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08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 1 Carcinoma e Tumor Endócrino do Pâncreas O pâncreas adulto é um órgão retroperitoneal transversalmente orientado, estendendo-se desde a concavidade em “C” do duodeno até o hilo do baço. Em média, o pâncreas mede 20 cm de comprimento. A vascularização adjacente ao pâncreas pode ser utilizada para separar o pâncreas em quatro partes: cabeça, colo, corpo e cauda. O sistema de ductos pancreáticos é altamente variável. O ducto pancreático principal, também conhecido como o ducto de Wirsung, normalmente desemboca através da papila de Vater no duodeno, enquanto o ducto pancreático acessório, também conhecido como ducto de Santorini, na maioria das vezes drena para o duodeno através de uma papila menor, situada a aproximadamente 2 cm acima (porção proximal) da papila maior de Vater. Na maioria dos adultos o ducto pancreático principal se une ao ducto biliar comum próximo à papila de Vater, criando a ampola de Vater, um canal comum para drenagem biliar e pancreática. Esta arquitetura ductal pode diferir significativamente de indivíduo para indivíduo. O pâncreas resulta da fusão dos brotos pancreáticos dorsal e ventral, provenientes de partes do intestino embrionário, que se fundem para formar um único órgão. O pâncreas é um órgão lobular com distintos componentes exócrinos e endócrinos. A porção exócrina, que produz enzimas digestivas, constitui 80-85% do pâncreas. O pâncreas exócrino é composto por células acinares, que produzem enzimas necessárias para a digestão e também por uma série necessárias para a digestão e também por uma série de canais e ductos que conduzem as secreções para o duodeno. As células acinares são células epiteliais com formato piramidal, que são orientadas radialmente em torno de um lúmen central. As células acinares contêm grânulos de zimogênio ligados à membrana, sendo ricos em enzimas digestivas. A porção endócrina é composta por aproximadamente 1 milhão de pequenos aglomerados de células, as ilhotas de Langerhans. As células da ilhota secretam insulina, glucagon e somatostatina e constituem apenas entre 1-2% do órgão. As neoplasias pancreáticas originam-se dos três tipos celulares encontrados no pâncreas normal: células ductais dos grandes ductos e ductulares/centroacinares, células acinares (pâncreas exócrino) e células endócrinas (pâncreas endócrino). Este último grupo compreende as neoplasias neuroendócrinas. De acordo com o seu comportamento, os tumores do pâncreas exócrino foram por muito tempo divididos em benignos e malignos. Adenocarcinoma Ductal Origina-se do epitélio dos grandes ductos e é a neoplasia pancreática mais frequente e mais importante, correspondendo a 90 a 95% de todos os tumores do órgão. O tumor compromete predominantemente indivíduos do gênero masculino, é mais comum em negros, com idade entre 60 e 80 anos, sendo muito raro abaixo de 40 anos. Apesar de a associação não ser totalmente clara, a neoplasia é mais frequente em países desenvolvidos e áreas urbanas. Embora inúmeros fatores tenham sido extensamente pesquisados, somente tabagismo e dieta rica em gordura e pobre em fibras mostram aumento de risco significativo. A pancreatite crônica hereditária, no entanto, associa-se comprovadamente a maior incidência dessa neoplasia. Como em outros cânceres, também no adenocarcinoma pancreático existem anormalidades em oncogenes (RAS) e genes supressores de tumor (TP53), além de alterações na metilação de certos genes (CDKN2A). 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 2 A cabeça do pâncreas é a sede principal do adenocarcinoma ductal (60 a 70% dos casos). Devido à icterícia obstrutiva por obstrução do ducto biliar comum, os tumores da cabeça são diagnosticados mais precocemente do que os do corpo ou da cauda do pâncreas e são, por isso, lesões menores, em média 2,5 a 3,5 cm, enquanto os últimos têm diâmetro de 5,0 a 7,0 cm. Os tumores da cabeça do órgão frequentemente comprometem o ducto pancreático principal, provocando pancreatite crônica obstrutiva (obstrução dos grandes ductos provoca retenção de secreções e dilatação a montante). Nos casos avançados, o tumor pode atingir por contiguidade a papila duodenal e o duodeno. Os tumores da