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FACULDADE CATHEDRAL 
I-BRAS – INSTITUTO BRASIL DE PÓS-GRADUAÇÃO, CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA 
 
 
 
 
  
 
 
ALAN ALDO COSTA FERNANDES
 
 
  
 
 
 O USO INDISCRIMINADO DO PARACETAMOL E SUAS CONSEQUÊNCIAS: UMA REVISÃO
 
 
 
BOA VISTA
2018
FACULDADE CATHEDRAL 
I-BRAS – INSTITUTO BRASIL DE PÓS-GRADUAÇÃO, CAPACITAÇÃO E ASSESSORIA 
 
 
 
 
ALAN ALDO COSTA FERNANDES
 
 
 
 
  O USO INDISCRIMINADO DO PARACETAMOL E SUAS CONSEQUÊNCIAS: UMA REVISÃO
 
 
Artigo apresentado como requisito parcial para a conclusão do Curso de Pós-graduação em Farmacologia Clínica e Farmácia Clínica da Faculdade Cathedral/I-Bras. 
Orientador: Dr. Gildomar Lima Valasques Júnior.
 
BOA VISTA
2018
ALAN ALDO COSTA FERNANDES
 
 
 
 
 
   
 
 O USO INDISCRIMINADO DO PARACETAMOL E SUAS CONSEQUÊNCIAS: UMA REVISÃO
 
 
 
Trabalho apresentado para a obtenção do título de Especialista em Farmacologia Clínica e Farmácia Clínica, realizado pela Faculdade Cathedral/Instituto Brasil de Pós-Graduação.
Aprovado em ____/____/____ Nota
 
