células endoteliais são recrutadas da medula óssea 
 
 INDUTORES: VEGF (fator de crescimento endotelial), p53 (induz síntese) e alguns fatores 
secretados pelas células inflamatórias e do microambiente tumoral como TGFCX 
- Estímulo fisiológico: HIPÓXIA (estimula a produção de citocinas e VEGF) 
 INIBIDORES: TPS-1 (inibidor de trombospodina) → induzido pela p53 
 
 A base molecular da alteração angiogênica envolve maior produção de fatores 
angiogênicos e/ou perda de inibidores de angiogênese, controlado pela hipóxia. 
 
 
6. INVASÃO E DISSEMINAÇÃO (METÁSTASE) 
 
 Consiste na invasão do MEC e disseminação 
vascular e realojamento das células tumorais 
 3 vias de disseminação: linfática (paredes mais 
fracas; + comuns em carcinomas), sanguínea (+ 
comum em sarcomas e + perigosas) e cavitária. 
 
• INVASÃO DO MEC: 
- Degradação do MEC (MMP’s – enzimas 
proteolíticas liberadas pelo tumor e 
citocinas) 
- TEM → transição epitelial mesenquimal 
(mudança de fenótipo) → leva a perda ou 
expressão reduzida de marcadores 
específicos das células epiteliais (células 
perdem o contato célula-célula diminuindo 
junções aderentes como as e-caderinas e 
ganham propriedades de células tronco) 
 
- Etapas: 
1. Afrouxamento das células tumorais 
2. Degradação da membrana basal 
(digeridas por proteases) e tec. Conjuntivo 
3. Alterações na fixação das células tumorais 
as proteínas do MEC 
4. Locomoção 
 
 
 
 
 
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• DISSEMINAÇÃO VASCULAR 
- Quando na circulação são vulneráveis a destruição pelas células imunes 
- Algumas agregam aos leucócitos circulantes (plaquetas) 
- CTC’S → células tumorais circulantes) → 
1 em 1000 conseguem circular. 
- Por meios de mecanismos semelhantes a invasão do MEC, invade órgãos 
- Extravasam a circulação a parte da fixação a membrana basal endotelial 
- Local de extravasamento e a distribuição das metástases no órgão geralmente podem 
ser previstos pela localização do tumor primário e sua drenagem vascular ou linfática 
 
 O tropismo do órgão pode se relacionar com: liberação de exossomos que vão para a 
corrente sanguínea criando ciclo de citocinas que atraem células tumorais (quimiotaxia); 
expressão de moléculas de adesão que se expressam nos órgãos-alvos e capacidade de 
colonizar local com estroma receptivo (induzir angiogênese). 
 
 Células hibernantes em G0 não morrem na quimioterapia e pode voltar tempos depois → 
REINSCIDÊNCIA 
 
 GENES DA INICIAÇÃO DA METÁSTASE: 
- TWIST, HMP, IL-11, COX-2, VEGF, RANKL 
 
8. EVASÃO DO SISTEMA IMUNE 
 Os antígenos tumorais são apresentados na superfície celular pelas moléculas MHC1 e 
são reconhecidas por CD8+ e CTLs → um dos mecanismos é diminuir o MHC1 
 
 MECANISMOS DE ESCAPE: 
1. Crescimento seletivo de variantes negativas dos antígenos 
- Eliminação de subclones durante a progressão do tumor fortemente imunogênicos 
2. Imunossupressão - Os tumores ou os produtos tumorais podem ser imunossupressores 
- Alguns tumores expressam FasL, que pode engajar Fas nas superfícies celulares imunes e 
induzir a célula imune a entrar em apoptose 
3. Resistência a TCD8 e NK 
4. Mascaramento do antígeno - Muitas células tumorais produzem uma cobertura mais 
espessa de moléculas glicocálices → bloquear o acesso de células imunes às moléculas 
apresentadoras de antígenos, impedindo o reconhecimento do antígeno e a morte 
5. Regulação decrescente de moléculas coestimuladoras - As moléculas coestimuladoras 
são necessárias para iniciar fortes respostas das células T. Muitos tumores reduzem a 
expressão dessas moléculas