cauda do pâncreas, diagnosticados mais tardiamente, comumente invadem baço, suprarrenal esquerda e estômago. O tumor apresenta aos cortes consistência firme, coloração branco-amarelada e margens de padrão infiltrativo. Hemorragia e necrose são incomuns, porém microcistos podem ser vistos. Histologicamente, os adenocarcinomas ductais são graduados como bem, moderadamente ou pouco diferenciados. A maioria é bem ou moderadamente diferenciada e forma estruturas ductais e glandulares revestidas por epitélio colunar ou cuboide, com atipia discreta ou moderada e evidente padrão infiltrativo. O estroma fibroso é abundante, o que confere consistência firme à lesão. O epitélio neoplásico produz mucinas sobretudo ácidas (como os ductos interlobulares) e, focalmente, mucinas neutras (como os grandes ductos do pâncreas normal) e, portanto, positivas nas colorações de azul alciano e PAS. Atividade mitótica, hemorragia e necrose são encontradas mais nos tumores pouco diferenciados; nestes, o estroma fibroso é menos evidente, e a produção de mucinas é menor, por vezes ausente. Uma característica marcante dos adenocarcinomas ductais pancreáticos é a tendência à infiltração perineural, frequentemente levando a extensão do tumor para o retroperitônio. Imagem 1. Adenocarcinoma ductal. Lesão pouco delimitada, esbranquiçamento e firme. Há características invasivas ao qual há desmoplasia de tecido conjuntivo. Imagem 2. Adenocarcinoma ductal moderadamente diferenciado. Apresentam núcleos grandes. Imagem 3. Infiltração perineural de adenocarcinoma ductal. Migração de células da estrutura dos ductos pancreáticos abraçando o tecido nervoso. Sinais Clínicos - Perda de peso e fraqueza será devido a diarreia crônica levando a lesão gradual e obstrução gradual da luz; - Crescimento lento e insidioso; - Toda neoplasia maligna causa catabolismo; - Alterações enzimáticas podem estar caracterizando distúrbios metabólicos; - CEA e alfa fetoproteína – adenocacarcinoma hepático também há aumento na produção 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 3 de ambas substancias; - Marcador tumoral é o principal acompanhamento da neoplasia. Os marcadores servem para acompanhar a evolução do processo neoplásico (CA 19,9) - Normalmente, observa-se neoplasia quando o paciente já apresenta os principais sintomas. Principais Fatores de Risco • Tabagismo com ou sem tabaco (2-3 vezes maior) • Obesidade • Sedentarismo • Fatores Dietéticos • Diabetes mellitus (2 vezes maior) • Fator genético - Diminuem o risco: frutas, legumes e verduras - Aumentam o risco: gorduras, carnes, café, álcool - A Síndrome de Lynch é caracterizada por uma alteração principalmente nos genes MLH1, MSH2, MHH6 ou PMS2, que têm a função de ajudar nos reparos do DNA. A mutação interrompe o funcionamento correto desses genes e, assim, acelera o processo de divisão e multiplicação de células com erros, elevando o risco de surgimento de tumores. Quando o câncer de intestino se desenvolve de forma esporádica, ou seja, causado por fatores externos e ambientais, as alterações nos genes ocorrem somente nas células. Alterações Moleculares • Mutação ativadora de KRAS (80-90%) → proteína K-ras constitutivamente ativa → sinalização para proliferação = transdução de sinal do fator de crescimento. • Inativação de CDNK2A (p16) → 95% → perda de um importante “checkpoint” do ciclo mitótico (supressor tumoral) = refulador negativo do ciclo celular. • Inativação de p53 → 50-70% (supressor tumoral) = resposta aos danos no DNA. • Inativação de SMAD4 (DPC4) → 55% (supressor tumoral) = via de TGF-𝜷 Adenocarcinoma Pancreático O adenocarcinoma ductal pancreático pode apresentar algumas variantes histológicas, com comportamentobiológico semelhante, que são o carcinoma mucinoso não cístico ou coloide, o carcinoma de células em anel de sinete, o carcinoma adenoescamoso, o carcinoma hepatoide, o carcinoma medular e o carcinoma indiferenciado. O carcinoma indiferenciado (anaplásico ou com células gigantes tipo osteoclastos) tem evolução ainda menos favorável do que os demais. 