Professor Avaliador
Professor Avaliador
 
 
BOA VISTA
2018
 O USO INDISCRIMINADO DO PARACETAMOL E SUAS CONSEQUÊNCIAS: UMA REVISÃO
 ALAN ALDO COSTA FERNANDES ¹
GILDOMAR LIMA VALASQUES JÚNIOR ²
RESUMO
O paracetamol é o analgésico e antipirético mais utilizado no mundo inteiro. É um medicamento de venda livre disponível em várias formas e dosagens farmacêuticas. No entanto, após uma dose elevada ingerida, pode provocar hepatotoxicidade decorrente do esgotamento dos níveis de glutationa hepática e do excesso de produção de N-acetil-p-benzoquinonaimina (NAPQI), um metabolito alquilado, que se liga aos grupos sulfidrilo das proteínas hepáticas originando necrose dos hepatócitos. Objetivo: este trabalho teve objetivo através da revisão da literatura especializada enfatizar a contribuição do profissional farmacêutico perante a sociedade para a promoção da saúde, sendo um elemento importante para a detecção e prevenção dos riscos inerentes do consumo abusivo e inadequado do paracetamol. Métodos: O presente trabalho desenvolveu-se por meio de estudo descritivo na forma de revisão bibliográfica e exploratório sobre o uso indiscriminado do paracetamol pela população em geral. As pesquisas foram feitas em periódicos disponíveis nas bases de dados Scielo (Scientific Library On-Line), Lilacs (Literatura para a Latino América e Caribe em Saúde), ANVISA (Agência Nacional da Vigilância Sanitária), Conselho Federal de Farmácia, utilizando os uni termos paracetamol, hepatotoxicidade, intoxicação, automedicação, problemas relacionados com medicamentos. Também foram examinadas as listas de referências dos artigos encontrados para identificar referências adicionais não encontradas nas bases. Trata-se de uma revisão bibliográfica que é a base que sustenta qualquer pesquisa científica gerando o desenvolvimento realizado com fundamentação teórica através de consultas a artigos específicos e autores prestigiados na área citada. Resultados: Foram analisados 35 artigos referentes ao assunto; sendo 15 excluídas por não atenderem aos critérios de inclusão. Os estudos mostraram que através de estratégias simples é possível verificar a diminuição significativa do número de intoxicações associados à terapêutica. Conclusão: Foi permitido concluir que através de estratégias simples é possível verificar a diminuição significativa do número de intoxicações associados à terapêutica, sendo fundamental o papel do farmacêutico, seja na orientação durante a dispensação, seja educando a comunidade sobre o uso do medicamento. 
Palavra-chave: Paracetamol, hepatotoxicidade, intoxicação, automedicação, problemas relacionados com medicamentos.
ABSTRACT Paracetamol is the analgesic and antipyretic used worldwide. Is a non-prescription medicine available in several pharmaceutical forms and dosages. However, after high-dose ingested, can cause liver toxicity resulting from the depletion of hepatic glutathione levels and the excess production of N-acetyl-p-benzoquinonaimina (NAPQI), a metabolite rented, which binds to the sulfidrilo groups liver proteins causing necrosis of hepatocytes. Objective: the objective of this work was through the specialized literature review emphasize the contribution of the professional pharmacist before the society for the promotion of health, being an important element in the detection and prevention of the risks inherent in abusive and inappropriate consumption of acetaminophen. Methods: the present study developed by means of descriptive study in the form of literature review and on the indiscriminate use of exploratory paracetamol by the population in General. The surveys were made available in journals in the Scielo databases (Scientific Library online), Lilacs (literature for the Latin America and Caribbean in health), ANVISA (national health surveillance Agency), the Federal Council of Pharmacy, using the uni terms acetaminophen, hepatotoxicity, intoxication, self-medication, drug-related problems. Were also examined the references lists of articles found to identify additional references not found in the bases. This is a literature review that is the foundation that underpins any scientific research generating development carried out with theoretical foundation via queries to specific articles and authors renowned in the area quoted. Results: 35 were analyzed articles regarding the subject; being deleted 15 do not meet the criteria for inclusion. Studies have shown that through simple strategies it is possible to check the significant decrease in the number of poisonings associated with the therapy. Conclusion: it was allowed to conclude that through simple strategies it is possible to check the significant decrease in the number of poisonings associated with the therapy, being fundamental the role of the pharmacist in guidance during the dispensation, is educating the community about the use of the medicine.
 Keyword: Acetaminophen, hepatotoxicity, intoxication, self-medication, problems with medicines.
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 Farmacêutico. Aluno do Curso de Farmacologia Clínica e Farmácia Clínica 
²Farmacêutico. Doutor em Biotecnologia – PPGBiotec. Professor Adjunto da Universidade Estadual do Sudoeste da Bahia.
1. INTRODUÇÃO
O paracetamol (N-acetil-p-aminofenol ou acetaminofeno) é o analgésico e antipirético mais utilizado na atualidade. Foi sintetizado pela primeira vez em 1878, por Harmon Morse e a primeira vez em que se utilizou clinicamente foi em 1887, por Joseph von Mering. Nessa altura o analgésico de primeira escolha era a fenacetina, mas só nos anos 50 é que Brodie e Axelrod demonstraram que o paracetamol era o metabolito ativo deste fármaco. Assim, o paracetamol substituiu a fenacetina no mercado dos Estados Unidos da América, porque esta demonstrou ser nefrotóxica. Também nos anos 80, o paracetamol tornou-se o analgésico e antipirético mais utilizado em crianças, porque se associou a toma de ácido acetilsalicílico à ocorrência do Síndrome de Reye em crianças (Ghanem et al., 2016). O paracetamol é um inibidor seletivo da ciclo-oxigenase e sabe-se que ele tem capacidade analgésica porque é capaz de modular o sistema canabinóide endógeno. Por outro lado, este fármaco tem ação no centro da termoregulação do hipotálamo, pois é capaz de inibir o efeito dos pirogéneos e deste modo atuar no mecanismo da febre. No entanto possui um fraco poder anti-inflamatório. (Ghanem et al., 2016; INFARMED, 2014). 
 	Além disso, o paracetamol está presente em diferentes dosagens e formas farmacêuticas, sendo a maioria medicamentos não sujeitos a Receita Médica. Por outro lado, também existem formulações de paracetamol com outros fármacos, como o tramadol. Apesar de ser considerado um fármaco com uma boa margem terapêutica e seguro, o paracetamol é responsável por desencadear, em doses elevadas, Falência Hepática Aguda, devido à sua hepatotoxicidade. Este fenômeno ocorre porqueo paracetamol é metabolizado pelas enzimas CYP450, formando um metabolito tóxico, o NAPQI. (Ghanem et al., 2016).
 	Em meados dos anos 80, registaram-se os primeiros episódios de hepatotoxicidade e Consequente Falência Hepática Aguda, com um desfecho fatal. (Ghanem et al., 2016). Como o paracetamol é um fármaco muito utilizado tanto em crianças como em adultos, torna-se imperativo para o farmacêutico não só conhecer o metabolismo e os mecanismos de toxicidade e, mas também explorar novas abordagens da terapêutica no caso de intoxicações.
O paracetamol é um anti-inflamatório não-esteroide (AINE), inibidor da ciclo-oxidase (COX), não seletivo para COX-1 e COX-2 e seletivo para COX-3 que é expresso em maiores quantidades no córtex cerebral e no coração. Durante a sua metabolização no fígado são produzidos metabólitos tóxicos em pequenas quantidades o que permite que o sistema defensivo do próprio fígado os neutralize, mas quando consumido em doses muito altas uma grande quantidade de substâncias tóxicas também é produzida, e o fígado não consegue neutralizá-las resultando em danos ao próprio órgão (BATLOUNI, 2010; MUNOZ-GARCIA; ANDRADE, 2011). Essas lesões que ocorrem no fígado podem ocasionar em alterações dos fatores de coagulação que é um dos sistemas do corpo humano essenciais para biologia vascular. Esta relação é explicada devido ao fato desses fatores serem produzidos exclusivamente no fígado, com exceção do fator VIII. A coagulopatia decorrente de medicamento é um dos problemas que envolve esse tipo de intoxicação, afetando os fatores de coagulação, o TP e INR (BUCARETCHI et al., 2014; OWENS et al., 2015). 
A elevada biodisponibilidade do paracetamol e a sua utilização frequente, sem que seja necessária receita médica para a sua aquisição, leva a que seja um fármaco administrado em sobre dosagem numa tentativa de tratar a dor e a febre, podendo provocar insuficiência hepática aguda, que pode ser fatal (Pettie; Dow, 2013). Daí que seja também um fármaco muito utilizado na indução do suicídio.
Existem diversos fatores que influenciam a sua ação hepatotóxica como a idade, o esvaziamento gástrico, o consumo de álcool, a síndrome de Gilbert, o uso concomitante de outros medicamentos, o jejum, entre outros, sendo, por isso, essencial avaliar a eficácia analgésica e antipirética do paracetamol para populações específicas de pacientes através do estudo da sua farmacocinética (Prins et al., 2008).
Medicamentos são no sistema de saúde de suma importância e, principalmente se utilizados de forma correta, trazem ao organismo sua estabilidade e qualidade de vida ao paciente. Contudo, condutas erronias podem resultar no uso indiscriminado de medicamentos que podem ocasionar graves consequência à saúde da população, tais como: diminuição da eficácia, reações adversas e dependência ao medicamento. Dentre outras consequências pode-se citar: efeitos colaterais, interações medicamentosas e, também, o agravo do quadro clínico do indivíduo (FERNANDES e CEMBRANELLI 2015). 
Assistência farmacêutica é primordial para prevenir erros, diminuindo assim riscos de reações adversas causadas pelos medicamentos. É de grande importância o papel do farmacêutico, pois é ele que tem condições técnicas e poderá ser a barreira para discutir prescrições médicas, orientar e prevenir possíveis erros com medicações (CRF-SP, 2012). 
A Resolução n° 585, de 2013, do Conselho Federal de Farmácia, define a farmácia clínica como área da farmácia voltada à ciência e à prática do uso racional de medicamentos, na qual os farmacêuticos prestam cuidado ao paciente, de forma a otimizar a farmacoterapia, promover saúde e bem-estar e prevenir doenças. 
2.0 OBJETIVOS
2.1 OBJETIVO GERAL
Objetivo deste trabalho é apresentar a população e profissionais da área de saúde sobre os riscos do paracetamol, isento de prescrição médica, evitando – se assim futuros problemas relacionados a intoxicação e demais efeitos adversos.
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
· O maior objetivo deste estudo foi proporcionar, aos profissionais da área da saúde, conhecimento dos riscos que pode acarretar o uso exagerado de paracetamol, a ponto de detalhar como o fármaco age no organismo humano, ressaltar os riscos à saúde humana ao tomar o paracetamol indiscriminadamente e apontar o papel do profissional Farmacêutico nessas circunstâncias.
· Avaliar como a assistência farmacêutica pode proporcionar benefícios resultando na prevenção da automedicação inadequada do paracetamol e suas consequências.
3. METODOLOGIA