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 4 Imagem 1. Modelo de progressão para o desenvolvimento de câncer pancreático. É postulado que o encurtamento de telômeros e as mutações do oncogene KRAS ocorrem em fases iniciais, que a inativação do gene supressor tumoral p16 ocorre nas fases intermediárias e a ina- tivação dos genes supressores tumorais TP53, SMAD4 (DPC4) e BRCA2 ocorrem em fases mais tardias. É importante notar que, embora exista uma sequência de mudanças gerais e temporais, o acúmulo de múltiplas mutações é mais importante do que a sua ocorrência em uma ordem específica. - Nipan 1B - caracterizado por processos neoplásicos - Nipan 2- processos associados a adenoplasicos e proliferativas. - Nipan 3 - processo associado a carcinoma in sito com displasia, porém ainda não haverá invasão de lâmina basal. Fisiopatologia Ativação de múltiplas vias que aumentam a autossuficiência mitogênica - fator de crescimento de transformação-α (TGFα), fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1), fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs) e fator de crescimento de hepatócitos (HGF). Aumento de receptores como: receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor tirosina-proteína quinase erbB-2 (ERBB2; também conhecido como HER2), HER3, receptor IGF1 (IGF1R), receptores FGF (FGFRs) e receptor HGF (HGFR; também conhecido como MET) Ativação de vias antiapoptóticas e pró-sobrevivência - transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3), fator nuclear-κB (NF-κB) e AKT. Genes ativados durante o desenvolvimento, como WNT , SHH e NOTCH Alterações no tecido estromal (tecido conjuntivo). Crescimento de células neoplásicas, ocorre crescimento das células estreladas também são tocadas pelas substâncias produzidas pelas neoplasias, e essas células podem sofrer diferenciação, estimulando outras células do tecido e podendo inibir em outras células. Normalmente, essas células estreladas se diferem em células desmoplasicas; tecido estromal irá proteger a neoplasia produzindo fatores imunossupressores, logo o paciente com esse tipo de situação causará imunosupressão, produzindo fatores de crescimento das células neoplásicas, dificultando na terapia devido a sua autonomia. Proliferações celulares associadas. TNM - Estadiamento 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 5 Lesões na cabeça do pâncreas (60%) - geralmente envolvem o ducto biliar comum e se espalham ao longo da artéria gastroduodenal para a artéria hepática comum e/ou a artéria pancreaticoduodenal inferior. Os tumores do corpo pancreático (15%) - tendem a se espalhar em direção a artéria hepática comum, artéria esplênica, tronco celíaco e confluência esplenoportal. Lesões da cauda do pâncreas (5%) - se espalham para o hilo esplênico e estão associadas à oclusão da veia esplênica. Metástase irão variar conforme a localização do processo neoplásico, podendo acometer estruturas nervosas e venosas caso seja mais próximo a cabeça e corpo. O comprometimento dependerá da metástase e das estruturas mais próximas a ele. Tumores Neuroendócrinos Pancreáticos Compreendem um grupo raro e heterogêneo de doenças neoplásicas que se originam das células neuroendócrinas, que compõem um sistema endócrino difuso presente em diversos órgãos do corpo. Característica Comuns: o Raros (2%) o Adultos o Mulheres o Esporádico o Intraparenquimatoso ou peripancreático o Síndrome paraneoplásica - Comprometimento dos linfonodos já é N1. aumento de tamanho nos linfonodos, provável comprometimento. 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 6 Síndromes Associadas: o Neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN1) ou tipo 4 (MEN4), o Doença de von Hippel-Lindau (VHL), o Neurofibromatose tipo I (NF1) e o Esclerose tuberosa o Síndrome de Lynch o Síndromes de paraganglioma familiar relacionadas a SDH. Insulinoma: caracteriza-se pela produção excessiva de insulina, manifestada por sintomas neurovegetativos e neuroglicopênicos secundários à hipoglicemia. Gastrinoma: hipersecreção de gastrina produz úlceras pépticas, má digestão, esofagite, duodenojejunite e/ou diarreia. Alterações Moleculares Comuns: o MEN1 - síndrome MEN familiar 1 o PTEN e TSC2 (supressores) - mutação com perda de função. o Mutação dos genes alfa-talassemia/ síndrome de retardo mental ligado ao X (ATRX) e a proteína associada à morte de domínio (DAXX) - telômeros 08/09/2020 FISIOPATOLOGIA 2 Aula 12 7
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