 	O presente trabalho desenvolveu-se por meio de estudo descritivo na forma de revisão bibliográfica sobre o uso indiscriminado do paracetamol pela população em geral. As pesquisas foram feitas em periódicos disponíveis nas bases de dados Scielo (Scientific Library On-Line), Lilacs (Literatura para a Latino América e Caribe em Saúde), ANVISA (Agência Nacional da Vigilância Sanitária), Conselho Federal de Farmácia, utilizando os uni termos paracetamol, hepatotoxicidade, intoxicação, automedicação, problemas relacionados com medicamentos. Também foram examinadas as listas de referências dos artigos encontrados para identificar referências adicionais não encontradas nas bases. Trata-se de uma revisão bibliográfica que é a base que sustenta qualquer pesquisa científica gerando o desenvolvimento realizado com fundamentação teórica através de consultas a artigos específicos e autores prestigiados na área citada.
4. REFERÊNCIAL TEÓRICO 
4.1 AUTOMEDICAÇÃO
Segundo Tarcísio José Palhano (CRF. 2013), a automedicação é consequência de um autodiagnostico que uma pessoa leiga faz, mas não tem condições de identificar se está correto ou não. É óbvio que há o risco de diagnósticos errados. Assim, a escolha errada pode servir para mascarar o diagnóstico correto e retardar a instituição do tratamento adequado, pois somente depois da automedicação e do não alcance do efeito desejado é que o paciente irá procurar o médico. Isso significa mais tempo para tratar a doença e mais gastos com a saúde, seja pública ou privada.
A automedicação é o ato de tomar remédios por conta própria, sem orientação médica. Muitas vezes vista como uma solução para o alívio imediato de alguns sintomas pode trazer consequências mais graves do que se imagina. O uso de medicamentos de forma incorreta pode acarretar o agravamento de uma doença, uma vez que sua utilização inadequada pode esconder determinados sintomas (MENEZES et al. 2008).
“Pode-se identificar quatro tipos de automedicação: instintiva (restrito e individual), cultural (tradicional e popular), orientada (supervisão médica), induzida (sem supervisão médica) ” (MENEZES et al. 2008). O farmacêutico é o profissional que conhece os aspectos do medicamento e, portanto, ele pode dar uma informação privilegiada às pessoas que o procuram, na farmácia. Por isso sua atuação é muito importante para o uso correto do medicamento (MENEZES et al. 2008).
4.2 PARACETAMOL
O paracetamol, conhecido como acetaminofeno, é um anti-inflamatório muito fraco, derivado do p-aminofenol, sendo eficaz como antipirético e analgésico em doses típicas que inibem parcialmente as COX (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; LOPES; MATHEUS, 2012).
Todos os AINEs têm efeito anti-inflamatório parecido, são igualmente eficazes na redução de dor em doenças musculoesqueléticas agudas e crônicas, no controle de dor leve à moderada e febre. Empregam-se preferivelmente analgésicos não-opióides que incluem paracetamol, agente de primeira escolha, o qual as atividades anti-inflamatórias discretas e antiplaquetárias não são compartilhadas, distinguindo-se dos demais AINEs também não possui a predisposição de causar ulcerações gástricas e sangramentos possuindo uma margem de segurança se comparado aos outros AINEs (BRASIL, 2012; RANG et al., 2012).
As formas farmacêuticas encontradas e comercializadas são: cápsulas, drágeas ou comprimidos e também na forma de gotas, xarope, efervescentes e pastilhas. Esse fácil acesso ao paracetamol e o provável desconhecimento da população sobre seus efeitos nocivosao organismo têm aumentado expressivamente as intoxicações por esse fármaco. As manifestações tóxicas podem suceder por via transplacentária, decorrentes de ingestões intencionais de overdoses de paracetamol por mães nas 24 horas que antecedem o parto, na maior parte por ingestão dez vezes a dose terapêutica, ou devido a doses repetidas por via oral (LOPES; MATHEUS, 2012; BUCARETCHI et al., 2014).
Refere-se a um inibidor fraco, possivelmente o único dentre os AINEs, da COX cerebral na presença de altas concentrações de peróxido como observado nos locais de inflamação, já se sugeriu que a inibição das COX pode ocorrer de forma proporcionalmente mais alta no cérebro, explicando assim sua eficácia antipirética. Ainda permanece sob controvérsia se o paracetamol alivia a dor centralmente através da inibição de COX-3 (não um produto gênico separado, mas sim uma variante processada da COX-l) inibindo a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas. Também não está eliminada a ação do paracetamol sobre as outras isoformas de COX através da inibição de COX-2 em baixas taxas de atividade enzimática (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; LOPES; MATHEUS, 2012; RANG et al., 2012).
A dose terapêutica convencional varia de 325 a 1000 mg em adultos a cada 4-6 horas, não ultrapassando 4000mg ao dia e nos alcoólatras crônicos não exceder 2.000mg/dia. Já em crianças, pode-se administrar uma dose de 10mg/kg, não utilizando mais que 5 doses em 24 horas. Ele é bem absorvido no trato gastrointestinal, na forma oral tem excelente biodisponibilidade (cerca de 60% a 95%), as concentrações plasmáticas de pico ocorrem em 30-60 min (30 minutos em preparações líquidas) e a meia-vida no plasma é de cerca de 2h após doses terapêuticas. Distribui-se de forma relativamente uniforme por todos os líquidos corporais (volume de distribuição é de 0,8 a 1L/Kg) e sua eliminação é renal (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; LOPES; MATHEUS, 2012)
4.3 AS ETAPAS DE TRANSFORMAÇÃO DO PARACETAMOL NO ORGANISMO
O paracetamol é um ácido fraco com um pKa = 9,5, a 25ºC. Em meio alcalino encontra-se extensamente não-ionizado sendo bem absorvido no intestino delgado por difusão passiva. A absorção no estômago é mínima, e por isso, um passo limitante na absorção corresponde ao processo de esvaziamento gástrico do paracetamol para o duodeno (Marzuillo et al., 2013). Para além disso, a grande área de absorção do intestino delgado, faz com que a maior quantidade de um fármaco seja, normalmente, absorvida a partir do intestino, em vez do estômago (Pleuvry, 2005). O paracetamol após ser administrado por via oral atinge imediatamente o estômago e é transferido para o intestino delgado. Antes de atingir a corrente sanguínea, uma porção de paracetamol é metabolizada pelo fígado. Subsequentemente é distribuído pelos tecidos do organismo (volume aparente de distribuição; Vd) e sofre eliminação (taxa de eliminação; kel). A taxa de esvaziamento gástrico é três vezes mais lenta do que a taxa de absorção de paracetamol a partir do intestino delgado (Sanaka et al.,1998).
4.3.1 ABSORÇÃO
 	Quando administrado na forma de comprimidos (p.o.), o paracetamol é bem absorvido no trato gastrointestinal, a biodisponibilidade varia entre 63 e 89% em comparação com a via intravenosa, e é condicionada por uma depuração pré-sistémica (efeito de primeira passagem) de cerca de 20% da dose oral, que pode justificar a variabilidade da absorção entre pacientes de diferentes idades. Em indivíduos adultos as concentrações plasmáticas máximas ocorrem dentro de 45 minutos a 1 hora. Na forma de xarope o pico de concentração máxima ocorre aproximadamente 30 minutos após a sua administração (Marzuillo et al., 2013).
Quando o paracetamol é administrado por via retal a sua biodisponibilidade absoluta é consideravelmente mais variável (entre 24% e 98%). Neste caso, a biodisponibilidade é inconsistente e, regra geral, reduzida, devido à dissolução incompleta do supositório no reto. O tempo necessário até ser atingido o pico de concentração máxima varia entre 107 e 288 minutos após a administração. Por todas estas razões, a administração retal de paracetamol deve ser evitada no tratamento da dor (Marzuillo et al., 2013).
Como não podia deixar de ser, a via de administração intravenosa proporciona um pico de concentração máxima no plasma e no líquido cefalorraquidiano (LCR) mais cedo que as vias oral ou retal. A concentração plasmática máxima na perfusão intravenosa de 1g de paracetamol é de 30 mg/l e ocorre aproximadamente 15 minutos após se administrar a infusão (Mohammed et al., 2012).
4.3.2 DISTRIBUIÇÃO
O paracetamol é distribuído de forma relativamente uniforme pela maioria dos tecidos do corpo, com a exceção do tecido adiposo. O seu volume de distribuição é de 1-2 l/kg em adultos e de 0,7-1 l/kg em crianças (Bertolini et al., 2006). Uma porção relativamente pequena (10% a 25%) do paracetamol liga-se às proteínas plasmáticas. No entanto, em casos de intoxicação aguda, 20 a 50% do fármaco pode estar ligado às proteínas plasmáticas. O paracetamol é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e a barreira placentária (Marzuillo et al., 2013). O paracetamol atinge um pico de concentração máximo entre 2 a 3 horas no líquido cefalorraquidiano após a administração oral, tendo um coeficiente de partição entre o líquido cefalorraquidiano e o plasma de 1,18 (Bertolini et al., 2006).
Quando administrado às grávidas em doses terapêuticas, o paracetamol atravessa a placenta 30 minutos após a sua ingestão. No feto, o paracetamol é eficazmente metabolizado por conjugação com os íons sulfato. A amamentação não apresenta risco para o bebé se a mãe estiver a tomar paracetamol nas doses analgésicas recomendadas. Vários estudos demonstraram que os valores de paracetamol no leite materno variam entre 0,1% a 1,85% da dose materna ingerida, demonstrando que, mesmo no pico de paracetamol no leite materno, o lactente recebe menos de 2% da dose materna. Assim, a amamentação não precisa ser interrompida devido à ingestão materna de doses recomendadas de paracetamol (Tylenol, 2014).
4.3.3 BIOTRANSFORMAÇÃO (METABOLISMO)
O metabolismo do paracetamol ocorre essencialmente por três vias: conjugação com o íon sulfato através das fenolsulfotransferases, conjugação com o ácido glucurónico por ação das UDP-glucuronosil transferases (UGTs) do fígado por via de reações de fase II, ou oxidação por microssomas hepáticos do Citocromo P450 podendo ocorrer a formação de pequenas quantidades de metabolitos tóxicos: p-aminofenol e N-acetil-p-benzoquinonoimina (NAPQI) que é um intermediário extremamente reativo, formado por via de reações de fase I (Ward e Alexander-Williams, 1999).
As reações de fase I constituem cerca de 5 a 15% do metabolismo do paracetamol enquanto as reações de fase II constituem aproximadamente 90%. As crianças possuem menor capacidade de Glucuronidação do fármaco do que os adultos (Goldman e Gilman, 2001; Jiang et al., 2013). As enzimas envolvidas no metabolismo do paracetamol sofrem maturação e alterações desde o nascimento. Por exemplo, tem sido relatado que a Sulfatação é a principal via de conjugação em crianças, enquanto a Glucuronidação é a principal via em adultos devido ao facto da Sulfatação ser considerada madura desde o nascimento, ao passo que as atividades das UGTs sofrem alterações dependentes da idade. Com base na análise do padrão de metabólitos urinários foi possível concluir que o metabolismo dos adultos é alcançado por volta dos 12 anos (Jiang et al., 2013).
Os efeitos hepatotóxicos do paracetamol são derivados do seu metabolito alquilado produzido em menor quantidade, a imina N-acetil-p-benzoquinona (NAPQI). A quantidade de NAPQI produzida após a administração de uma dose terapêutica de paracetamol é completamente eliminada pelos rins após reagir com os grupos sulfidrílicos da glutationa hepática, formando 3- [S-cisteinil]-paracetamol, mercaptúrico de paracetamol e 3- [S-metil]-paracetamol entre outros metabolitos inativos (Jiang et al., 2013). 
Contudo, numa situação de sobre dosagem,as reservas de glutationa no organismo esgotam-se permitindo que a imina N-acetil-p-benzoquinona se acumule e se ligue aos grupos sulfidrilo das proteínas hepáticas causando stress oxidativo, alteração da homeostasia dos íons Ca2+, colapso da membrana mitocondrial, aumento da peroxidação lipídica e necrose centro lobular (Arana et al., 2001; Ghosh e Sil, 2009). Estas reações, que podem ser irreversíveis, incluem a oxidação de enzimas, destruição de DNA e lesão mitocondrial. Também o aumento da produção de espécies reativas de azoto e de oxigénio (Figura 7) podem ser importantes na toxicidade induzida pelo paracetamol, assim como diversos componente do sistema imunitário ao nível do fígado (Moura, 2014).
Além da ligação às células do fígado, o NAPQI também se poderá ligar às proteínas das células renais e provocar necrose nas células dos rins. No entanto a necrose dos hepatócitos ocorre, normalmente, antes de suceder lesão nas células renais (Goldman e Gilman, 2001).
4.3.4 EXCREÇÃO
Após a administração das doses terapêuticas, 90 a 100% do medicamento pode ser recuperado na urina durante o primeiro dia (Goldman e Gilman, 2001). O tempo de semivida em adultos normais é de aproximadamente 2 horas na gama de dosagem habitual, sendo um pouco mais curto em crianças e um pouco mais longo em neonatos e em adultos com cirrose. O tempo de semivida no líquido cefalorraquidiano é de aproximadamente 3,2 horas. A sua depuração urinária é de 13,5 l/h (Bertolini et al., 2006).
5. TOXICIDADE
Nos adultos, a hepatotoxicidade pode ocorrer após a ingestão de uma dose única de 10 a 15 g (aproximadamente 150 a 250 mg/kg) de paracetamol. No entanto, doses entre 20 a 25 g, ou superiores são potencialmente fatais (Goldman e Gilman, 2001). No fígado, a maioria do metabolismo oxidativo é concentrado na zona III centro lobular devido à maior prevalência do Citocromo P450 neste local. Em casos mais graves estende-se para as zonas I e II podendo destruir todo o parênquima hepático (Bertolini et al., 2006).
O rim é o segundo órgão alvo da toxicidade do paracetamol; a disfunção renal ocorre em cerca de 25% dos casos de hepatotoxicidade significativa e em mais de 50% dos casos em que ocorre insuficiência hepática. A toxicidade das overdoses agudas de paracetamol (ingestão ao longo de 4 horas) ocorre ao longo de quatro fases após a sua ingestão e apresenta os seguintes sinais clínicos (Bertolini et al., 2006):
- Na 1ª fase (0,5-24 horas) a sintomatologia é inespecífica, sendo caracterizada por anorexia, náuseas, vómitos e mal-estar. Alguns pacientes poderão não apresentar manifestações clínicas neste período;
- Na 2ª fase (24-72 horas) ocorre o aparecimento de lesões no fígado, dor no quadrante superior direito do abdómen, aumento das transaminases hepáticas como a alanina transaminase (ALT) e o aspartato transaminase (AST), aumento da bilirrubina, hipoglicemia, acidose metabólica e insuficiência renal aguda. Considera-se a existência de hepatotoxicidade quando os níveis de ALT ou de AST ultrapassam 1000 UI/l;
-Na 3ª fase (72-96 horas) ocorre a hepatotoxicidade máxima podendo ocorrer insuficiência hepática fulminante, hemorragia, septicemia, edema cerebral síndrome da angústia respiratória, incluindo a falência de múltiplos órgãos e morte;
-Na 4ª fase (96 horas-2 semanas): os pacientes que sobrevivem à 3ª fase geralmente recuperam sem sequelas. A lavagem gástrica deve ser realizada em todos os pacientes, de preferência dentro de quatro horas após a ingestão de sobre dosagens tóxicas de paracetamol (Goldman e Gilman, 2001). 
Pode ser administrado carvão ativado durante as primeiras duas horas após a administração do fármaco, reduzindo-se assim a quantidade absorvida pelo trato gastrointestinal. O dano hepático, pode ser evitado se for administrada uma dose inicial de N-acetilcisteína até um período de tempo entre as 8 e as 12 horas após a ocorrência da overdose (Ben-Shachar et al., 2012). O NAPQI é geralmente destoxificado pela conjugação irreversível com a glutationa, mas em casos de sobre dosagem, grandes quantidades de NAPQI são produzidas, esgotando as reservas de glutationa, que resulta em lesão hepatocelular. O antídoto N-acetilcisteína é hidrolisado no organismo em cisteína e reabastece os níveis de glutationa, ligando-se covalentemente ao NAPQI numa proporção de 1:1 para prevenir o dano hepatocelular (Shen et al., 2011). A terapia com N-acetilcisteína passa pela administração oral de uma solução de 5% de N-acetilcisteína, de 140 mg/Kg de peso do indivíduo. Seguidamente, 17 doses adicionais de 70 mg/Kg devem ser administradas em cada 4 h, até perfazer uma dose total de 1330 mg/Kg em 72 h. A N-acetilcisteína por via intravenosa pode também ser utilizada, mas isto acontece normalmente em apenas 3 situações: quando já existe insuficiência hepática fulminante, intolerância oral à N-acetilcisteína ou em mulheres grávidas (Moura, 2014). O tratamento é interrompido se os níveis de paracetamol no sangue indicarem que o risco de hepatotoxicidade é pequeno. A reações colaterais à N-acetilcisteína são exantema cutâneo (inclusive urticária, que não exige a suspensão do tratamento), náuseas, vómitos diarreia e reações anafilatóides (Goldman e Gilman, 2001).
5.1 FATORES QUE INFLUENCIAM A HEPATOTOXICIDADE DO 
PARACETAMOL
Paracetamol é considerado um componente hepatotóxico dose-dependente e pode promover lesão hepatocelular através de três mecanismos, ocorrendo de maneira independente ou em associação, sendo a mais comum a sobre dose (ingestão de doses superiores); segundo, a excessiva ativação do sistema Citocromo P450 (CYP) resultante da ingestão de determinados medicamentos provedores da formação de radicais livres de oxigênio responsáveis pela lesão hepatocelular; e por último, a depleção dos níveis de glutationa do hepatócito por ingestão alcoólica, sobredose e desnutrição responsável pela inativação da NAPQI (JUNIOR, 2011).
Os fatores que podem reduzir o limiar para a sobre dosagem ou aumentar a probabilidade de insuficiência hepática são:
Álcool: não predispõe a hepatotoxicidade pelo paracetamol em pacientes não etilistas crônicos, ocorrendo competição do álcool com o paracetamol para a metabolização e menor produção de NAPQI com provável efeito protetor. O uso crônico do álcool ativa a via metabólica CYP, depleta os níveis de glutationa aumentando a produção de NADPI, sendo assim os níveis a hepatotoxicidade pelo paracetamol pode ocorrer em doses menores. Estudos recentes demonstraram que 10% dos pacientes etilistas crônicos necessitaram de doses inferiores de 4g/dia para lesão hepática (LARSON et al, 2005).
Idade e sexo: como as crianças apresentam normalmente altos estoques de glutationa, o esperado é que as mesmas fossem menos vulneráveis ao paracetamol; mas em estado de febre prolongada, diarreia, vômitos ou subnutrição, há diminuição dos níveis de glutationa, tornando as crianças suscetíveis tanto quanto os adultos, podendo ocasionar danos hepáticos severos além da icterícia (ZHAO, 2011).
Genética: polimorfismos ocorrem nas isoenzimas do CYP, levando a redução do metabolismo, ausência de metabolismo ou metabolização excessiva de determinado composto (JUNIOR, 2011). De acordo com Zhao (2011), várias mutações foram identificadas na fase I e II, genes de desintoxicação necessária para o metabolismo do paracetamol, que podem afetar a velocidade de eliminação do mesmo ou a produção do metabólito tóxico NAPQI.
Tabagismo: tabaco contém produtos indutores do CYP1A2 e aumenta o metabolismo oxidativo. Tabagismo é considerado fator de risco independentemente da mortalidade associada à sobredose por paracetamol (JUNIOR, 2011).
Hepatopatas: em doentes com doença hepática grave, o aumento na meia-vida de eliminação do fármaco foi associado com hipoalbuminemia e aumento do tempo protrombina. A Associação Americana para o Estudo das Doenças do Fígado (AASLD) recomenda que prescreva doses baixas de paracetamol para tratamento de dor e febre aos pacientes com doença do fígado (dose máxima de 2g/dia) (ZHAO, 2011).
Estado nutricional: jejumpromove a redução dos níveis de glicogênio no hepatócito, consequentemente ocorre à depleção de glutationa e a indução do CYP2E1, aumentando a toxicidade do paracetamol particularmente em pacientes etilistas crônicos (JUNIOR, 2011).
Medicamentos: fármacos que estimulam a atividade do CYP podem incrementar os níveis de NAPQI favorecendo a hepatotoxicidade pelo paracetamol. A Administração concomitante de paracetamol com zidovudina leva a potencialização da toxicidade de ambas. Medicamentos capazes de ativar enzimas microssomais hepáticas, como fenobarbital e isoniazida, aumentam o efeito hepatotóxico do paracetamol (FIGUEIRÓ-FILHO et al, 2011).
5.2 PARACETAMOL NA GESTAÇÃO E AMAMENTAÇÃO
Apesar do frequente uso do acetaminofeno no período gestacional, dados a respeito da possível relação causal entre defeitos congênitos e seu uso são escassos, sendo que estudos apresentam tanto dados negativos quanto inconclusivos. O principal risco do uso do paracetamol durante a gestação parece ser o acometimento hepático em doses tóxicas, que pode ocorrer tanto na gestante quanto no feto. Não obstante, a utilização do mesmo em qualquer período da gestação parece estar relacionada ao surgimento de sintomas respiratório no primeiro ano de vida. Realizado um estudo com gestantes que fizeram uso de paracetamol, observou um pequeno, porém significativo aumento no risco de diagnóstico de asma em crianças que completaram 18 meses de idade (FIGUEIRÓ-FILHO et al., 2011).
Embora se tenha identificado a presença do acetaminofeno no leite materno, não há evidências concludentes que associem o acetaminofeno a anormalidades em decorrência do consumo de leite materno em recém-nascido (FIGUEIRÓ-FILHO et al., 2011).
6. CONSUMO INDISCRIMINADO E IRRACIONAL
O consumo de medicamentos é influenciado por diversos fatores desde a oferta de produtos no mercado, variedade, preço, característica cultural até mesmo problemas relacionados ao consumo de medicamentos sem prescrição médica (automedicação). Esta prática refere-se a uma iniciativa de um doente em obter ou utilizar um produto que, acredita que trará benefícios no tratamento das doenças ou alívios dos sintomas. No entanto, a automedicação inadequada pode ter como consequências eventos indesejáveis, enfermidades iatrogênicas e o mascaramento de doenças evolutivas (ARRAIS et al., 2005).
Conforme Loyola et al (2002), há várias maneiras de praticar a automedicação: adquirir o medicamento sem receita, compartilhar remédios com outros membros da família ou do círculo social; utilizar sobras de prescrições; reutilizar antigas receitas; descumprir a prescrição profissional, prolongando ou interrompendo precocemente a dosagem e o período de tempo indicado na receita. Estudos realizados por Beckhauser et al (2010, p. 262-268) demonstraram que as principais classes envolvidas na automedicação foram os medicamentos analgésicos e antitérmicos que atuam no sistema nervoso (75%), representados pelo paracetamol (45%), pela dipirona (15%), seguidos pelo ibuprofeno (6%) e pelo ácido acetilsalicílico (3%), sendo que foi observado que o paracetamol é o antitérmico mais utilizado para o manejo da febre, com prevalência de 71%.
De acordo com os dados da FDA, em função do desconhecimento, a população tende a consumir grande variedade de medicamentos isentos de prescrição (MIP) a base de acetaminofeno, sendo utilizados concomitantemente para inúmeras indicações. O uso de múltiplas preparações que contém paracetamol (em geral combinações em doses fixas) constitui um fator de risco para a hepatotoxicidade (WANMMACHER, 2005).
Segundo a American Academy of Pediatrics (APP) descreve a intoxicação do paracetamol em quatro fases. A primeira consiste na anorexia, náuseas, vômitos, mal-estar, sudorese e o que pode provocar a administração de doses adicionais do paracetamol. Na segunda fase, os sinais da primeira são substituídos pela dor no quadrante superior direito ou sensibilidade, aumento do fígado e oligúria em alguns pacientes; a bilirrubina e os níveis de enzimas hepáticas tornam elevados e o tempo de protrombina prolongado. Na terceira fase, geralmente 3 a 5 dias no curso, anorexia, náuseas, vômitos e mal-estar reaparecem junto com sinais de insuficiência hepática, incluindo icterícia, hipoglicemia, encefalopatia, coagulopatia, insuficiência renal e cardiopatia. A quarta fase está associada com a recuperação ou a progressão para a morte por insuficiência hepática completa.
O desconhecimento por parte da população perante aos riscos do paracetamol conduzem à utilização indiscriminada, no entanto, é importante que os consumidores sejam adequadamente educados e informados, promovendo o uso seguro e racional. Esta educação visa à efetividade terapêutica e pode ser alcançada pela intervenção do farmacêutico.
O quadro a seguir, demonstra os tipos de riscos referentes ao consumo do acetaminofeno determinados pelos fatores socioeconômicos e culturais, e os relacionados a uso inerente do medicamento, que se trata das características da substância e paciente.
Tabela 1 Fatores de risco para hepatotoxicidade pela utilização do paracetamol.
	Riscos relacionados ao medicamento
Fatores de riscos gerais (socialmente determinado):
· Automedicação;
· Associação medicamentosa (poli farmácia e irracionais);
· Erros de prescrição (dose, quantidade), de dispensação e de administração por profissional leigo;
· Utilização inadequada (sem orientação ao consumo, uso fora de indicação, abuso e baixa eficácia e segurança);
Eventos previsíveis (risco inerente)
· Efeitos farmacológicos secundários conhecidos;
· Toxicidade
Fatores de risco do indivíduo (risco inerente)
· Estado orgânico do indivíduo: idade, condição renal e hepática;
· Personalidade somática e psíquica.
Fonte: (GANDOLFI; ANDRADE, 2006), com adaptações.
7. INTERVENÇÃO DO PROFISSIONAL FARMACÊUTICO
O papel paliativo ou curativo de um medicamento não se limita somente à acessibilidade, deve ser acompanhado de informações apropriadas, sejam verbais ou por escritas, com intervenção de forma decisiva na sua utilização no intuito de minimizar os riscos previsíveis. Dentro deste contexto, pode ser dito que um medicamento é a soma do produto farmacêutico com a informação sobre o mesmo (BOLZAN, 2008).
	Pelo fato do paracetamol ser um medicamento de venda livre, se torna susceptível seu uso indiscriminado, que pode levar a erros no seu uso. A automedicação é uma prática que facilita esses casos. É importante que as pessoas ao procurarem esse medicamento sejam informadas por farmacêuticos e/ou profissionais da área de saúde, para não exceder as doses máximas diárias.
 “O farmacêutico pode contribuir para promover o uso seguro do medicamento, prestando os seus cuidados; orientando o paciente sobre como usá-los corretamente. O uso adequado, cercado da orientação farmacêutica, é a utilização responsável e racional”, afirma o presidente do Conselho Federal de Farmácia (CFF) Dr. Walter Jorge João.
Com a provação da RESOLUÇÃO Nº 586 DE 29 DE AGOSTO DE 2013, que autoriza o farmacêutico a prescrever medicamentos de vendas livres, e sendo o farmacêutico profissional habilitado e tem vasto conhecimento sobre medicamentos, os erros cometidos pela automedicação poderão diminuir com a prestação e orientação adequada deste profissional. Já que a população tomaria esse medicamento por conta própria e maioria das vezes sem conhecimento prévio sobre o mesmo. Para isso, o farmacêutico deve dispor de conhecimento envolvendo o embasamento legal de suas atribuições clínicas. Incluindo a prescrição farmacêutica; conhecer as etapas do processo semiológico, aplicando-as ao manejo de problemas de saúde autolimitados; compreender os aspectos de comunicação com o paciente, aplicando-os à construção de uma relação terapêutica; compreender como documentar o processo de cuidado ao paciente, incluindo a prescrição farmacêutica; aplicar o conhecimento adquirido para a tomada de decisões em situações da prática clínica e, em função do cenário estruturado, fazer a análise crítica para a necessidade ou não dopossível encaminhamento médico.
8. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Desde a sua reintrodução no mercado nos anos 50, o paracetamol tem sido um dos fármacos mais vendidos em todo mundo, sendo utilizado principalmente em crianças no alívio da dor e da febre devido à sua segurança, decorrente de possuir uma janela terapêutica larga e de raramente causar efeitos adversos. Diversos investigadores têm dedicado o seu tempo a tentar compreender o seu mecanismo de ação, que tal como o seu mecanismo de toxicidade ainda não está totalmente esclarecido, tendo sido publicados inúmeros estudos para tentar elucidar a sua farmacocinética e os fatores que influenciam a sua ação terapêutica e tóxica.
Atualmente, o paracetamol é um dos analgésicos e antipiréticos mais dispensados. No entanto, o acesso facilitado ao fármaco e a ignorância da sociedade sobre seus malefícios gera cada vez mais intoxicações através deste fármaco. Sua administração em quantidades exacerbadas pode levar a hepatotoxicidade. Diariamente, o profissional farmacêutico tenta buscar seu espaço na farmácia, pois dentro das suas habilidades, o farmacêutico é o melhor profissional com capacidade de desenvolver a assistência farmacêutica, em prol da conscientização do paciente em relação a utilização correta do medicamento e, juntamente com a orientação médica proporcionam o bem-estar da população.
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